在外周动脉阻塞性疾病中使用吲哚布芬降低嗜中性白细胞的激活
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心血管药理学杂志
期号:1996年3月27(3)卷,第417-423页
版权:© Lippincott-Raven出版社版权所有
出版物类型:[论文]
ISSN编号:0160-2446
新书编目:00005344-199603000-00015
关键词:外周动脉阻塞性疾病、间歇性跛行、血栓素B2、6-酮-前列腺素F1α、吲哚布芬
[论文]
在外周动脉阻塞性疾病中使用吲哚布芬降低嗜中性白细胞的激活
Chello Massimo、Mastroroberto Pasquale、Celi Vittoria、Romano Ferdinando*、Marchese Antonietta R.、Colonna Alfredo
作者信息
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Catanzaro(意大利卡坦扎罗省);和*Cattedra di Igiene, Facoltá di Medicina e Chirurgia “G. D'Annunzio,” Chieti, Italy(意大利基耶蒂省)
收到日期:1995年6月19日;修订认可日期:1995年11月27日。
通信和索取单行本地址:Dr. M. Chello at Via S. Giacomo dei Capri 29, 80128 Napoli, Italy(意大利基耶蒂省)
摘要
概述:我们评估了局部缺血再灌注诊断模式下,在降低嗜中性白细胞的激活中,吲哚布芬用药的有效性。
由于腿部外周动脉阻塞性疾病而有间歇性跛行的三十个稳定的患者被随机分成两组。
第一组中的患者使用吲哚布芬进行治疗[200 mg口服,每天两次(p.o. b.i.d.),治疗一周];第二组中的患者接受安慰剂治疗。
两组患者都接受标准化的踏车锻炼,直到跛行发作为止。
评价了从缺血腿中排出的股静脉血样中血(TxB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-k-PGF1α)的血浆水平,以及嗜中性白细胞过滤性和嗜中性白栓素B
2
细胞激活(氮蓝四唑试验)。
数值是在休息时以及跛行发作后5、30和60分钟时而获得的。
测量了休息时以及跛行发作后1小时的尿白蛋白排泄量。
在跛行发作后5分钟,在安慰剂组中,TxB2和6-k-PGF1α的血浆水平显著增加,而在相同时间点在吲哚布芬治疗组中,只观察到了轻微不显著的增加。
相信血小板和嗜中性白细胞极度活跃在外周血管疾病中是有病理生理相关性的,其通过以低剪切速率增加小血管的闭塞和血液粘度而对微循环机能不全发生作用。
以前的研究表明有间歇性跛行的患者可能有血液凝固激活作用、因血细胞比容和血纤维蛋白原增加而引起的血液粘度增加、以及增加的白细胞激活和脆性(1-3)。
与出自正常人的全血相比,出自有严重局部缺血症患者的全血已经破坏了过滤性(4、5):
在从局部缺血区出来的静脉中所得的血液中,过滤性不仅有全身性下降,还有局部下降。
在局部缺血条件下所发生的嗜中性白细胞的局部捕集,会破坏灌注并且因为嗜中性白细胞可能与血管内皮发生相互作用(6)以及释放各种化合物(例如:花生四烯酸代谢物(7)、氧自由基(8)和血小板活化因子(9))而导致不利的全身效应,这些释放的化合物可引起内皮细胞损伤以及增大血管通透性。
以前证明了尿白蛋白排泄物可以反映血管通透性,这种排泄物在有跛行的人锻炼之后显著增加,并且与降低的嗜中性白细胞过滤性和增加的血清溶菌酶活性有关(10)。
吲哚布芬是一种可逆的环氧合酶抑制剂,已经在可变时段的临床试验中评估了吲哚布芬在改善与外周血管阻塞性疾病相关的临床症状中的功效(11、12)。
我们希望确定吲哚布芬用药对临床局部缺血再灌注应用中嗜中性白细胞激活的影响。
方法
由于血管造影确认患有腿部外周动脉阻塞性疾病因而有明显间歇性跛行的三十个患者,被医院随机分成两组。
第一组中的患者接受吲哚布芬进行治疗,剂量为口服200 mg(p.o.),每天两次(b.i.d.),治疗一周时间;第二组中的患者接受安慰剂治疗。
在此研究期间以及在此研究之前两个星期内,患者中没有报告在休息时有疼痛或者显示出坏疽迹象或接受血液流变活性药物治疗。
排除了有以下症状的患者:慢性肺病、糖尿病、下肢骨关节病或者限制其行走距离的其他疾病。
在所有患者中,在有间歇性跛行症状的下肢侧,踝和上肢的收缩压之间的比率是<0.85。
研究是以双盲方式进行的,并且得到了卡坦扎罗医学院伦理委员会的批准。
获得了所有患者的知情同意。
方案
研究
研究方案
使用18-gauge(标准规格18)柔软导管给染病腿的股静脉进行逆行插管。
在患者休息10分钟之后,从股静脉抽取血样。
然后患者在仰角12度的活动平板测力计上以每小时3公里的速度行走,直到发生跛行疼痛为止。
患者停止锻炼之后5分钟时,从股静脉抽取第二个血样;在锻炼之后的30和60分钟时,抽取第三和第四个血样。
嗜中性白细胞过滤性。
通过粒细胞悬液流过过滤器(5微米孔径大小)的能力估计了嗜中性白细胞过滤性。
使用密度梯度离心法从肝素化血分离出了颗粒状粒细胞(>97%嗜中性白细胞),并将其修正到恒定浓度1.5×109细胞/升。
然后让此悬液通过一个聚碳酸酯过滤器(5微米)在静压下流下,以10秒时间间隔记录所收集的滤出液累积量,共记录90秒时间。
以累积量对对数时间作图,得到一条直线(在所有情况下,r>0.99),从直线计算以毫升/分钟为单位的流速。
按照锥虫蓝排除法估计,嗜中性白细胞的成活率为>98%。
我们通过在整个程序中取完全相同的血样,评价了该技术的再现性;每组完全相同血样的流速差<5%。
氮蓝四唑(NBT)。
有一种特殊形式的嗜中性白细胞激活,是降低NBT染料的能力,这与提高生成超氧阴离子自由基相关。
这是嗜中性白细胞激活后呼吸爆发的关键现象。
按照Neumann及其同事所述,对新鲜血液进行了NBT试验(5):0.2毫升肝素化血在37℃下保温10分钟,然后加入0.2毫升0.1%的NBT 磷酸盐缓冲盐水溶液。
该混合物在37℃下保温15分钟,然后在室温下(21℃-25℃)保持15分钟。
让一
滴NBT和血液混合物快速向下流过一块预先清洁过的载玻片,制备成涂片。
在对涂片进行空气干燥之后,用瑞氏染液染污涂片。
在每一块载玻片上,计数100个嗜中性白细胞。
含至少为一片细胞核叶大小甲腊沉积物的嗜中性白细胞的百分数,被设计为正NBT得分。
类二十烷酸测量值。
在研究方案中已经叙述的四个时间点,从股静脉抽取血样,用于评价血栓素B2(TxB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-k-PGF1α),血栓素B2(TxB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-k-PGF1α)分别是体内TxA2和环前列腺素产物的代表。
对每个样品,抽5毫升血液到含有0.2毫克阿斯匹林的聚丙烯注射器中,加入含有0.05毫升15% EDTA溶液的试管中。
在室温下,使用摆动篮旋转器,对这些试管在2,300 g下离心分离15分钟。
然后收集血清,在-20°C下冷冻,直到使用标准免疫测定技术(13)进行类二十烷酸测定时为止。
所有的结果均报告为每毫升血清中有多少皮克化合物。
尿肌酐/白蛋白比。
按照Hickey及其合作者(10)所述,从每一位患者采取尿样。
在患者排空其膀胱之后,让其休息1小时,然后再排空其膀胱,产生中段尿(MSU)样品。
然后,让他们在仰角12度的踏车上以3公里/小时的速度行走,直到因疼痛而停止时为止。
再休息1小时之后,获得第二份MSU样品。
使用标准的比浊法(瑞士巴塞尔Hoffman-Roche[罗氏]Cobas Mira Plus分析仪)测量尿白蛋白,测量结果表示为以毫克/微摩尔为单位的尿白蛋白-肌酐比(ACR),以补偿调查过程中尿流量的变化。
统计分析
数据是平均值±SEM。
将后接Scheffé多重比较分析的重复测量的方差分析,用于检验组内随时间进程的显著变化。
使用Student t检验在两个组之间进行了比较。
如果在测量值的分布中存在异常值,则使用Wilcoxon配对秩和检验分析了由锻炼引起的尿白蛋白-肌酐比(ACR)变化。
使用线性回归分析确定了变量之间的相关性,并且计算了所选择生化变量之间的相关系数;p<0.05在统计上被认为是显著的。
只有一个不知道药物同一性的人分析了数据。
参与生化和血液流变学测量的人,对研究设计是完全不知情的。
结果
自认的间歇性跛行的特性在两组中类似,在两组中都有非常显著的下肢动脉单边损伤。
在髂/股腘区内血管狭窄和闭塞的分布在两组中也类似。
在吲哚布芬或者安慰剂治疗之前无疼痛行走距离平均值分别为161.4 ± 15.5米和155.6 ± 16.7米(p = NS)。
在使用有效药物或者安慰剂治疗一个星期之后,这一参数在两个组的任一组中均无显著变化(吲哚布芬组167.7 ± 15.4米,安慰剂组158.5 ± 16.4米,p = NS)。
心血管风险预测(抽烟、高血压、高脂蛋白血、肥胖)以及心血管和代谢病家族史在两组中也相符很好。
在治疗组中平均年龄为55 ± 3岁(年龄范围45-70岁),而安慰剂组(p = NS)中平均年龄为57 ± 4岁(年龄范围43-71岁)。
没有观察到与吲哚布芬用药相关的主观或客观方面的影响。
在安慰剂或者吲哚布芬治疗组中,在整个试验时程内,均未发现血小板计数、血细胞比容或者纤维蛋白原水平有显著差异(表1)。
在安慰剂和吲哚布芬两个组中,疼痛发作之后5分钟时,观察到了总嗜中性白细胞计数显著增加(p<0.05)。
表1
乳酸释放
在锻炼之前,乳酸水平在两个治疗组中均处于正常极限之内。
在跛行发作之后5分钟时,在安慰剂和吲哚布芬两个组中,均有显著的乳酸释放(图1)。
在跛行发作之后30分钟和60分钟时,发现逐渐向基准值回复。
在整个研究期间,在两个治疗组之间未观察到血清乳酸水平的显著差异。
Fig. 1
TxB
和6-k-PGF1α
2
在基准时间以及在整个试验过程中,吲哚布芬组中6-k-PGF1α和TxB2值显明比安慰剂组中数值低。
在安慰剂和吲哚布芬两个组中,局部缺血损伤都引起了全身6-k-PGF1α和TxB2两者水平的增加(表1)。
在疼痛发作之后5分钟时,安慰剂组中的患者显示出6-k-PGF1α和TxB2水平相对基准值的显著增加
(6-k-PGF1α:450.3 ± 41.4对313 ± 24 pg/ml,p<0.01;TxB2:308.6 ± 43.4对177.5 ± 25.6 pg/ml,p <0.01),而在吲哚布芬组中,在相同的时间点只发现了6-k-PGF1α和TxB2两者轻微不显著的增加。
在跛行发作之后30分钟和60分钟时所进行的下次测量,两个数值均向基准水平回复。
过滤性
患有跛行的所有患者的嗜中性白细胞过滤性,在疼痛发作之后5分钟时,与基准值相比,均显著降低(图2)。
在两组患者中,均发现在疼痛发作之后30分钟和60分钟时有向基准值靠近的趋势。
使用Wilcoxon 检验所进行的分析表明:发现与使用吲哚布芬治疗的患者相比,使用安慰剂治疗的患者的血细胞比容过滤性,在跛行发作之后5分钟(0.39 ± 0.03对0.51 ± 0.03 ml/min,p<0.05)和30分钟(0.43 ± 0.02对0.55 ± 0.03 ml/min,p<0.05)时显著降低。
图2
氮蓝四唑氮蓝四唑((NBT )
图3中示出了氮蓝四唑得分值。
在疼痛发作之后5分钟时,两组患者中氮蓝四唑得分均明显高于基准值;但是,和安慰剂组的患者相比,使用吲哚布芬治疗的患者中氮蓝四唑得分值明显较低(7.98 ± 0.9对11.78 ± 1.2,p < 0.05)。
图3
在两组中,氮蓝四唑得分表明了在跛行发作之后30分钟和60分钟时有向正常化靠近的趋势。
线性回归分析表明了在TxB2水平和氮蓝四唑得分之间有显著正相关(r = 0.6,p < 0.01)(图4),在氮蓝四唑得分和嗜中性白细胞过滤性之间有显著负相关(r = -0.65, p < 0.01)(图5)。
图 4
图5
尿白蛋白-肌酐肌酐比比(ACR )
在安慰剂和吲哚布芬组之间,基准平均尿白蛋白-肌酐比值没有显著差异。
在锻炼之后,平均尿白蛋白-肌酐比值在安慰剂组(7.1 ± 1.1对4.3 ± 1.3 mg/mmol ,p < 0.05)和吲哚布芬组(6 ± 1.1对3.9 ± 1.1 mg/mmol ,p < 0.05)中均比安静值显著增加。
Wilcoxon 检验表明在锻炼之后两组之间的平均尿白蛋白-肌酐比值没有显著差异。
讨论
增加的数据支持了这样的假设,即:嗜中性白细胞在外周动脉阻塞性疾病的发病机理中起主要作用。
在患有间歇性跛行的患者中,一系列的研究已经表明由锻炼引起的肌肉局部缺血与嗜中性白细胞变形性的变化、嗜中性白细胞激活的显著性以及增加的血清溶菌酶和脂类过氧化物水平有关(3、10)。
这在从局部缺血腿部返回的静脉血液中得到了特别清楚的证明(5)。
Nash 及其合作者证明了导致截肢的严重下肢局部缺血与嗜中性白细胞激活和变形性丧失有关(4)。
这种情况在截肢并康复之后会有所改善。
多形核白细胞(PMN )激活的机理仍然不清楚。
在缺氧条件下长期捕获细胞之后或者在补体激活(14)或局部缺血组织中血栓素释放(15、16)之后,嗜中性白细胞可能会被激活。
虽然环氧合酶和脂氧合酶衍生物两者似乎在局部缺血损伤的局部和全身效应中起一定的作用,但是血栓素-多形核白细胞的相互作用对肢部局部缺血之后的再灌注损伤是极其重要的(17-19)。
因此,血栓素水平在再灌注时会上升,抑制其合成或者阻断其受体可防止下躯干局部缺血之后的损伤。
Anner 及其同事(20)清楚地证明了局部缺血引起
的嗜中性白细胞的氧爆作用是由血栓素决定的,报告了在肺部微脉管系统中多形核白细胞的捕集是因为刺激内皮细胞上的LTB4和C5a导致产生血栓素而引起的。
此外,已经报告了在锻炼之后,在有跛行的患者体内,血清TxA2(21)和尿血栓素代谢物有所增加(22)。
虽然血小板是TxA2的丰富来源,但是许多研究表明血小板没有因为局部缺血而被激活以合成TxA2(23、24)。
首先,血小板没有在再灌注过程中在局部缺血组织中聚积,这通过骨骼肌的活体镜检法(25)以及使用111标记的血小板作为示踪剂得到了证明。
这与再灌注组织中始终存在嗜中性白细形成反差。
其次,虽然得到刺激的血小板是血栓素的显著来源,但是,嗜中性白细胞很可能是局部缺血再灌注中负责产生血栓素的细胞,因为循环的嗜中性白细胞的事先损耗几乎完全抑制了血栓素的增加而不影响血小板计数(25)。
目前的数据表明多形核白细胞(PMN)在局部缺血评价中直接或间接是大部分TxB2的来源(26)。
因为激活的白细胞可以合成TxA2(15)并且能够调节增加的微脉管通透性(27),因此它们有可能对再灌注损伤起作用。
这些考虑不排除血小板可能凭借其分泌的血栓素和其他动因引发嗜中性白细胞激活而直接产生作用。
正变得很清楚的是,血小板和白细胞的相互作用可能比血小板激活本身更加重要。
通过在血小板和嗜中性白细胞悬液中使用血栓素合成酶抑制剂所进行的研究,已经表明存在血小板和嗜中性白细胞的相互作用。
嗜中性白细胞的研究表明了血栓素合成酶抑制剂降低了化学发光,化学发光是产生自由基的度量标准。
在血小板和嗜中性白细胞两者均存在的情况下,化学发光很显著地降低了(28)。
已经叙述了血栓素合成的增加与严重周围性血管疾病患者体内血小板激活的显著性有关(29)。
吲哚布芬通过随剂量抑制血小板环氧合酶而抑制花生四烯酸代谢作用(30、31)。
在我们的研究中,在吲哚布芬治疗之后在患者体内所观察到的血清值降低的结果与这种机理是一致的。
此外,在目前的研究中,我们证明了吲哚布芬在局部缺血再灌注临床应用中降低激活的嗜中性白细胞数量的功效。
因为发现TxB2的血浆水平和NBT得分之间显著相关,所以人们可以很容易推测出吲哚布芬的作用与抑制血小板环氧合酶从而降低激活的嗜中性白细胞有关;而这样又会导致从激活的嗜中性白细胞合成较少的血栓素。
吲哚布芬在我们研究中所使用的剂量下也可能对于从激活的嗜中性白细胞生成TxA2产生了直接的抑制作用。
最后,必须考虑不依赖于环氧合酶抑制的机理。
Grasselli及其同事(32)证明了吲哚布芬的用药(200 mg,每天两次,用药四个星期)显著改善了14名患有阻塞性血管疾病的患者体内红细胞(RBC)的变形性。
但是,当以400 mg剂量每天三次给6名患有阻塞性血管疾病的患者用药14天时,与吲哚布芬以相同方式起作用(即:通过阻滞环氧合酶)的乙酰水杨酸不影响RBC的过滤性。
这种观察结果与TxA2调节吲哚布芬血液流变学作用的假设相反,表明了或者代谢物负责药物的活性,或者在治疗过程中改进了与RBC 过滤性相关的其他变量。
已经观察到间歇性跛行与血管和肾脏对白蛋白的通透性增大有关,这种增大与局部缺血程度成比例或者与嗜中性白细胞的激活成比例(10)。
我们的研究证实了这些观察结果,但是不能证明吲哚布芬用药对于产生肾脏对白蛋白通透性显著降低的治疗效果,尽管激活的嗜中性白细胞产生了显著的降低。
在跛行过程中血管损伤的确切发病机理仍然不能确定;嗜中性白细胞激活之外的因素可能对肾脏损伤的发病机理产生作用。
这种损伤的主要机理,相信是血管舒张和收缩动因之间形成了不平衡(33)。
环氧
合酶抑制剂(例如:布洛芬或者阿司匹林)用药之后肾脏损伤的可能性,在临床上显示了肾脏需要血管舒张前列腺素,即使这些药物抑制了血栓素的合成(34)。
因此,在我们的研究中,由减少激活的嗜中性白细胞而产生的潜在肾脏保护作用,可能已经由血栓素和前列腺素合成之间形成的不平衡进行了平衡。
可以预测,我们的研究未能证明治疗一个星期之后两组之间跛行时间的显著差异。
实际上,正如许多临床试验中所证明的那样,要求使用吲哚布芬以200 mg剂量,每天两次治疗至少6个月,才能获得跛行时间的显著改善(11、35)。
我们的结果表明,口服吲哚布芬通过可能与环氧合酶抑制有关的机理,降低了外周血管阻塞性疾病患者的嗜中性白细胞激活。
这种积极的效果及其很好建立的血小板抑制特性,可以适用于治疗患有局部缺血血管疾病的患者。
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关键词:外周动脉阻塞性疾病;间歇性跛行;血栓素B2;6-酮-前列腺素F1α;吲哚布芬。