替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除晚期肝癌的临床研究

- 41 -
*基金项目：2021年阳江市科技局科研项目（SF2021016）①阳江市人民医院　广东　阳江　529500
替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除晚期
肝癌的临床研究
*
叶天允①　张启红①　许云朋①
【摘要】　目的：探讨替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗在不可切除晚期肝癌患者中的临床效果。

方法：选择2021年7月—2023年1月阳江市人民医院肿瘤一科收治的96例不可切除晚期肝癌患者作为研究对象，根据随机数表法分为两组，各48例。

对照组口服索拉菲尼治疗，观察组给予替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗静脉滴注治疗。

比较两组近期疗效、生化指标[甲胎蛋白（AFP）、铁蛋白、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）]及毒副反应发生率。

结果：治疗3个月后，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。

治疗前，两组生化指标比较，差异无统计学意义（P >0.05）；治疗3个月后，两组AFP、铁蛋白及GGT 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。

两组用药期间腹痛、骨髓抑制、恶心呕吐、白细胞下降等毒副反应总发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。

结论：替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除晚期肝癌患者中，能获得较高的近期疗效，改善AFP、铁蛋白及GGT 水平，未增加毒副反应发生率。

【关键词】　替雷利珠单抗　贝伐珠单抗　不可切除晚期肝癌　毒副反应　甲胎蛋白
doi：10.14033/ki.cfmr.2023.29.011 文献标识码　B 文章编号　1674-6805（2023）29-0041-04 Clinical Study of Tirellizumab Combined with Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Advanced Liver Cancer/YE Tianyun, ZHANG Qihong, XU Yunpeng. //Chinese and Foreign Medical Research, 2023, 21(29): 41-45
[Abstract]　Objective: To investigate the clinical effect of Tirellizumab combined with Bevacizumab in patients with unresectable advanced liver cancer. Method: A total of 96 patients with unresectable advanced liver cancer admitted to the Department of Oncology of Yangjiang People's Hospital from July 2021 to January 2023 were selected as the study objects, and they were divided into two groups by random number table method, with 48 cases in each group. The control group was treated with oral Sorafenib, and the observation group was treated with intravenous infusion of Tirellizumab combined with Bevacizumab. The short-term efficacy, biochemical indexes [alpha-fetoprotein (AFP), ferritin, gamma-glutamyl transferase (GGT)] and incidence of toxic and side effects were compared between the two groups. Result: After 3 months of treatment, the total effective rate of the observation group was higher than that of the control group, and the difference was statistically significant (P <0.05). Before treatment, there were no significant differences in biochemical indexes between the two groups (P >0.05). After 3 months of treatment, the levels of AFP, ferritin and GGT in the two groups were lower than those before treatment, and the observation group were lower than those in the control group, the differences were statistically significant (P <0.05). There was no significant difference in the total incidence of toxic and side effects such as abdominal pain, myelosuppression, nausea and vomiting, and white blood cell decline between the two groups (P >0.05). Conclusion: Tirellizumab combined with Bevacizumab in patients with unresectable advanced liver cancer can achieve high short-term efficacy, improve the levels of AFP, ferritin and GGT, and do not increase the incidence of toxic and side effects.
[Key words]　Tirellizumab　Bevacizumab　Unresectable advanced liver cancer　Toxic and side effects　Alpha-fetoprotein First-author's address: Yangjiang People's Hospital, Yangjiang 529500, China immune-inflammation index for overall survival of hepatocellular carcinoma patients treated with palliative Treatments[J]. J Cancer，2019，10（10）：2299-2311.
[13]张嘉诚，杜鹏，蒋富强，等. DC Bead 载药微球在原发性肝
细胞癌患者介入治疗中的应用价值[J].中西医结合肝病杂志，2022，32（8）：689-693.
[14] YANG X，LI H，LIU J，et al. The short-term efficacy of DEB-TACE loaded with epirubicin and raltitrexed in the treatment of intermediate and advanced primary hepatocellular carcinoma[J]. Am J Transl Res，2021，13（8）：9562-9569.
[15]雒夏，刘帅伟，海龙，等.传统TACE 与DEB-TACE 治疗
不可切除肝细胞癌患者的短期疗效和安全性比较[J].中华肝胆外科杂志，2023，29（3）：165-169.
（收稿日期：2023-08-21）　（本文编辑：郎序莹）
肝癌是我国第4位常见的恶性肿瘤，其死亡率居肿瘤第2位，严重威胁居民生命与健康[1]。

Yozo 等[2]研究表明，原发性肝癌患者中90%患者为肝细胞癌，且手术切除是患者获得长期生存的主要手段之一，但是由于肝癌发病早期缺乏典型性，多数确诊患者已经是中晚期，手术治疗切除率仅为5%~20%，且患者术后效果不佳，生存率较低[3]。

对于不可切除肝癌或发生转移患者，标准治疗方法以血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂为主，但是该方法生存获益不明显、毒副反应发生率较高[4]。

近年来，随着免疫治疗的发展及使用，程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂开始用于肝癌患者中，但是针对肝癌的免疫治疗单药有效率较低，而联合免疫治疗有助于提高患者治疗效果，且靶向联合免疫治疗，能达到免疫系统抗击肿瘤的最大化[5]。

替雷利珠单抗属于是一种PD-1单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂的肿瘤免疫药物，能抑制肿瘤的生长、发展及侵袭和转移[6]。

而贝伐珠单抗属于是一种重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，能抑制VEGF的生物学作用，抑制VEGF诱导血管的形成、生长及转移效果[7]。

因此，本研究以不可切除晚期肝癌患者为对象，探讨替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗在不可切除晚期肝癌患者中的临床效果，现报告如下。

1　资料与方法
1.1　一般资料
选择2021年7月—2023年1月阳江市人民医院肿瘤一科收治的96例不可切除晚期肝癌患者作为研究对象。

纳入标准：（1）符合《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》[8]中肝癌诊断标准，经病理检查确诊；（2）肿瘤分期均为Ⅲ期，难以手术切除；（3）均无索拉菲尼、替雷利珠单抗、贝伐珠单抗药物过敏史及禁忌证。

排除标准：（1）精神异常、自身免疫型肝炎及远处转移；（2）严重肝肾功能异常、凝血性疾病或心血管疾病；（3）其他部位恶性肿瘤或预计生存期<3个月。

根据随机数表法分为两组，各48例。

对照组男29例，女19例；年龄37~74岁，平均年龄（61.49±5.64）岁；体重指数（BMI）18~32 kg/m2，平均BMI（24.24±4.61）kg/m2；肿瘤淋巴结转移分期（TNM）：Ⅲa期23例，Ⅲb期25例；病理类型：中分化腺癌14例，低分化腺癌24例，黏液腺癌10例。

观察组男31例，女17例；年龄36~75岁，平均年龄（61.49±5.71）岁；BMI 19~33 kg/m2，平均BMI（24.61±4.68）kg/m2；TNM 分期：Ⅲa期21例，Ⅲb期27例；病理类型：中分化腺癌12例，低分化腺癌25例，黏液腺癌11例。

两组临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

本研究符合医院医学伦理委员会批准，患者签署同意书。

1.2　方法
治疗前完善有关检查，评估患者身体状态，根据患者耐受制定详细的治疗方案；加强患者常规治疗，强化营养干预，维持身体所需，积极控制患者血压、血糖[9]。

治疗3个月后评估两组的治疗效果。

对照组采用索拉非尼治疗。

每次取甲苯磺酸索拉非尼片（BayerPharmaAG，注册证号H20160201，规格：200 mg）0.4 g口服，2次/d，长期服用，疾病进展或出现不耐受的毒性反应时停药。

观察组给予替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗静脉滴注治疗。

每次取替雷利珠单抗注射液（广州百济神州生物制药有限公司，国药准字S2*******，规格：10 mL∶100 mg）200 mg静脉滴注，每3周治疗1次；取贝伐珠单抗注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字S2*******，规格：100 mL∶4 mL）15 mg/kg 静脉滴注，每3周治疗1次；若疾病进展或出现不可耐受的毒性反应则停药。

1.3　观察指标及评价标准
（1）近期疗效：治疗3个月后参考实体瘤反应评价标准（RECIST）从完全缓解（CR，病灶消失）、部分缓解（PR，病灶长径缩小≥30%）、疾病稳定（SD，病灶长径缩小<30%或增大<20%，但是未达到PR）及疾病进展（PD，出现新病灶或病灶长径增加≥20%）评估患者治疗效果；总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%[10]。

（2）生化指标：治疗前、治疗3个月后采用化学发光微粒子法测定两组甲胎蛋白（AFP）、铁蛋白、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平[11]。

（3）毒副反应发生率，记录两组用药期间腹痛、骨髓抑制、恶心呕吐、白细胞下降发生率。

1.4　统计学处理
本研究数据采用SPSS 14.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05
- 42 -
为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　两组近期疗效比较
治疗3个月后，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2　两组治疗前、治疗3个月后生化指标比较
治疗前，两组生化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月后，两组AFP、铁蛋白及GGT水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3　两组毒副反应发生率比较
两组用药期间腹痛、骨髓抑制、恶心呕吐、白细胞下降等毒副反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表1　两组近期疗效比较[例（%）]
组别CR PR SD PD总有效
观察组（n=48） 1（2.08）23（47.92）18（37.50） 6（12.50）24（50.00）对照组（n=48）0（0）14（29.17）20（41.67）14（29.17）14（29.17）χ2值 4.356 P值0.037
表2　两组治疗前、治疗3个月后生化指标比较（x-±s）
组别
AFP（μg/L）铁蛋白（ng/mL）GGT（U/L）
治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后
观察组（n=48）65.51±7.6231.48±3.25*322.19±8.53243.56±6.39*152.13±14.23110.59±9.68*对照组（n=48）65.54±7.6548.71±5.56*324.35±8.56296.39±8.12*153.41±14.37 131.21±12.13* t值0.936 6.671 1.453 7.091 1.211 6.498 P值0.662<0.0010.891<0.0010.472<0.001
*表示与本组治疗前比较，P<0.05。

表3　两组毒副反应发生率比较[例（%）]
组别腹痛骨髓抑制恶心呕吐白细胞下降合计观察组（n=48）5（10.42）1（2.08）4（8.33）2（4.17）12（25.00）对照组（n=48）5（10.42）2（4.17）3（6.25）3（6.25）13（27.08）χ2值0.054
P值0.816
3　讨论
原发性肝癌是临床上发生率较高的消化系统恶性肿瘤，具有治疗难度大、死亡率高及预后差等特点[12]。

朱帝文等[13]研究表明，原发性肝癌的发生与环境污染、病毒性肝炎、肝硬化及化学致癌物质等有关。

手术治疗是肝癌患者首选治疗方法，借助手术能切除病灶组织，延长患者寿命。

但是，由于肝癌隐匿性较强，多数患者确诊时已经是中晚期，难以进行手术治疗。

因此，积极探讨不可切除肝癌患者的治疗手段，对改善患者预后具有重要意义[14]。

近年来，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗在不可切除晚期肝癌患者中得到应用，且效果理想[15]。

本研究中，观察组总有效率为50.00%，高于对照组的29.17%，从本研究结果看出，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗能提高不可切除肝癌患者有效率，利于患者恢复。

随着免疫治疗的不断发展，PD-1/PD-L1抑制剂逐步用于原发性肝癌患者中，且越来越多的研究证实，联合免疫治疗用于肝癌患者中有助于提高有效率，且靶向治疗联合免疫治疗能发挥1+1>2的协同作用[16]。

万文武等[17]研究表明，PD-1主要作用是限制炎症反应时外周组织中T细胞活性，慢性感染或肿瘤能刺激PD-1上调，并于APC上的PD-L1与PD-L2配体结合，从而抑制T细胞增殖与细胞因子产生。

而替雷利珠单抗作为一种PD-1单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂的肿瘤免疫药物。

现代药理结果看出，替雷利珠单抗属于一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，是免疫疗法的一种，能调动自身免疫功能，抗击癌细胞，可抑制VEGF生物学作用，影响血管的渗透性、增生及内皮细胞的迁移和存活，抑制肿瘤血管的生成、生长与转移[18]。

贝伐珠单抗是一种适用于多种肿瘤的靶向药物，通过抑制人类VEGF的生物学活性而发挥作用，能减少肿瘤微血管的生成，抑制转移灶的进展。

本研究中，两组治疗3个月后生化指标得到明显降低；观
- 43 -
察组治疗3个月后AFP、铁蛋白及GGT水平低于对照组，从本研究结果看出，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗能降低肿瘤标志物水平，改善患者营养状态。

凌丰宇等[19]研究结果表明：贝伐珠单抗能抑制VEGF受体-2（VEGFR-2），继而抑制VEGF 的生物学作用，影响血管的渗透性、增生及内皮细胞的迁移和存活，从而能抑制肿瘤血管的生成、生长及转移。

方剑等[20]研究表明，替雷利珠单抗及贝伐珠单抗安全性较好，不良反应可控，且该药的临床研究在肠癌、膀胱癌等实体瘤中具有良好的效果。

临床上，将替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除晚期肝癌患者中，能发挥不同治疗药物优势，安全性较高，能提高患者治疗耐受性、依从性。

本研究中，两组用药期间腹痛、骨髓抑制恶心呕吐、白细胞下降等毒副反应总发生率比较无显著差异，从本研究结果看出，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除晚期肝癌患者未增加毒副反应发生率。

综上所述，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除晚期肝癌患者中，能获得较高的近期疗效，改善AFP、铁蛋白及GGT水平，且不增加毒副反应发生率。

参考文献
[1]蔡争，宋建涛，饶航，等.甲磺酸阿帕替尼片联合肝动脉化
疗栓塞治疗不可切除肝细胞肝癌患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2020，36（23）：3903-3906.
[2] YOZO S，YOSHITAKA I，TAKESHI A，et al. Hepatic
arterial infusion chemotherapy of 5-Fluorouracil for patients with unresectable liver metastases from colorectal cancer refractory to standard systemic chemotherapy: a multicenter retrospective study[J]. Oncology，2020，98（5）：267-272.
[3]卞晓洁，沈益君，朱一平，等.晚期尿路上皮癌二线系统治
疗方案的生命质量真实世界数据分析：替雷利珠单抗单药对比二线化疗[J].中国癌症杂志，2020，30（10）：798-805. [4]李剑萍，黄志军，许永华，等.贝伐珠单抗联合XELOX或
TOMOX方案治疗初始不可切除同时性单纯肝转移的晚期结直肠癌[J].中国临床研究，2021，34（12）：1614-1619. [5]赖奉庭.卡瑞利珠单抗治疗晚期原发性肝癌临床效果及安全
性研究[J].山西医药杂志，2021，50（15）：2269-2272. [6] HAGI T，KUROKAWA Y，KAWABATA R，et al. Multicentre
biomarker cohort study on the efficacy of Nivolumab treatment for gastric cancer[J]. British Journal of Cancer，2020，123（6）：965-972.
[7]孙英英，陈榕.莲参消积抗癌方联合西药常规疗法治疗不
可切除的晚期原发性肝癌临床研究[J].四川中医，2020，38（1）：111-113.
[8]刘文斌，荚卫东.《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》解
读[J].肝胆外科杂志，2020，28（6）：468-472.
[9]张泽，卢实春.晚期不可切除肝癌免疫联合治疗相关进展[J].
中华肝胆外科杂志，2021，27（3）：222-226.
[10]蒋一玲，张传领，陈承，等.贝伐珠单抗联合靶向治疗对
EGFR突变型非小细胞肺癌患者的疗效观察[J].中华全科医学，2021，19（8）：1306-1309.
[11] MAZZAFERRO V，GORGEN A，ROAYAIE S，et al. Liver
resection and transplantation for intrahepatic cholangiocarcinoma[J].
Journal of Hepatology，2020，72（2）：364-377.
[12]杨秋雨，魏宁，徐浩，等. TACE联合卡瑞利珠单抗治疗中
晚期肝癌短期疗效及疗效相关性分析[J].医学影像学杂志，2021，31（7）：1212-1219.
[13]朱帝文，杨胜利，李一帆，等.卡瑞利珠单抗联合索拉非
尼治疗中晚期肝癌疗效分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2021，35（10）：1063-1067.
[14]吴培生，罗永香，陈斯欢.不同剂量阿帕替尼联合经动脉化
疗栓塞治疗中晚期原发性肝癌的临床效果及安全性[J].广西医学，2020，42（3）：293-296，301.
[15] PAPE M，VISSERS P，BERTWISTLE D，et al. A nationwide
population-based study comparing survival in unresectable advanced or synchronous metastatic esophageal and gastric adenocarcinoma[J]. Journal of Clinical Oncology，2020，38（4_ suppl）：308.
[16]张晓赟，朱心睿，彭伟，等.经肝动脉化疗栓塞+仑伐替尼
+PD-1单抗在中晚期不可切除肝癌转化切除中的安全性和有效性的前瞻性队列研究：初步报告[J].中国普外基础与临床杂志，2022，29（1）：39-45.
[17]万文武，张瑜，丁兵，等.肝切除术与TACE治疗原发性
肝癌破裂出血疗效的倾向评分匹配分析[J].中国普通外科杂志，2022，31（1）：22-30.
[18] JON MU S，LIN S，SHAH M A，et al. Pembrolizumab plus
chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet (London, England)，2021，398（10302）：759-771.
[19]凌丰宇，李明，陈青娟，等.贝伐珠单抗联合第一代表皮
生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂一线治疗EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌的Meta分析[J].肿瘤，2020，40（5）：339-347，354.
[20]方剑，姜仁鸦，汪正飞. CalliSpheres载药微球联合索拉非
尼治疗TACE后进展的不可切除肝癌患者中的疗效分析[J].
浙江医学，2021，43（14）：1555-1558，1588.
（收稿日期：2023-08-25）　（本文编辑：马娇）
- 44 -。