蓝舌病病毒非结构蛋白研究进展

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蓝舌病病毒非结构蛋白研究进展
赵瑶1,2，易华山1,2,3，马鲜平1,2，李前勇1,2,3，谢远兵4
（1.西南大学动物科学学院，荣昌 402460；2.重庆市兽医科学工程研究中心，荣昌 402460；3.西南大学医学研究院免疫学研究中心，荣昌 402460；4.重庆市永川区动物疫病预防控制中心，
重庆 402160）
中图分类号：S858.23 文献标识码：A 文章编号：1004-4264（2020）10-0045-05
DOI: 10.19305/ki.11-3009/s.2020.10.011
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摘 要：蓝舌病病毒(Bluetongue virus, BTV)感染动物宿主细胞后，病毒非结构蛋白进行表达而参与病毒基因的复制、基因组的组装及病毒粒子的释放。

BTV基因组至少编码NSP1、NSP2、NSP3/NS3a和NSP4 4种非结构蛋白（non-structural proteins，NSPs），这些NSPs在BTV基因组的复制、组装及拮抗宿主细胞干扰素免疫应答等方面发挥重要的作用。

本文就BTV主要结构蛋白、非结构蛋白最新的研究进展进行了综述，为BTV新型疫苗的研发、病毒诊断及病毒基因组复制及组装机制提供基础。

关键词：蓝舌病病毒；结构蛋白；非结构蛋白
收稿日期：2020-04-01
基金项目：重庆市基础研究与前沿探索专项项目基金（cstc2018jcyjAX ..................0615）&中央高校基本科研业务专项基金（XDJK2018C060..................&.XDJK2018C059）资助。

作者简介：赵瑶（1994-），女，云南泸西人，硕士生，研究方向为临
床兽医感染与免疫。

通讯作者：易华山（1980-），男，甘肃临夏人，理学博士，研究方向
为兽医临床感染与免疫。

蓝舌病（B l u e t o n g u e ,B T ）是蓝舌病病毒（Bluetongue.virus,.BTV）引起的，以库蠓为传播媒介的一种反刍动物非接触性虫媒传染病，其易感动物为绵羊、山羊、牛和鹿等反刍动物，是OIE划定为A类、我国列为一类的重要动物疫病。

蓝舌病于1876年最早发现于南非，随后美国、澳大利亚、中国、南美、南欧和地中海、北欧等国家和地区陆续暴发该病，已成为名副其实的世界性流行虫媒传染病[1,2]。

目前，BTV已发现至少有27种不同的血清型[3]，不同血清型之间交叉反应很低或无交叉免疫保护反应。

研究还发现，有两个假定的新型.BTV血清型（BTV-28[4]和BTV-29[5]）。

BTV主
要经媒介昆虫库蠓叮咬，雌蠓交配后嗜吸牛、羊血而传播，因此BT的发生具有地域性（主要大概率存在于南纬40°与北纬53°之间的广大区域）、季节性（5~10月间）和周期性等特点[6]。

BTV感染动物具有高感染率和死亡率的特征，绵羊死亡率最高可达75%。

目前，BT分布于除南极洲外的全球大部分地区，且近年来逐渐呈现出向高纬度地区蔓延流行的趋势。

1 BTV 蛋白概述
BTV隶属于呼肠孤病毒科(Reoviridae)环状病毒属(Orbivirus)的双股RNA病毒。

BTV基因组全长为19.219bp，由L1、L2、L3、M4、M5、M6、S7、S8、S9和S10等10个大小不同的节段分别编码VP1、VP2、VP3、VP4、NS1、VP5、VP7、NS2、VP6/NS4、NS3/NS3a 蛋白[7]；其中位于S9片段上的NS4蛋白是目前认为最小的非结构蛋白，由具有高度保守性的77~79个氨基酸残基组成[8]。

BTV的病毒粒子呈圆形二十面体对称，成
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熟的病毒粒子无囊膜；BTV完整的病毒粒子由7种结构蛋白（VP2、VP5、VP3、VP7、VP1、VP4、VP6）及基因组dsRNA组成。

结构蛋白VP1-VP7构成病毒粒子的外层衣壳和病毒核心颗粒（图1），其中外层衣壳由VP2及VP5两种蛋白构成；病毒核心颗粒由两种主要蛋白（VP3、VP7）、三种次要蛋白（VP1、VP4、VP6）及10条分节段的dsRNA构成，其中VP3、VP7构成病毒粒子的内层衣壳，除去外层衣壳和VP7蛋白层的中间结构构成BTV的亚核心颗粒（图1）[9]。

图1 BTV粒子结构蛋白和基因组分布示意图
注：外层衣壳蛋白VP2（蓝色）和VP5（黄色），内层核心衣壳蛋白（绿色）VP7和VP3（红色），核心蛋白VP4、VP1、VP6依次排列（深绿色），其次是基因组dsRNA（蓝色）[10] 
2 主要结构蛋白
2.1 外层衣壳蛋白
VP2和VP5蛋白以三聚体的形式存在，是构成BTV 外壳的主要结构蛋白，也是BTV型特异性抗原。

VP2是由L2基因编码的型特异性蛋白，其蛋白上存在多个能够诱导机体产生对BTV中和反应的中和表位，是中和抗原和血清型的决定因子[11]。

当外界环境因素变化及内部宿主免疫反应不同时，可导致新的BTV血清型出现[12]。

VP2蛋白位于病毒表面，介导病毒与宿主最初接触，参与BTV的吸附及进入[13]。

VP5蛋白由M6编码，是BTV唯一的糖基化蛋白，具有细胞穿透活性，直接参与膜的穿透过程[14]。

当BTV暴露于早期内吞体（Early.endosome，pH6.0-6.5）低pH环境下，VP5. N端匕首结构域发生构想变化，使其M1-S41基序及WHXL脂质作用W411-L414基序与内吞体膜发生膜融合作用，随着VP2蛋白的完全拆卸、降解，VP5蛋白的匕首（dagger.domain）蛋白和伸展结构域（unfurling. domains）可实现显著重折叠[15,16]。

VP5蛋白锚定结构域中的β-折叠片（β-meander.motif）基序含有组氨酸簇，可感知晚期内吞体pH（Late.endosome，pH.
5.5）以释放四个假定的膜相互作用蛋白而从晚期内吞体内释放，实现具有转录活性的病毒颗粒进入感染细胞质内[9]。

2.2 核心衣壳蛋白
病毒核心颗粒由VP3、VP7、.VP1、VP4、VP6及10条分节段的dsRNA构成。

VP7蛋白由S7基因编码，以三聚体形式存在，在不同BTV血清型中具有高度保守性[17]，含有群特异性抗原决定簇，可用于建立BTV群特异性抗原抗体检测方法[18]。

VP3蛋白由L3基因编码，以十聚体形式存在。

BTV.VP3蛋白包裹着3个具有酶催化活性的次要蛋白VP1、VP4和VP6及dsRNA片段，共同构成BTV的亚核心颗粒，在维持病毒结构的完整性方面发挥重要作用。

VP1、VP4和VP6蛋白在BTV的病毒颗粒内部构成病毒三蛋白转录复合物（tri-protein. plex，TC）[9]。

VP1蛋白由L1基因编码，具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，能够在不依赖于其他蛋白的作用下以ssRNA为模板合成ds.RNA。

VP4蛋白是一种由M4基因编码的加帽酶，与其他许多病毒的加帽酶不同的是，BTV.VP4具有在转录物的5'末端产生甲基化帽子结构所需的所有催化活性[19]。

VP6蛋白由S9基因编码，具有ATP依赖的RNA解旋酶活性，对BTV的复制与转录具有重要作用，在RNA包装中必不可少[20]。

VP6蛋白还具有ATP结合活性，与VP3具有特定的结合亲和力，能够促进病毒的复制及mRNA的合成[21]。

3 非结构蛋白
BTV侵染宿主细胞后，经过大量扩增，释放到血液中，经血液循环以感染宿主细胞[22]。

BTV感染宿主细胞后，在感染的细胞内产生NS1、NS2、NS3/NS3a、NS4.5种非结构蛋白。

BTV非结构蛋白虽不参与病毒粒子的组成，但在病毒的复制、成熟、释放过程中具有重要作用；并且可用作抗BTV的靶抗原用于鉴别诊断BTV 野毒感染与疫苗免疫的动物[22]。

3.1 NS1蛋白
NS1蛋白由M5基因编码，长度为1.689bp，共编码552个氨基酸，其蛋白大小为64kDa。

在BTV感染细胞的过程中，NS1蛋白表达量高，以聚合物形式在宿主细胞的细胞质中形成一种病毒特异性管状结构（tubular）和一种非管状结构（non-tubular），促进病毒mRNA 的复制及其蛋白的合成[23]。

由这种管状结构形成的蛋
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白具有高度保守性，目前仅在呼肠孤病毒科环状病毒属的病毒感染的细胞中发现。

研究表明，BTV.NS1与BTV 单链RNA的3´端ACUUAC六核苷酸相互作用，保证病毒RNA的优先选择性表达[24]。

反向遗传学（RG）研究表明，BTV的NS1、NS2帽状RNA对促进病毒.VP1、VP3、VP4、VP6蛋白的表达及对BTV病毒的拯救具有重要的调节作用。

此外，当BTV感染宿主细胞后，NS1蛋白聚集于细胞中心体区域，在一定程度上会导致细胞中心体的破坏，从而影响细胞正常的有丝分裂[25]。

Ag üero等在2000年利用BTV-2型NS1基因建立的RT-PCR方法检测感染动物的组织和血液样本中的BTV，该方法还可用来鉴别诊断BTV-2型野毒感染和商业疫苗免疫动物[26]。

Rojas等为了评估BTV感染过程中T细胞免疫应答，利用BTV-8型NS1蛋白在C57BL/6小鼠中筛选了11个潜在的T细胞表位，在接种BTV-8的C57BL/6小鼠和绵羊中具有引起特定IFN-γ和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）产生；并进一步用IFN-γ.ELISPOT分析绵羊BTV-8感染，证明这些T细胞表位的特征可用来开发更加广谱的BTV血清型疫苗，并实现BTV感染动物与疫苗免疫动物的鉴别诊断[27]。

3.2 NS2蛋白
NS2是一种由S8基因编码的多功能蛋白质，编码357个氨基酸，分子量为42kDa。

NS2是BTV感染细胞期间合成的唯一的以磷酸化形式存在的病毒蛋白，参与受感染细胞中形成BTV病毒纤维网络状包涵体（Viral.inclusion.bodies，VIBs）；在BTV复制的早期阶段，NS2促进了三种酶蛋白和VP3形成起初的复制酶复合物[28]。

研究表明，在杆状病毒表达系统及昆虫细胞中表达的NS2蛋白具有结合核糖核酸的特性，并通过结合ATP 和GTP，可将两个核苷水解成相应的NMPs，NS2对ATP的结合亲和力远高于GTP，对ATP水解效率更高；Ca 2+、Mg 2+和Mn 2+可以作为所需的二价阳离子参与水解反应[29]。

在BTV感染细胞后，NS2破坏细胞内微管与染色体的相互作用，导致染色体有丝分裂中纺锤体不能正确地与微管对接，诱导细胞进行异常有丝分裂[25]。

研究表明，在BTV感染细胞中NS2主要位于细胞核附近，经细胞激酶磷酸化后，具有很强的单链RNA结合活性，在细胞质内招募BTV基因组mRNA；NS2蛋白对新产生的亚核蛋白（VP1、VP4、VP6和VP3）和10个节段的
RNA转录物直接募集到VIBs中，并在VIBs中与VP3组装成亚核心颗粒，然后再获得VP7蛋白生成稳定的病毒核心粒子，但非磷酸化状态的NS2则会干扰VIBs的形成而影响病毒粒子的形成[30]。

Roy [31]等研究表明，BTV.NS2是病毒复制和组装的调节剂，也是VIB的一个重要组成成分，干扰NS2蛋白则影响VIB的形成而导致病毒释放量减少。

.
3.3 NS3/NS3a蛋白
NS3、NS3a蛋白均由BTV基因组中S10基因编码，是NS3基因产物的两种形式。

NS3a是NS3全长序列的N端截短蛋白，长度分别为26kDa、24kDa，两种蛋白的氨基酸序列在不同的环状病毒属之间存在较大的差异[32]。

NS3/NS3a在哺乳动物细胞中具有细胞毒性，在昆虫细胞中毒性更强，也能抑制哺乳动物细胞中病毒诱导的干扰素免疫应答[33]。

研究表明，NS3/NS3a蛋白是BTV编码蛋白中唯一具有两个跨膜结构域的膜糖蛋白，参与BTV感染细胞中释放子代病毒颗粒的过程。

非洲马瘟（AHSV）与BTV结构相似，其非结构蛋白NS3/NS3a同样参与细胞膜的改变及其病毒粒子释放，推测BTV.NS3/NS3a也通过改变细胞膜功能来促进病毒粒子的释放[34]。

NS3/NS3a在BTV蛋白中具有序列一致性和高度保守性，其在昆虫细胞中高度表达，但在哺乳动物细胞中表达量较少或者不表达[35]。

与BTV同属的茨城病病毒（IBAV）可诱导多种哺乳动物细胞系的凋亡，而在昆虫中不能诱导细胞凋亡，这种病毒引起的细胞凋亡可能与NS3/NS3a表达有关，推测BTV也可能有类似的调节机制[36]。

NS3还可与NS1形成融合蛋白，经纯化后的NS1-NS3融合蛋白可用于间接ELISA检测BTV抗体[37]。

近期有研究发现，NS3在通过ERK1/2的磷酸化水平和翻译起始因子eIF4E作用下能够激活MAPK/ERK通路，从而促进病毒基因组的复制[38]。

3.4 NS4蛋白
Mourad.Belhouchet等在S9片段中发现的一个重叠ORF编码的非结构蛋白NS4，长77~79个氨基酸，是最小的非结构蛋白[8]。

通过在线软件预测发现NS4蛋白存在2个α-螺旋区，无跨膜区，具有亮氨酸拉链（bZIP）典型结构；存在典型的核定位信号及具有线粒体亚细胞定位特征。

吕爽等[39]对NS4二级结构预测，其N端α-螺旋结构域中具有富含碱性氨基酸的核定位信
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号（NLS），而C端α-螺旋结构域中具有亮氨酸拉链结构的核输出信号(NES)。

研究表明，在BTV侵染细胞过程中，NS4蛋白具有核-胞浆穿梭过程[39]。

BTV.NS4在使用I型干扰素处理的细胞中具有复制的优势，表明NS4是一种干扰素拮抗剂。

与其他病毒的非结构蛋白一样，BTV.NS4蛋白可能与JAK1/TYK2相结合，抑制感染细胞中IFN-α/β的产生而逃避宿主天然免疫应答，从而实现拮抗干扰素介导的天然免疫，逃脱宿主天然免疫应答[40]。

4 展望
BTV编码的7种结构蛋白在BTV基因的转录与复制、病毒的吸附、感染宿主细胞的过程中是必需的，4种非结构蛋白也参与BTV的复制、组装及释放，其中NS1蛋白促进病毒RNA的翻译及调节病毒蛋白的合成；NS2蛋白是病毒包涵体的主要组成成分；NS3/NS3a参与BTV感染细胞中释放子代病毒颗粒的过程；NS4参与拮抗干扰素介导的天然免疫应答。

BTV作为一种重要的dsRNA媒介病毒和病毒研究的模型系统已被广泛研究，对BTV非结构蛋白及其在病毒基因组复制及其蛋白组装机制的深入研究，为开发新的诊断试剂、蛋白质和衣壳疫苗以及符合DIVA标准的新型减毒病毒BTV疫苗提供了基础。

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Advance in Non-structural Protein of Bluetongue Virus
ZHAO Yao 1, YI Hua-shan 1,2,3, MA Xian-ping 1,2, LI Qian-yong 1,3, XIE Yuan-bing 4
(1.College of Animal Science, Southwest University, Rongchang, Chongqing 402460; 2.Chongqing Veterinary Science Engineering Research Center, Rongchang, Chongqing, 402460; 3.Immunology Research Center of Medical
Research Institute, Southwest University, Rongchang 402460; 4.Yongchuan Center for Animal Disease Prevention
and Control, Chongqing 402160)
Abstract: With Bluetongue virus (BTV) infecting animal host cells, the expression of non-structural proteins are involved in viral gene replication, genome assembly and virion release. The BTV genome encodes at least four non-structural proteins (NSPs) of NSP1, NSP2, NSP3/NS3a and NSP4. These NSPs play an important role in the replication, assembly, and antagonism of host cell interferon immune responses. In this paper, the latest research progress of main structural proteins and non-structural proteins of BTV was reviewed, which laid a foundation for the research new vaccine, diagnosis, genome replication and assembly mechanisms of BTV.Key words: BTV; Structural proteins; Non-structural proteins。