xeloda不良反应及处理

血管 呼吸系统
血栓栓塞 高血压 下肢水肿， 咽部不适 咽喉痛
常见 ≥5% - <10% 感染+ 口腔念珠菌病
低钾血症 体重减轻 失眠 感觉减退
鼻衄 发声困难 鼻溢 呼吸困难
身体系统 不良事件 胃肠道
皮肤和皮 下组织 肌肉骨骼 系统
全身及给 药部位
非常常见 ≥10%
便秘， 消化不良
脱发， 指甲疾病
关节痛， 肌痛， 四肢痛
发生手足综合症时的减量方案
NCI分级
1级 2级
第一次出现 第二次出现 第三次出现 第四次出现 3级 第一次出现 第二次出现 第三次出现
本次疗程
100%
停止治疗，直到恢复至0～1级水平时 停止治疗，直到恢复至0～1级水平时 停止治疗，直到恢复至0～1级水平时
永久停止治疗
停止治疗，直到恢复至0～1级水平时 停止治疗，直到恢复至0～1级水平时
6
卡培他滨引起HFS的可能机制
卡培他滨引起HFS确实切机制尚不清楚； 观点1：认为是5-fu的代谢产物而非5-fu本身导致 观点2：认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可能 导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加 观点3：认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统(汗腺)排出。而手和足部的 外分泌腺体数量较多，在这些部位进展的卡培他滨的排泄可能是造成 HFS的原因 观点4：认为HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较 高有关 观点5：基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反响，可能和环氧化酶 (COX-2)过表达有关。
时影响日常活动（ADL）
永久停止治疗
持续性的感觉异常/感觉障
4
碍导致功能丧失或威胁生 永久停止治疗 永久停止治疗
永久停止治疗
命
危性
(在输注期间或输注后2小 将下次输注时间
时内）喉咽感觉障碍b
延长到6个时C
分级
1级 2级 3级
临床表现
手掌足跟麻木、瘙痒、无痛 性红斑和肿胀
手掌足跟疼痛性红斑和肿胀
湿性脱屑、溃疡、水疱和重 度疼痛
功能影响
感觉不适，不会影 响正常活动
感觉不适，影响日 常生活
严重不适，不能工 作或日常生活
无4级，并不危及患者生命
出现 2或 3级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级。出现 3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。
1－7天
毒性反应持续时间
＞7天
在化疗期间持续存在a
1
感觉异常/感觉障碍b，但 不影响功能
维持原有剂量 维持原有剂量
维持原有剂量
感觉异常/感觉障碍b，影
2
响功能，但不影响日常活 维持原有剂量 维持原有剂量
动（ADL）
100 mg/m₂
感觉异常/感觉障碍b，伴
3
有疼痛及功能性损伤，同 维持原有剂量 100 mg/m₂
皮肤毒性
口腔炎
2级
3级
4级
中断治疗，调查症状原因
永久停止治疗
永久停止治疗
100 mg/m₂
100 mg/m₂
100 mg/m₂
延长化疗休息期直到其恢复至≤1 级，不需减少剂量
不需减少剂量
100 mg/m₂
＊卡培他滨不需进展剂量调整〔如果这样对患者有益〕
奥沙利铂神经毒性的剂量调整
神经毒性 分级分级
神经毒性反应
• 脱水：假设患者因腹泻开场出现脱水，应立即补充液体和电解质。当 出现 2 级(或以上)脱水病症时，必须立即停顿本品的治疗，同时纠正 脱水，直到病人脱水病症消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制 后，才可以重新开场本品治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必 要的。
•
5
手足综合症
卡培他滨可引起手足综合征〔手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑〕，转 移性肿瘤患者承受卡培他滨单药治疗，手足综合征出现的中位时间为 79 天 〔范围从 11 到360 天〕
一线治疗
卡培他滨 vs CMF
SO15179 Ⅱ
MBC,接受过蒽环类药物
卡培他滨 vs 紫杉醇
NO15542 Ⅱ
MBC，接受过紫杉醇类
卡培他滨
SO14999 Ⅲ
MBC,接受过蒽环类药物
卡培他滨/多西他赛 vs多西他赛
SO14797 Ⅱ
MCRC，一线
卡培他滨
SO14695 Ⅲ
MCRC，一线
卡培他滨 vs 5-FU/LV
其他干预措施
• Lin 等采用塞来昔布〔剂量为200mg/次，每天2次〕联合卡培他滨治疗转移 性结直肠癌患者手足综合症。
• EL-RayesII期临床试验评估卡培他滨联合依立替康,加用塞来昔布可以显著减 少这一治疗方案的毒副作用，尤其可以减少手足综合症、骨髓抑制和粘膜炎 的发生
• 有研究者认为含尿素软膏可能是预防和治疗手足综合症的一个很好选择。 • 一个病例个案报道指出尼古丁贴片在预防手足综合症方面具有一定的作用。 • 全身应用皮质类固醇，如在出现HFS病症后的第1-5天，每天给予8mg的地塞
4级
-第一次出现
永久中止治疗
50%
或 若医师认为继续治疗对患者最有利，则
暂停用药，直至缓解到 0-1级后继续治疗。
*除手足综合征外，使用加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性反响分级标准
4
腹泻的防治
• 腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。每日超过5次或出现血 性腹泻时应及时对症治疗并给予密切监护，在适当的情况下，应及早 开场使用标准止泻治疗药物〔如洛哌丁胺〕，必要时需降低给药剂量。
第二次出现 第三次出现 第四次出现
中断治疗直 到处理为0－1级 原剂量75％
中断治疗直 到处理为0－1级 原剂量50％
停止使用
中断治疗直 到处理为0－1级 原剂量50％
停止使用
停止使用
奥沙利铂非血液学毒性的剂量调整
毒性反应
呼吸系统症状提示肺纤维化＊ 基线期并未出现肺间质纤维化＊ 过敏反应＊ 腹泻 恶心和/或呕吐，尽管已进行 有效的预防性止吐治疗 恶心和/或呕吐
发热， 虚弱， 无力， 不耐热
常见 ≥5% - <10% 感染+ 口腔念珠菌病
颌痛 背痛
发热+ 疼痛
表中列出了卡培他滨联合多种化疗方案治疗 各种适应症时发生的，且或发生频率较高的 不良反响，但其中排除了卡培他滨单药治疗 时观察到的药物不良反响
频率的基数为所有级别不良事件总数，+标记的事件除
外，其频率基数为 3/4 级不良反响总数。
SO14796 Ⅲ
MCRC，一线
卡培他滨 vs 5-FU/LV
M66001 Ⅲ
Ⅲ期结肠癌
卡培他滨 vs 5-FU/LV
M66016 Ⅱ
MCRC，一线
卡培他滨
NO16966 Ⅲ
MCRC，一线
XELOX±贝伐单抗 vs FOLFOX4±贝伐 单抗
NO16967 Ⅲ
MCRC，二线
XELOX vs FOLFOX4
19
与顺铂联合应用
20
• 肾毒性：
非血液毒性剂量调整
• 恶心或呕吐：对于3、4级恶心或呕吐，尽管已充分预防，后续疗程中顺铂应减量至 60 mg/m2
• 耳毒性：有听力减退、新出现耳鸣或新的听力图高频听力显著丧失，应终止顺铂，但 继续应用卡培他滨。
• 神经毒性：出现 2 级 NCI-CTC 神经毒性的患者应停用顺铂，但卡培他滨应继续应用。
维生素B6
1. Mortimer JE, et al. J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166. 2. Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404. 3. Park YH, Br J Cancer. 2004;90:1329-1333.
21
血液毒性剂量调整
22
23
化疗引起骨髓抑制的临床表现及分级
骨髓抑制：最常表现为白细胞减少，尤其是粒细胞减少，继而表 现为血小板减少，严重者出现全血细胞减少。
白细胞（× 109 /L）
血小板（× 109 /L）
血红蛋白（g /L）
Ⅰ
3.0-3.9
75-99
95-109
Ⅱ
2.0-2.9
50-74
卡培他滨不良反响及应对措施
1
单药治疗
卡培他滨单药治疗 〔1250 mg/m2/bid,1-14 天,每 3 周〕时 ≥ 5%患者不良反响
身体系统 不良反应 代谢及营养 神经系统
眼
非常常见 (≥ 10%) 厌食 (G3/4:1%)
常见 (≥5% - < 10%) 脱水 (G3/4: 3%) 食欲低下(G3/4:<1%) 感觉异常， 味觉障碍(G3/4:<1%)， 头痛(G3/4:<1%)， 头昏（除眩晕外） (G3/4:<1%) 流泪增多 结膜炎 (G3/4:<1%)
2级
-第一次出现
暂停用药，直至恢复到 0-1 级
100%
-第二次出现
暂停用药，直至恢复到 0-1 级
75%
-第三次出现
暂停用药，直至恢复到 0-1 级
50%
-第四次出现
永久中止治疗
·3级
-第一次出现
暂停用药，直至恢复到 0-1 级
75%
-第二次出现
暂停用药，直至恢复到 0-1 级
50%
-第三次出现
永久中止治疗
• 起始剂量 • 不断增加的累积剂量 • 治疗周期过长 • 高龄 • 体力状况好〔即ECOG为 0分者〕 • 女性
希罗达13个注册临床研究的meta分析
纳入逾3800例患者〔病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌〕
研究代码 期别 患者人群
治疗方案
SO14697 Ⅱ
MBC,初治MBC
卡培他滨
SO14799 Ⅱ
4. Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003. Poster 360. 5. Bonnefoi H, et al. Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283. 6. Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.
全身及给药部位
疲劳(G3/4: 3%)，
发热(G3/4:<1%)，
昏睡(G3/4:<1%)
无力(G3/4:<1%)，
2
虚弱(G3/4:<1%)
一旦发生严重的不良反响应立即停药!
3
卡培他滨单药化疗时剂量调整方案
NCIC 不良反应分级* 1级
治疗过程中 维持原剂量
下一疗程剂量调整 （%起始剂量 ） 维持原剂量
卡培他滨HFS发生率与初始剂量相关
卡培他滨剂量 （mg/m2,bid)
1250
1250
1250
1000
1000
联合药物 -
多西他赛 -
奥沙利铂 顺铂
适应证 乳腺癌 乳腺癌 结直肠癌 结直肠癌 胃癌
HFS比例 （患者百分比%）
43%-62%
63%
45%-60%
23-36%
22%
卡培他滨产品说明书
影响到卡培他滨手足综合症发生的危险因素
80-94
Ⅲ
1.0-1.9
25-49
65-79
Ⅳ
<1.0
<25
<65
处理原那么
25
与奥沙利铂联合应用
XELOX常见不良反响为神经毒性和消化道反响
26
卡培他滨非血液学毒性的剂量调整
不良反应
2级
3级
4级
首次出现
中断治疗 直到处理为0－1级 原剂量
中断治疗 直到处理为0－1级 原剂量75％
停止治疗或出于对 病人最有利考虑,处 理为0－1级后 原剂量50％
ML17032 Ⅲ
AGC,一线
卡培他滨/顺铂 vs 5-FU/顺铂
希罗达meta分析：
35
30
29.0
总生存
10
5
0 未发生HFS
发生HFS
发生手足综合症者可能有更好预后
在病症缓解后，可重新/继续使用卡培他滨，必要时可考虑适当减量，因为这些 病人很可能从卡培他滨治疗中获益
永久停止治疗
下一疗程剂量调整 （按初始剂量%）
100%
100% 75% 50%
75% 50%
67％的剂量调整患者 可恢复到0-1级手足综合症
15% 18%
0-1级 2级 3级
67%
需要卡培他滨调整剂量的2-3级的手足综合症患者
支持性的预防/缓解措施
预防 防止穿过紧的鞋子 防止反复揉搓手足 局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂 缓解 将手足浸入冷水中 防止四肢暴露于有热度和压力的环境中，防止摩擦皮肤 对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护 加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理
胃肠道 肝胆管
腹泻(G3/4: 13%) 呕吐(G3/4: 4%) 恶心(G3/4: 4%) 口腔炎（全部）* (G3/4: 4%) 腹痛(G3/4: 3%)
高胆红素血症(G3/4:1%)
皮肤和皮下组织
手足综合征 (G3/4: 17%)， 皮炎(G3/4:<1%)
皮疹， 脱发， 红斑(G3/4:1%)， 干皮症(G3/4:<1%)，
米松。
卡培他滨联合治疗
身体系统 不良事件
非常常见 ≥10%
感染和侵 染 血液和淋 巴系统
代谢及营 养
中性粒细胞减少症+ 白细胞减少症+ 热性中性粒细胞减少症+ 血小板减少症+ 贫血+ 食欲低下
精神疾病
神经系统 眼
周围神经病变， 周围感觉神经病变， 神经病变， 味觉异常， 感觉异常， 味觉障碍， 感觉迟钝， 头痛 流泪增多