2型糖尿病伴发胆囊结石的机制研究进展

2型糖尿病伴发胆囊结石的机制研究进展
蒋孙路;黄强
【摘要】随着生活质量的提高,胆囊结石发病率逐年升高,随着饮食结构的变化,2型糖尿病患者数也大幅度增加.大量临床研究表明,糖尿病是胆囊结石的危险因素之一,在2型糖尿病基础上伴发胆结石发病率较高,可能与胰岛素受体异常、胆囊功能障碍及糖脂代谢紊乱等有关.最近研究表明胰岛素抵抗是2型糖尿病患者伴发胆囊结石的中心环节.本文通过查阅国内外研究进展对糖尿病伴发结石的可能机制进行综述.从糖尿病伴发胆囊结石的机制深入研究,对预防结石发生有重要的临床意义.【期刊名称】《肝胆胰外科杂志》
【年(卷),期】2017(029)005
【总页数】4页(P437-440)
【关键词】胆囊结石;糖尿病;胰岛素抵抗
【作者】蒋孙路;黄强
【作者单位】湖北民族学院临床医学院,湖北恩施 445000;湖北民族学院临床医学院,湖北恩施 445000;湖北民族学院附属民大医院肝胆胰外科,湖北恩施 445000【正文语种】中文
【中图分类】R575.6+2
胆囊结石是指发生在胆囊内的结石，主要是胆固醇结石或者以胆固醇为主的混合型结石，是消化系统的一种常见的良性疾病。

2型糖尿病（T2DM）是由于各种原因引起胰岛β细胞受损，胰岛素分泌相对不足或其功能障碍导致的一种慢性代谢性
疾病，严重者可继发酮症酸中毒及高血糖高渗状态等。

目前研究认为，胆囊结石形成是一个多因素参与的复杂过程，但对胆囊结石的具体形成机制尚不完全明确。

在发病机制中较为公认的有以下三点：（1）肝脏胆固醇合成与代谢不平衡导致胆汁内胆固醇过饱和；（2）胆固醇单水成核因子与抑核因子的强度比；（3）胆囊功
能的异常。

胆囊结石的危险因素可分为环境因素和遗传因素，其中环境因素主要表现在饮食方面[1]。

胆囊结石一旦出现临床症状及严重并发症如阻塞性黄疸、化脓
性胆管炎、急性胰腺炎等时必须进行手术治疗，严重者可致患者死亡，必须进行手术治疗[2]。

T2DM患者临床表现轻微或无症状，实质上胆囊破坏程度已经非常严重。

对糖尿病（DM）伴发胆囊结石的机制进行研究，能够明确胆囊结石在DM患者机内的形成过程并积极采取相应治疗。

本文通过对近年来DM伴发胆囊结石的
研究进行综述，能够对DM患者积极治疗起到一定的指导作用。

欧美国家胆囊结石发病率在10%～15%之间[3]，而国内报道的发生率也在10%左右[4]。

DM患者胆囊结石的发病率在25%～30%且T2DM患者胆囊结石发病率
远高于1型糖尿病[5]。

Wang等[6]通过对21项研究Meta分析后发现DM与胆囊结石之间存在强相关性。

Fraquelli[7]等研究表明，DM患者胆囊结石的发病率
增加，合并高脂血症发病风险提高到2～3倍。

Elmehdawi等[8]在利比亚班加西
地区DM伴发胆囊结石相关危险因素的研究中发现，肥胖与高龄的DM患者更易
于罹患胆囊结石，并认为体质指数、年龄、性别是DM伴发胆结石的危险因素。

赵红军[9]对114例胆囊结石伴发T2DM患者分析后认为DM是胆囊结石发病的
主要原因。

近年来还有学者提出胆囊结石也可能会促进糖尿病的发生。

随着我国现代社会生活方式的改变，如高脂高糖饮食及多食少动等生活方式，2型糖尿病在糖尿病患者的比重变得越来越大。

2型糖尿病主要是对胰岛素敏感性下降，进而导致胰岛素抵抗及瘦素抵抗的出现，同时机体内糖脂代谢紊乱导致高脂血症的出现，这些因素导致胆固醇代谢过程异常促使胆囊结石的形成。

另外，糖尿病患者
胆囊功能异常改变及自主神经的病变使得胆囊过度充盈和收缩力显著减弱，造成胆汁瘀滞，排空时间延长，胆固醇结晶增加导致胆固醇结石易于形成。

近年来随着基因研究的深入，发现糖尿病患者伴发胆囊结石还可能与致石基因的变异有一定的关系。

2型糖尿病患者普遍存在着不同程度的胰岛素水平增高和胰岛素抵抗，而伴发胆结石的患者相较于普通糖尿病患者血清胰岛素浓度也有显著增高[10-11]。

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶（HMG-CoA）还原酶是胆固醇合成的限速酶，通过调节该酶的活性能够维持体内胆固醇的稳定。

胰岛素能够促进HMG-CoA还原酶的合成，
小鼠实验研究表明胰岛素可以提高其mRNA水平[12]。

高胰岛素加快胆固醇在肝
脏的合成速度并促进肝脏分泌胆固醇，使胆汁中胆固醇饱和度增加。

血清胰岛素水平上升能够诱导低密度脂蛋白受体（LDLR）的产生，增加其数目并上调其活性[13]，促进低密度脂蛋白由血液进入肝脏的代谢过程及肝脏的胆固醇合成。

肝脏内合成的胆固醇增加，导致肝脏向胆汁中分泌胆固醇含量也随之增加。

肝X受体a （FXR）能够增加胰岛β受体的敏感性并抑制胰岛素的分泌，对胰岛素ob/ob老
鼠经FXR受体激动剂GW4064处理后降低血清胰岛素及增加糖耐受量[14-15]，
肝脏在发生胰岛素抵抗后调节FXRa表达明显减少，导致7a-羟化酶活性抑制[16]。

7a-羟化酶作为胆汁酸转化过程中限速酶参与到胆汁酸合成过程中，其活性减低导致胆汁中胆汁酸和胆盐合成显著减少，同时提高胆汁中胆固醇及粘多糖的相对含量。

胆汁中胆盐、胆固醇和粘多糖的比例失衡，加速胆固醇结石的形成。

胰岛素抵抗导致脂联素表达减少，抑制胰岛素受体I激活及其下游的磷脂酰肌醇3激酶信号通路转导，脂肪酸转运蛋白1（FATP1）mRNA的表达下降，脂肪细胞释放大量的游
离脂肪酸导致大量胆固醇脂合成[17]。

瘦素主要是由白色脂肪细胞分泌产生的蛋白质类激素，负责调节摄食与能量消耗之间的平衡。

大量研究表明，瘦素可诱导细胞因子信号转导抑制3（SOCS-3），
SOCS-3又可反馈来调节瘦素基因的表达[18]。

在患者中胰岛素抵抗促进瘦素的释放导致瘦素水平增高的出现，血中高浓度的瘦素存在又会进一步引发胰岛素抵抗。

实验结果表明肥胖个体SOCS-3表达增高，脂肪细胞存在瘦素受体转导抑制[19]。

脂肪细胞内甘油三酯的分解和脂肪酸的β氧化受到抑制，导致大量甘油三酯和脂
肪酸释放入血形成高脂血症。

肝脏上分布有瘦素受体，瘦素可以直接作用于肝脏来调节脂代谢过程。

动物实验发现瘦素可通过JAK-STAT和IRSPI3K信号通路激活脂类分解和抑制脂肪生成来减
少脂质沉积[20]。

Huynh FK等[21]研究也发现缺乏肝瘦素信号导致增加肝脏脂质积累和更多富含甘油三酯的VLDL颗粒。

Himeno等[22]研究发现瘦素受体部分缺陷小鼠在能量摄入和体重无明显差异情况下血浆胰岛素、甘油三酯、瘦素水平较野生型小鼠轻微升高，肝脏中甘油三酯含量较野生型显著升高，这提示部分瘦素受体缺陷可在不影响中枢调节摄食活动的前提下导致肝脏糖脂代谢发生异常。

胰岛素抵抗和瘦素抵抗时，葡萄糖在小肠中吸收提高，而在肝脏却抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶并产生大量酮体，有氧氧化受到抑制后进而转向脂质合成。

瘦素可造成氧化应激反应介导炎症的发生，诱导外周血单核细胞释放促凝血因子促进微血管内血小板的凝集[23]，使胆囊微小动脉供血不足导致胆囊平滑肌缺血坏死，供血不足引起血管痉挛和炎症可进一步导致胆囊壁的炎症，周围的神经细胞也出现不同程度的受损，神经传导受阻，这些因素协同降低了胆囊运动能力。

再者胆囊富含瘦素受体，通过两者的结合提高胆囊黏膜上CCA受体的敏感性及乙酰胆碱受体的表达间接诱导胆囊收缩。

糖尿病患者体内糖脂代谢异常会导致高脂血症[24]，血清中的甘油三酯和胆固醇显著升高，高密度脂蛋白下降。

临床研究显示胆固醇结石及胆固醇息肉中ABCG5和ABCG8 mRNA表达明显增
高[25]。

ABCG5/G8主要表达在肝脏、胆囊及小肠，有研究认为肝脏中高表达的
ABCG5和ABCG8蛋白可提高胆固醇浓度甚至达到过饱和状态；而胆囊上皮细胞ABCG5和ABCG8蛋白表达水平增加则促进上皮细胞排出吸收的胆固醇，胆汁中
胆固醇维持在高浓度水平而形成胆固醇结晶和结石[26-27]。

糖尿病结石患者中ABCG5和ABCG8的表达急剧升高导致胆汁中胆固醇含量增多。

高血脂男性患者
服用阿托伐他汀后ABCG5/G8 mRNA表达降低了14%[28]。

BI类清道夫受体（SRBI）是HDL的特异性受体，在肝脏组织中表达并参与到胆固醇在HDL之间
的流动[29-30]。

高脂血症作用下上皮细胞的SR-BI出现过度的表达导致血清中的HDL水平下降，使得堆积的胆固醇无法从肝脏被带走，增加了肝脏中的胆固醇含量。

动物实验也证明非酒精肝型脂肪肝小鼠中SR-B1 mRNA的表达显著增加[29]。

胆固醇吸收吸收NPC1L1蛋白主要介导小肠从饮食和胆汁中吸收游离的胆固醇进
入肠黏膜[31]。

在小鼠动物模型中通过敲出NPC1L1基因证实了NPC1L1在小肠
上皮细胞中参与了胆固醇转运的重要过程。

实验研究证实高脂饲喂后NPC1L1 mRNA表达水平均显著提高[32]。

胆固醇在细胞膜上需要与NPC1L形成一个特殊微结构后才能通过网格蛋白包被囊泡内化将胆固醇带入胞内，因此破坏此微结构能明显减少胆固醇进入囊泡，降低胆固醇的吸收。

酰基CoA胆固醇酰基转移酶（ACAT）是催化胆固醇酯化和在肠黏膜细胞中吸收胆固醇并维持血液中胆固醇体内平衡的小家族。

许多ACAT抑制剂都证明能够胆固醇在胆道的吸收和细胞中的
合成[6]。

胆囊有储存和浓缩胆汁的作用，还具有吸收部分脂质的能力，这种能力取决于磷脂和胆固醇相对浓度比例。

在胆汁成分变化的情况下，胆囊上皮细胞吸收胆固醇能力降低，随着水分的吸收胆汁中胆固醇浓度增加[33]。

生理条件下的胆囊收缩是依靠激素和神经调节完成的，胆囊动力学的改变也会影响胆囊结石的形成。

长期禁食且完全肠外营养的患者容易导致胆囊结石，说明胆囊收缩障碍在结石形成中的重要作用。

超声研究表明胆囊空腹体积及胆囊餐后残余体积
与肥胖和高胰岛素呈正相关[34-35]。

胆囊收缩素（CCK）是调节胆囊收缩的主要
激素，胆囊平滑肌上存在CCK受体，两者特异性结合后促使二磷酸磷脂酰肌醇水
解为三磷酸肌醇和甘油二酯，释放引起细胞内Ca2+诱导胆囊收缩。

动物实验已经证实敲除CCK基因或者CCK受体基因缺陷小鼠胆囊收缩能力明显减弱，胆囊结石的发生率高于野生型小鼠明显升高[36-37]。

通过对糖尿病伴胆囊结石和非糖尿病
结石患者的研究发现CCK-R和IP3-R在前者的表达显著降低，导致胆囊排空功能受损和胆结石的形成[38]。

糖尿病的胆囊自主神经病变打破交感神经和迷走神经之间的平衡，交感神经兴奋性相对有所增加。

胰岛素水平升高可使交感神经相对兴奋性增加，从而引起胆囊舒张。

淤积的胆汁在胆囊浓缩作用下黏稠度增加，胆固醇易于析出形成结晶。

糖尿病合并胆囊结石的患者多数在超声中发现，且临床表现轻微或无症状。

目前针对胆囊结石的治疗以主要以外科手术治疗，首选腹腔镜下胆囊切除术。

糖尿病患者免疫力低下，抗感染能力欠佳，胆囊结石并发胆囊炎及其他合并症后外科手术处理难度增大，治疗困难且延长了手术切口的愈合时间。

因此对糖尿病胆囊结石的发病机制进行深入研究，能够对糖尿病进行合理的内科治疗，调节胰岛素抵抗和控制糖脂代谢紊乱防止胆囊结石的发生与进展，具有重要的临床意义。

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