第八章 不对称合成反应
不对称合成反应
◆不对称合成(asymmetric synthesis)反应是近20年来 有机合成化学中发展最为迅速也是最有成就的研究 领域之一。
◆泛指:反应中由于手性反应物、试剂、催化剂以及
物理因素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物 的手性部位在反应前、后形成的立体异构体不等量,
或在已有的手性部位上一对立体异构体以不同速度
CMe3 OH Me3C 79% 1% + Me3C 21% 99% OH
CH3Li 84%
◆立体专一性反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不同 的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型在 反应机理上立体化学相对应的情况。 以顺反异构体与同一试剂加成反应而言，若两顺反异构体
均为顺式加成，或均为反式加成，那么得到的必然是立体构型 不同的产物，即由一种异构体得到一种产物，由另一种异构体 得到另一种构型的产物。 如果顺反异构体之一进行顺式加成，而另一异构体从立体 化学上则进行反式加成，结果得到相同立体构型的产物，这是 非立体专一性反应。
3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性节育剂,
(-)-氯霉素有疗效,
(R)-异构体是有毒的;
(+)-氯霉素却无药效
因此，研究不对称合成反应,具有十分重要的实 际意义和重大的理论价值。
◆常规方法合成不对称化合物时，由于两种构型形成机会均
等，得到的产物是外消旋体；为了得到其中有生理活性的
异构体，需要采用繁杂的方法对外消旋体进行拆分。即使 拆分效率很高，也有50%的产物被废弃。 ◆含有个手性中心的分子最多存在2个立体异构体，合成过 程中如果不进行立体控制，即使单步收率为100%，实际有
C C Ph
H Ph
R
第八章不对称合成反应
① (+)② H2O2/OH-
H Me B
Me P*2 BH
Me
BH
2
HO
H
H
H+
Me
2R-(-)-丁醇
[α]20
D
-11.8 o
过量87%
Me
BH
2
HO
H
H
H+
Me 2R-(-)-丁醇
Me
H
OH
H
H
Me
2S-(+)-丁醇
Me
H
OH
H
H
Me
2S-(+)-丁醇 [α]20 +11.7 o
%O.P =
[α [α
]实测不对称合成产物 ]o纯产物为非对映异构体时,不对称合成反应效率用非对映过量百分率(percent diastereomeric excess，简写为 %d.e)来表示。
%d.e =
[A] - [B] + [A] + [B]
100%
式中[A]和[B]分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体产物的量。
%e.e =
[R] - [S] + [R] + [S]
100%
式中[R]和[S]分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量。如两个对映体 产物的比是95:5，则%e.e是95-5=90(或e.e=90%)
8.1 概 述
8. 1. 3 不对称合成的反应效率
通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系，因而在实验 测量误差略而不计时，上述 %e.e即等于下述所谓光学纯度百分率(percent optical purity,简写为 %O.P).
有机合成-不对称合成
三、不对称反应的原理和基本方法 一个不对称合成反应中必须至少有一种的不对称因素 存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂 (化学的或生物的)、溶剂或物理))(光、电磁场)等。根 据不对称因素的来源， 可将不对称反应分为： (1)手性底物控制； (2)手性辅助基团控制； (3)手性试剂控制 (4)手性催化剂控制的四个主要反应类型。
Ph 2P PPh 2
F F O N Me
N COOBu' BiI 3 ( 碘化铋)
F F O NH S Me
Me N
O F N O Me COOH
N
(1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢 化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制 备到(3)左氟砂星。
其中S为含潜手性基团的底物，A*为光学纯的手性辅助试剂， S—A*为连上辅助基团的底物，P*—A*为连着辅助基团的产物， 而P*则为去除辅助基团后的最终产物。其中手性辅助试剂A* 一般可回收再使用。
以(S)—1—氨基—2—甲氧甲基吡咯烷(SAMP，8)为手性辅助基团合 成高光学纯度的食叶蚁警戒 信息素9就是这类不对称反应的一个典型例子
由光学纯1，1‘-联萘-2，2’-二酚
是手性氢负离子还原剂。
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
Noyori等发现手性联二萘膦（BINAP）与过渡金属 形成配合物还可以还原羰基得到醇。
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有 效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能 化酮的不对称氢化是极为有效的:
一个好的不对称合成反应首先应具有好的立体选择性， 即高的对映或非对映过量。此外，温和的反应条件、高 的收率、两种立体异构体合成的通用性、原料经济性等 亦是衡量其优劣的指标。
有机化学中的不对称合成
有机化学中的不对称合成在有机化学领域中，不对称合成是一项重要的研究领域，它可以有效地合成具有手性的有机分子。
手性分子在药物合成、天然产物合成以及材料科学等领域中具有重要的应用价值。
本文将探讨不对称合成的基本概念、方法和应用，并介绍一些常见的不对称合成反应。
一、不对称合成的基本概念不对称合成是指通过使用手性起始原料或手性催化剂，合成出具有手性的有机分子的化学合成方法。
在不对称合成中，合成的产物具有不对称的结构或旋光性。
与对称合成相比，不对称合成可以得到具有更高的立体选择性和手性纯度的产物。
不对称合成的基本原理是利用手性诱导或手性催化剂来选择性地激活反应物中的一个面或一个手性中心，从而控制反应的立体选择性。
手性诱导合成方法包括拆分法、不对称催化、酶催化和手性助剂等。
其中，不对称催化是最为常见的方法，它通过使用手性催化剂，使化学反应以特定的立体选择性进行。
二、不对称合成的方法1. 手性诱导合成手性诱导合成是通过使用手性起始原料或手性诱导剂来进行的合成方法。
手性诱导合成包括手性拆分法和手性诱导剂法。
手性拆分法是通过将手性分子与反应物进行化学或物理上的拆分，使得反应物在反应过程中保持立体选择性。
手性拆分法包括光学拆分法、金属配合物拆分法和手性分子的稳定性拆分法等。
手性诱导剂法是通过使用手性诱导剂来引发反应中的手性识别过程，从而控制反应的立体选择性。
手性诱导剂法包括非手性基团诱导和手性感受性诱导。
2. 不对称催化合成不对称催化合成是通过使用手性催化剂来实现的合成方法。
手性催化剂能够选择性地提供一个特定的反应路径，从而控制反应的立体选择性。
不对称催化合成通常包括氢化、氧化、醇缩合、酯化、醚化等反应。
不对称催化合成中最有代表性的方法是手性配体催化法。
手性配体催化法通过使用手性配体配位于金属催化剂上，使催化剂具有手性识别能力，从而实现对反应物的选择性激活。
3. 酶催化合成酶催化合成是通过使用天然酶或人工改造酶来进行的合成方法。
不对称合成
第一章 绪论1.1 手性和不对称合成的意义当一个物体没有对称中心或者没有对称平面的时候，物体与它的镜影就不能重合，他们之间互为对映体，就象人的左手和右手一样，这种物体具有对映体的现象就称为物体的手性。
如大部分攀登植物的缠绕具有右手性，大部分海螺的花纹也具有右手性。
如果化学分子也具有对映体，这种现象就称为分子的手性，这种分子就称为手性分子。
3HL-(+)-乳酸D-(-)-乳酸尽管手性分子的两个对映体具有相同的分子式，相同的原子结合顺序，只是原子或者原子团的空间排列顺序不一样，但它们的性能往往会表现出很大的差异。
当把具有对映异构体的化合物用作药物时，它们可能表现出极不相同的生物或者生理现象。
比如，在上世纪六十年代德国一家制药公司开发的一种治疗孕妇早期不适的药物——酞胺哌啶酮（thalidomide ），商品名叫反应停，其中R-构型对映异构体是强力镇定剂， S-构型对映异构体是强烈的致畸剂，但由于当时对此缺少认识，将反应停以等量的R-和S-构型对映体的混合物出售，虽然药效很好，但很多服用了反应停的孕妇生出的婴儿是四肢残缺，引起了轩然大波。
此外，许多其它对映异构体的生物或者生理性能也是相差很大的，如表1所示。
HN N O OOONHNOOOOS-thalidomider反应停, 致畸R-thalidomider反应停, 镇定表1 手性分子不同异构体不同的生理或者生物性能当我们认识到手性是生命的一个本质属性后，这种仅由于分子的立体结构不同而引起在生物体内极不相同的生理性能现象就容易得到解释。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往只对一种手性有偏爱，构成生命的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋结构又都是右旋的，因此整个生命体处在高度不对称的环境中。
当具有不同对称性的两个对映体进入生命体后，只有与生命体某种不对称受体在空间构型上相匹配的对映体才能表现出活性。
所以不同的构型会产生不同的生理活性和药理作用。
不对称合成方法
不对称合成方法
不对称合成方法是一种利用立体选择性反应，使两个对映体中的一个占优势的合成方法。
这种方法又被称为手性合成。
在不对称合成中，至少要有一个化合物是手性化合物，才能使反应中生成的两种过渡态互为非对映关系，它们的活化能差决定了产物产生不等量的对映体。
不对称合成可以通过使用手性试剂、催化剂或者物理方法（如圆偏振光）来进行。
成功的标准通常包括高的对映体过量百分数、手性试剂易得且可循环使用、可以分别制得R与S异构体，以及最好是催化性的合成。
此外，根据手性的来源，不对称合成可以分为普通不对称合成和绝对不对称合成。
普通不对称合成是指依靠直接或间接由天然获得的手性化合物衍生的基团诱导产生手性化合物的合成。
而绝对不对称合成是指绝对脱离天然产物来源，通过物理方法（如通过圆偏光的照射）诱导产生手性的合成。
不对称合成在合成某些药物、香料、氨基酸及具有生物活性的化合物等方面具有很重要的意义。
有机合成中的不对称合成方法
有机合成中的不对称合成方法在有机合成领域中，不对称合成方法是一种应用广泛且具有重要意义的合成策略。
通过不对称合成，可以合成具有高立体选择性的有机分子，从而为药物研发、功能材料制备等领域提供了重要的工具和手段。
一、不对称合成方法的简介不对称合成方法是指在有机合成中，通过引入手性诱导剂或催化剂，使得反应产物中的手性中心具有高立体选择性。
常用的不对称合成方法主要包括催化不对称合成、反应不对称合成和拆分还原法等。
二、催化不对称合成催化不对称合成是一种常用的不对称合成方法，通过引入手性催化剂，控制反应过程中的立体选择性。
常见的手性催化剂包括金属有机催化剂、酶和有机小分子催化剂等。
例如，铑催化的不对称羟醛加成反应、铑催化的不对称氢化反应等都是催化不对称合成的典型例子。
三、反应不对称合成反应不对称合成是指通过对称的反应物进行反应，然后在反应后期引入手性诱导剂，实现对产物的手性控制。
常见的反应不对称合成方法包括不对称氢化反应、不对称环氧化反应和不对称亲核加成反应等。
通过合理选择反应物和手性诱导剂，可以有效地得到具有高立体选择性的产物。
四、拆分还原法拆分还原法是一种利用手性单体进行不对称合成的方法。
通过将手性单体进行反应得到手性中间体，然后通过还原、拆分等操作，最终得到目标产物。
拆分还原法具有操作简单、适用范围广的特点，常用于合成手性药物和天然产物等。
五、不对称合成的应用不对称合成方法在药物研发、功能材料制备以及天然产物合成等领域都有广泛的应用。
通过不对称合成可以合成具有特定立体结构和生物活性的分子，为新药物的设计和合成提供了重要的手段。
同时，不对称合成还可以合成具有特殊功能的材料，如手性催化剂、手性液晶等。
六、不对称合成的挑战与展望尽管不对称合成方法在有机合成领域取得了巨大的进展，但仍然面临着一些挑战。
例如，如何提高手性诱导剂的效率和选择性，如何降低催化剂的成本等都是当前亟待解决的问题。
未来，随着催化剂的发展和合成方法的创新，不对称合成方法将得到进一步的完善和拓展，为有机合成领域的发展提供更多可能性。
不对称合成反应
O
Et O
NH O
NH
5-乙 基 -5-（ 1,3-二 甲 基 丁 基 ） 巴比妥酸盐
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3、其中一种有毒或引起严重副反应
• 反应停是一种缓解妇女怀孕初期反应的镇 痛剂，它的副作用曾经使欧洲2万多孕妇产 生灾难性后果——胎儿发生畸变
O
N OO
O NH
(R )-异 构 体 为 镇 静 剂 (S)-异 构 体 有 致 畸 性
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• 不对称合成研究是手性物质创造的关键
方法和手段，是化学研究最为活跃的领域 之一。它在关乎人类健康的手性医药、农 药、香料、香精、食品添加剂以及多种功 能材料等相关领域具有重要的理论意义和 应用前景。
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内容
一、有关不对称合成中常用术语 二、手性的重要性 三、手性的发展历史 四、手性化合物的来源 五、催化剂 六、不对称合成方法 七、不对称合成反应
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对映体和非对映体
• 对映体，异构体互为不能重叠的镜影系。 • 非对映体，有两个以上的不对称中心，但
异构体不为镜影关系。
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(e.e.)和(d.e.)
• 对映体过量（enantiomer excess, ee.） • 非对映体过量(diastereomer excess, de.)
不对称合成反应
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手性：
指一个物体与其镜 像不重合
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手性是自然界的基本属性
• 宇宙是非对称的，如果把构成太 阳系的全部物体置于一面跟随着 它们的镜子面前，镜子中的影像 不能和实体重合。……生命由非 对称作用所主宰。我能预见，所 有生物物种在其结构上、在其外 部形态上，究其本源都是宇宙非 对称性的产物。 ———Louis Pasteur
化学合成中的不对称合成反应
化学合成中的不对称合成反应化学合成是一门应用化学的分支，它旨在利用化学反应来制造各种化合物。
不对称合成反应是一种特殊的合成方法，可以用来合成对手性的化合物。
对手性化合物是指正反异构体，它们的化学性质和生物活性往往相差很大，因此对手性合成非常重要。
不对称合成反应的关键在于选择合适的手性诱导剂和手性催化剂。
手性诱导剂是一种手性化合物，它能够影响反应物分子的立体构型，从而使得产物具有一定的手性。
手性催化剂则是一种能够催化不对称合成反应的手性化合物。
它能够选择性地引发产物的手性，使得产物中只存在一种对映异构体。
不对称合成反应能够产生高度对映选择性的产物，这种手性选择性可以提供对合成物性质和生物活性的精细调节。
以下是几个经典的不对称合成反应：1. 对映选择性的酰胺反应对映选择性的酰胺反应是一种用于制备α-氨基酸的不对称合成反应。
这种反应的手性诱导剂是丙氨酸衍生物，它能够引发少量的近似一步引导反应，从而使得产物中只存在一种对映异构体。
α-氨基酸是生物体内重要的构造单元，因此不对称合成该物质具有广阔应用前景。
2. 偶氮苯反应偶氮苯反应是一种用于合成芳香二硫膦类的不对称合成反应。
这种反应的手性催化剂是费电子单的磷，它能够引发产物的对映选择性。
芳香二硫膦类化合物具有良好的催化活性，在配合物和材料领域有着广泛的应用。
3. 不对称Diels–Alder反应不对称Diels–Alder反应是一种用于合成含萜环和杂环的不对称合成反应。
这种反应的手性催化剂是铜和钴配合物，它能够引发产物的对映选择性。
含萜环和杂环的化合物具有多样的生物活性，因此不对称合成这种化合物具有重要的实际应用价值。
总之，不对称合成反应具有重要的理论价值和实际应用价值。
合适的手性诱导剂和手性催化剂是这种反应的关键，其研究突破将有助于开发更多的不对称合成反应。
随着技术的不断进步，不对称合成反应将在医药、材料和配合物领域发挥越来越重要的作用。
不对称合成-手性助剂法
底物电子效应调控
通过改变底物的电子效应， 调控底物与手性助剂的相 互作用力，实现立体选择 性控制。
底物空间位阻调控
通过改变底物的空间位阻 效应，调控底物与手性助 剂的相互作用方式，提高 立体选择性。
05
实验方法与技术手段
案例一
紫杉醇简介
紫杉醇是一种具有显著抗癌活性的天然产物 ，其分子结构复杂，包含多个手性中心。
手性助剂法在紫杉醇全合成 中的应用
通过巧妙设计手性助剂，实现了紫杉醇分子中关键 手性中心的构建，进而完成了紫杉醇的全合成。
手性助剂法优势
该方法具有高效、高选择性等优点，为紫杉 醇及其类似物的合成提供了新的思路。
04
手性助剂法反应机理与策略
立体选择性控制原理
手性助剂诱导
通过手性助剂与底物形成非对映 异构体，利用空间位阻或电子效 应等因素，实现立体选择性控制。
过渡态稳定性
手性助剂与底物形成的过渡态稳定 性差异，导致不同构型的产物生成 速率不同，从而实现立体选择性。
动力学拆分
利用手性助剂与底物形成的非对映 异构体在反应中的动力学差异，实 现不同构型产物的动力学拆分。
分离手性化合物
利用手性固定相或手性添加剂， 通过高效液相色谱法分离手性化
合物。
测定光学纯度
通过高效液相色谱法测定手性化 合物的光学纯度，评估不对称合
成的效果。
优化合成条件
根据高效液相色谱法的分析结果， 优化不对称合成的反应条件，提
高产物的手性纯度。
核磁共振波谱法（NMR）在不对称合成中应用
结构确证
响反应的立体选择性。
不对称有机合成反应简述
不对称有机合成反应简述不对称有机合成反应（asymmetricorganicsynthesis，简称AOS）是指在有机反应的过程中，能够合成构成长链的有机物质，并在其反应位点上产生了不对称的构型；从而实现对结构极性和作用力学活性的调控。
与传统化学反应不同，AOS反应可以解决传统有机合成中存在的一些共价偏析、酯质互变化等问题，从而极大地提高合成效率和产物质量，是当前有机合成研究中最具有挑战与潜力的前沿领域。
一、AOS反应机理1、酯偶联反应：酯偶联反应是AOS最常用的反应，它是一种通过有机酸或者亲核催化剂的催化作用，将酯质（γ-羟基丙酸甲酯）与有机碱亲核反应，实现有机物质酯化反应，形成羟基乙酰脲或脲酰乙酸酯这类变分离产物，形成不规则分子结构，达到不对称效果的一种合成方法。
2、氧醛偶联反应：氧醛偶联反应是另外一种常用的AOS反应，它的基本原理是通过酶的催化作用，将它们酯间联合分子变为醛化合物，形成不对称的分子结构，从而实现不对称效果。
3、月桂酸衍生物偶联反应：月桂酸衍生物偶联反应是AOS反应的重要组成部分，通过月桂酸衍生物与羧酸发生bis-coupling反应，形成含C-C键的芳香环结构，产生2种不同酰胺或者酰醇，实现不对称效果。
4、醛酰化反应：醛酰化反应是AOS反应中一种有效的手段，它使用单个原料实现醛和醇之间的水解反应，并能够在反应位点产生不对称。
二、AOS反应应用1、生物活性物质的全合成：目前，AOS反应已经广泛应用于系统的生物活性物质的全合成，已经成功的实现了复杂的大分子化合物的有机合成，突破了多年以来有机合成中的技术瓶颈，在医药，农药，香料，药用中间体，信息素等方面发挥了重要的作用。
2、芳香化合物的合成：AOS反应还可以用于芳香化合物的合成，它可以通过芳香环上键的有序排列与不对称性，来调控有机物质的性质，合成出含有芳香环的具有高催化活性的有机物质，在很多方面都具有重要的应用价值。
3、有机小分子的全合成：AOS反应可以通过一步合成实现有机小分子的全合成，它不仅可以有效提高合成效率，而且可以制备出优质的产品，可以有效地降低工艺费用，更节约经济资源。
药物合成中的不对称合成反应
药物合成中的不对称合成反应药物合成是一项关键而复杂的任务，要制备出具有高效性和低副作用的药物，需要借助合成化学的手段。
在药物合成过程中，不对称合成反应是一项非常重要的技术。
不对称合成反应能够提供手性药物的纯度和选择性，极大地促进了药物合成领域的发展。
不对称合成反应是指在反应中产生手性物质的过程。
手性在化学中是指分子不重叠的非对称性，类似于人类的左手和右手。
在合成手性药物中，左手和右手的分子结构往往呈现截然不同的化学性质和生物活性。
因此，制备手性化合物是药物化学的重要环节。
不对称合成反应的重要性在于能够选择性地合成所需的手性产品。
常见的不对称合成反应有一些经典的方法，如催化不对称合成、酶催化不对称合成和手性合成等。
这些反应不仅能够在反应体系中实现手性选择，而且能够高效地合成手性药物。
下面我将介绍其中几种常见的不对称合成反应。
首先是催化不对称合成。
催化不对称合成是利用手性催化剂来实现对手性产品的选择性制备。
手性催化剂是一种分子或配合物，具有特殊的空间构型，能够诱导反应物以特定的手性产物结构进行反应。
催化不对称合成广泛应用于合成立体化合物，特别是药物合成中。
例如，金属催化的不对称氢化反应、不对称亲核取代反应、不对称Michael加成反应等都是常用的手性催化合成方法。
其次是酶催化不对称合成。
酶催化是一种生物催化反应，利用酶作为催化剂来实现不对称合成。
酶是生物体内的一类特殊蛋白质，具有高度的立体选择性和活性。
通过使用适当的酶催化剂，可以在反应过程中选择性地合成手性分子。
酶催化不对称合成已经成为现代药物化学领域的重要手段。
例如，利用酶催化反应合成手性氨基酸和糖类物质已经广泛应用于药物合成中。
最后是手性合成。
手性合成是指通过合成方法来合成手性分子的过程。
手性合成是制备手性杂化物的重要方法，通过设计反应条件和合成路线，可以高效地合成所需的手性产物。
手性合成方法有很多，如手性合成试剂、手性分离和手性转化等。
手性合成反应在药物合成中是不可或缺的一部分。
不对称有机合成反应简述
不对称有机合成反应简述不对称有机合成反应是以金属催化剂实现有机分子所构建的不对称化学反应，它是当今有机化学研究领域中一个重要的热点。
它具有可控性强、成本低廉、收率高等诸多优点，用于生物活性分子的构建是一项重要的研究内容。
不对称有机合成反应具有两个关键要素：催化剂和反应体系组成。
催化剂是指反应的主要活性物质，其特殊的官能团结构能够影响反应的进程和产物的对映异构体组成。
目前主要的有机催化剂有：金属催化剂、氧化物催化剂、金属有机框架催化剂、根据自由基催化剂等。
其中金属催化剂是最为重要的有机催化剂，目前已有钯、铜、铱、钼、钌等金属催化剂的应用，其中钯的催化效果最为显著。
另一方面，反应体系是指在反应中所涉及到的各种化学物质，包括催化剂、反应前驱体和反应条件等，它们是影响反应性能和产物分离等重要因素。
有机化学反应体系可以分为开放反应体系和封闭反应体系两种，前者是指在反应过程中会存在外部气体，而后者则是指反应是在密闭容器中进行的，不会存在外部气体。
在不对称有机合成反应中，两种体系都可以使用。
此外，不对称有机合成反应的研究领域也有很多应用。
近年来，不对称有机合成反应已经得到了广泛的应用，在生物活性分子的构建、药物合成、染料合成等方面都取得了很大的进展，并取得了良好的经济效益。
例如，在抗癌药物的合成过程中，不对称有机合成反应可以实现高收率、高纯度和高效率的合成，大大减少了合成费用，提高了研发效率。
另外，有机合成在药物研究中发挥着重要作用，在有机合成化学反应中，不对称合成技术提升了药物合成的效率并且提高了产品的纯度。
这种技术能够有效地优化活性成分比例，使药物活性最大化；能够在浓度较低的条件下反应，有效降低反应堆的污染；能够提高合成和衍生活性化合物的选择性，大大减少了合成步骤，使合成效率得到提高。
08第八章 不对称合成-氧化反应
Greene采用此法，从顺式肉桂醇（1）出 发，经过不对称环氧化反应和将末端羟基氧 化成羧酸；
再以重氮甲烷酯化，合成得到环氧化合物 （2）， 76%-80% e.e.； 接着以叠氮开环得到（3），经过还原、保 护反应后，得到紫杉醇侧链（4）。
3、X2—Ti(OPri)4参与的开环反应
在化学计量的Ti(OPri)4存在下，用等摩尔量的卤素 （Br2，I2）处理 2，3-环氧醇，可以在温和条件下， 高通用性、高区域选择性的合成得到卤代醇。
O HO
asymmetric epoxidation
O O R R
D-(-)
HO O
R´ R
R
O HO O O O
Ti(OiPr)4 10% abs tBuOOH (+)-DET 11%
R´ ´ OH
R
OH
R O
OH
Isooctan/DCM/Toluol -20°C, 4 Å
R HO R HO
O O O O R R
1、环氧醇开环可能的方式：
Payne 重排
2，3-环氧-1-醇(1)的开环可以发生在C2或C3位置 上。 此时，发生亲核开环位置上的碳产生构型翻转， 分别得到1，3-二醇和1，2-二醇。 在碱性条件下，也可以通过Payne重排，首先由结 构1转变为末端环氧化合物2； 此时，C2位构型翻转并且亲核进攻发生在Cl上，得 到2，3-二醇。
3、在不对称合成中的意义：
（1）合成手性环氧醇化合物；
（2）得到的环氧醇可以进行随后的区域和立体控制 的亲核开环反应，再经过进一步官能团的变换，而 获得多种多样对映体纯的目标化合物。
( 3 ) Sharpless环氧化反应是一种通用的标准实验室 环氧化方法，其对映选择性和催化性的本质是： 通过选择具有合适手性的酒石酸酯以及选用烯丙 醇的Z-或E-几何异构体，可以得到所需要的环氧化 产物 的绝对构型。
不对称合成的四种方法
不对称合成的四种方法不对称合成是一种有机合成方法，通过控制化学反应的反应条件和催化剂的选择，使得反应中生成的手性分子局限于其中一种手性，从而得到具有想要手性的目标产物。
在有机合成中，不对称合成被广泛应用于药物合成、天然产物合成和材料科学等领域。
下面将介绍四种主要的不对称合成方法。
1.不对称催化反应：不对称催化反应是最常见和最有效的不对称合成方法之一、此类反应中，通过催化剂的存在，控制发生的反应中的手性产生，从而获得目标手性分子。
常见的不对称催化反应包括不对称氢化、不对称羰基化反应和不对称亲核取代反应等。
催化剂常常是手性有机分子配体和过渡金属或有机小分子的复合物，它们能够催化不对称反应的进行，并选择性地产生具有一定手性的产物。
2.不对称诱导反应：不对称诱导反应是通过利用手性分子间的相互作用而实现目标产物手性不对称生成的方法。
在反应中，手性诱导剂通过与底物或中间体的非共价相互作用，使得反应过程中特定手性产物的生成受到手性诱导剂的影响。
常见的手性诱导剂包括手性助剂、手性溶剂和手性催化剂等。
3.不对称模板反应：不对称模板反应是一种依赖于模板分子的手性而实现目标产物手性不对称合成的方法。
在反应中，模板分子能够选择性地与底物或中间体形成手性识别的配合物，从而确定反应过程中产物的手性。
这类反应中，模板分子常常是手性有机分子、金属络合物或有机小分子等，可以被底物或中间体特异地识别并参与反应。
4.不对称自适应反应：不对称自适应反应是一种依据底物分子中的结构特点自发发生的不对称反应方法。
在这些反应中，底物分子本身具有能够选择性地识别和响应手性信息的结构特点，从而引导反应生成特定手性的产物。
这类反应中常用的底物分子包括局部手性的含氧化合物、含氮化合物和酸碱化合物等。
以上介绍的四种不对称合成方法在不同的反应条件和具体反应体系中都具有重要的应用价值。
通过选择合适的反应条件和催化剂，可以实现目标手性的高选择性合成，从而为有机化学合成提供丰富的手性构建工具，对于合成手性药物和天然产物等具有重要的意义。
[课件]生物酶催化的不对称合成反应PPT
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手性
镜平面
对映体 A
对映体 B
A B e e % ＝ ×100 A + B
手性是物质在不同层次所具有的内在的普遍的特征。生命活动依赖于分子的手 性，构成生命体系生物大分子的基本单元如碳水化合物、氨基酸等大部分物质都 是手性分子。许多生理现象的产生都源于分子手性的精确识别与严格匹配，手性 的生物受体与客体的两个对应异构体以不同的方式相互作用。
2000
Single enantiomers among the top-selling 500 drugs. Chem. & Eng. News, 2001, Vol. 79, No. 40, pp79. N. M. Maier. J. Chromatogr. A, 906(2001)3-33.
背景
OH
HO
H O OAc O
O
1. Et3 SiCl/pyridine 2. CH 3 COCl/pyridine
OH
HO
H O OAc O
O
(4)
(5)
AcO O O OSiEt 3
10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ
AcO O NH O O HO HO
O
OH
O N O + OH
1. DM AP/pyridine
HO O
H O OAc
O
2. HCl,EtO H/H 2 O
H O OAc O
O
(3)
OEt
(5) 紫 杉 醇 的 化 学 -酶 合 成 法
(6)
β-氨基-N-苯甲酰基-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸
生物酶催化的不对称反应的应用—食品添加剂
生物酶催化不对称合成香兰素
不对称有机合成反应简述
不对称有机合成反应简述摘要：手性，是用来表达化合物构型的不对称性的术语，它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。
合成单一手性对映体的有效方法就是不对称合成。
这种合成往往要在催化剂作用下进行，因此称为“不对称催化反应”。
关键词：手性分子催化剂合成重要反应正文手性分子以其特殊的性能在有机合成的前沿地带经久不衰，在材料多样化的21世纪，手性分子的发展定会进入一个新的时代。
瑞典时间2001年10月10日11∶45分，瑞典皇家科学院宣布，将2001年度诺贝尔化学奖授予美国化学家诺尔斯（W. S. Knowles）、日本化学家野依良治（R. Noyori）和美国化学家夏普雷斯（K. B. Sharpless），以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面所做出的卓越贡献。
自引入手性的概念以来，有机化学及其相关领域取得了迅猛的发展。
不对称合成作为有机化学的一个分支学科，在手性起源的研究和光学活性化合物的合成等方面的重要性日趋明显。
鉴于手性合成在现代合成业的“明星”地位，我将从以下几个方面简述它。
（一）实际应用一说不对称合成的实际应用，我们会立马想到手性药物。
当前，手性药物的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。
据统计，世界上销售的药物总数为1850种，天然及半合成药物523种，其中手性药物为517种；合成药物1327种，其中手性药物528种。
但是，纯净的手性物质在大自然中的含量是极少的，工业合成的对映体，得到的是外消旋体，我们需要的仅仅是其中一种，一种只能浪费掉，别是另一种若有毒，比如说：从这可以看出，合成纯净单一的对映体已成为一种迫切的必要。
随着现代信息社会的发展，其合成技术日趋多样化以及高效化。
（二）手性合成技术上面已经说到，寻求优化合成方法是现代手性合成永恒不变的主题，那么，究竟有哪些技术呢？1.手性拆分是相对快捷合成手性化合物的方法外消旋体拆分法需要选择适当的溶剂，而找出一个合适的拆分剂是是十分困难的。
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H3C H
CH 3 H
例如：消去反应、取代反应中同样存在立体专一性反应。
Me Ph Br C Me C H Br C Ph C Ph H H Me Br H C C Ph Ph H Br Me
KOEt
KOEt
Me Ph Me CMe C
H
H CPhC
KOEt
Me Ph
KOEt Ph Ph C HC Ph Br Ph CMe C Ph Ph Me KOEt C C Ph CH C Ph Ph H H Br Me Ph Me Ph H H KOEt H H C C Me(CH2)5 H Ph C C PhAcOCH H 2(CH2)4CH 3 Ph Me(CH2)C -MeCO H H H (CH ) CH C 5 2 AcO H CH 2 2 4 3 Me OSO C 2C6H4-Me-p MeCO2 C Me H OSO Me(CHMe H 2C6H4-Me-p 2 )5 AcO Me CH 2(CH2)4CH 3 Me Me(CH2)5 Me C MeCO C (CH2)R AcO 2CH 2 4CH 3 Me S Me(CH2)5 Me Me OSO 2C6H4-Me-p C CH 2(CH2)4CH 3 AcO MeCO2 C Me OSO C 2C6H4-Me-p MeCO2 C H H OSO Me Me(CH2)H Me 2C6H4-Me-p 5 H CH 2(CH2)4CH 3 AcO C MeCO2 C OSO 2C6H4-Me-p H H
还原剂（BINAL-H）可用于还原酮或不饱和酮，光学纯度很高。
OH Li OH
+
O Al O
H OR
PhCOC3H7-n
BINAL-H THF,100oC
OH Ph 100% e.e
(s)-BINAL-H
R=Me, Et
H H O-AlH3Li+
不对称氢化物还原剂【如（-）-薄荷醇 一烷氧基氢化锂铝】也是通过手性试 剂与氢化锂铝反应得到的。
应效率高低的标准,表示方法如下:
%e.e = [R] - [S] [R] + [S] 100%
式中[R]和[S]分别为主要、次要对映体产物的量。如两个对映体产物的比是 95:5， 则%e.e是95-5=90(或e.e=90%)
+
通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系， 因而在实验测量误差略而不计时，上述 %e.e即等于下述所谓光 学纯度百分率(percent optical purity,简写为 %O.P).
Al(Hg)
氨基吲哚啉
H CH 3 O O
乙醛酸酯
① H2/Pd + ② H3 O
H
H CH 3
CH C
氨基酸，e.e值98%
光学纯的吲哚啉经亚硝化和还原后再得到氨基吲哚啉，可重复 使用，是理想的不对称合成。
例如： 烷基甲酮与丙酮缩（1S,2S）-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙 二醇进行不对称Strecker合成，生成结晶的氨基腈，水解可得 到光学纯的α-甲基氨基酸。
HCO2H
O Me3C
H
LiAlH4
OH OH + Me3C 10% H
Me3C 90%
羰基的还原具有很高的立体选择性。
◆利用大位阻的Lewis酸形成额外的空间因素可促进 反应选择性发生转变，是一种新尝试。
Me3C Me3C O
Lewis
Me3C
O H3C
O Al O
CMe3 CMe3
CH3Li 81%
Ph CH2CHCOOH Ph C C COOH 25 ℃ ,4atm,4h,50%MeOH H NHCOCH3 H3COCHN (S)-(+)-N-乙酰基苯丙氨酸 (Z)-α-乙酰氨基肉桂酸 95.7%e.e
* * H2/Rh L DLDCl2
◆抗震颤麻痹药物L-多巴（3-羟基酪氨酸）也是利用手性膦
(+)-氯霉素却无药效
因此，研究不对称合成反应,具有十分重要的实 际意义和重大的理论价值。
◆常规方法合成不对称化合物时，由于两种构型形成机会均
等，得到的产物是外消旋体；为了得到其中有生理活性的
异构体，需要采用繁杂的方法对外消旋体进行拆分。即使 拆分效率很高，也有50%的产物被废弃。 ◆含有个手性中心的分子最多存在2个立体异构体，合成过 程中如果不进行立体控制，即使单步收率为100%，实际有
效产率只有50%，经过多步反应，总收率急剧降低。
◆安全应用；资源节约；环境友好；低碳经济；企业效益。
8. 1. 2 不对称合成中的立体选择性和立体专一性
◆立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体 异构体产物(有时反应只生成一个立体异构体),但其中仅一 种异构体占优势的反应。
O OCH H (单一的立体异构体)
NHCH3
例如，异蒲勒醇的硼氢化-氧化，硼烷的进攻受到底物 分子基团影响，90%形成如下构型产物：
B2H6
H
H2O2
HO
O
HO H CH3
HO CH3 OH H 产率94%，90% d.e
H2B B
（2）用手性试剂进行的不对称合成
用手性试剂与潜手性化合物作用可以合成不对称产物。 手性试剂可以通过在对称试剂中引入不对称基团得到。手 性试剂的不对称反应最常见的是不对称还原反应。 ◆不对称烷氧基铝还原剂 例如：具有光学活性的联萘二酚、氢化锂铝、简单一元醇组成的不对称
+
8.2 不对称合成反应
根据底物、试剂等情况不同，发展了多种不对称合成反应。 8. 2. 1 用化学计量手性物质进行不对称合成 （1）由手性反应物进行不对称合成 手性底物与试剂反应时，形成两种构型的概率不均等， 其中一种占主要，达到不对称合成的目的。 例如，下面合成可以得到高光学纯度的麻黄碱：
CH 3 C O H OH
的铑配合物的不对称催化氢化反应得到的：
HO OH
* * H2/Rh L DL DCl2
HO
OH NHCOCH3 H COOH 94%e.e
NHCOCH3 H COOH
（2）Sharpless不对称环氧化反应 ◆ 1980年， Sharpless研究组发现酒石酸酯-四异丙氧基钛过氧叔丁醇体系对各类烯丙醇能够进行高对映选择性氧化， 得到高e.e值羟基环氧化物，并根据使用酒石酸二乙酯的构 型得到预期的立体构型产物。 Sharpless与另两位科学家分享了2001年的Nobel化学奖。
O O H CH P(Ph) 2 2 H CH 2P(Ph)2 L* B L* C L*:手性膦 OCH3 Ph2P H3C P OMe (-)Ph P CH 2 CH 2 P H3CO L* D Ph
:
L* A
◆含有上述手性膦的铑配合物与C=C、C=O、C=N双键发 生不对称催化氢化反应，可用于天然氨基酸的合成：
[α ]实测不对称合成产物 %O.P = [α ] o纯净的立体产物 100%
◆若产物为非对映异构体时,不对称合成反应效率用非对映过量 百分率(percent diastereomeric excess，简写为 %d.e)来表示。
+
[A] - [B] %d.e = [A] + [B]
100%
式中[A]和[B]分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体产物的量。
例如：溴对2-丁烯的加成为反式加成，反-2-丁烯与顺- 2- 丁烯 得到的加成产物不同，反应具有立体专一性。
#43; Br 2 H3C C H Br + Br 2 H3C H C
H C Br CH 3
H3C H C Br
Br C H CH 3 Br C CH 3 H
赤式 内消旋体 (不旋体) CH 3 H C Br + H3C H C Br 苏式 ( 外消旋体 外消旋体)
要的,因为对映体的生理作用往往有很大差别。
(+)-抗坏血酸具有抗坏血病的功能, (R)-天冬酰胺是甜的, L-四咪唑是驱虫剂, (-)-抗坏血酸则无此活性； (S)-天冬酰胺是苦的; D-四咪唑有毒且不能驱虫;
3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性节育剂,
(-)-氯霉素有疗效,
(R)-异构体是有毒的;
NH2 OH O
8. 2. 2 不对称催化反应
不对称合成反应一般需要大量的手性化合物。使用催化量 的手性试剂来合成手性化合物称为不对称催化反应。
① 手性催化剂的不对称反应
（1）手性膦-金属配合物的催化氢化反应
◆光学活性膦化合物与铑形成的手性配体催化剂广泛用于 均相不对称催化氢化，常见手性膦L*结构如下：
物理因素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物 的手性部位在反应前、后形成的立体异构体不等量,
或在已有的手性部位上一对立体异构体以不同速度
反应,从而形成一对立体异构体不等量的产物和一对
立体异构体不等量的未反应原料。
8. 1. 1 不对称合成反应的意义
◆对于不对称化合物来讲,制备单一的对映体是非常重
R O C R + CH 3 O O Ph NH2
①NaCN,HOAC,MeOH ②结晶
H O
N C CH 3 CN Ph ① H3+O
O H3C C C OH R NH2 70%~80%
O
② Raney Ni,OH-
该方法已用于降血压药物(S)-甲基多巴的工业生产。
CH3O CH3O O CH3 3步 CH3O CH3O 85%~89% H3C
低能态
高能态
（3）反应底物中手性诱导的不对称合成 在反应底物中引入手性辅助基团，使生成的非对映 体不等量，（利用手性诱导物在反应中心形成刚性的不 对称环境）从而获得立体选择性。 例如：
H N NH2 C OH H N H N R' C H CH 3 + R' O C C H O OR2 N N R' NH2 C R' COOH + N H C O C C O H C OH H CH3