乳腺癌患者D双功能蛋白表达与肿瘤标志物CEA和CA153关系的临床研究

㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀目的㊀探讨乳腺癌组织中Ｄ￣双功能蛋白(ＤＢＰ)表达及其与血清肿瘤标志物ＣＥＡ㊁ＣＡ１５３水平的相关性ꎬ及对乳腺癌诊断和治疗的临床意义ꎮ方法㊀选取２０１２年１月￣２０１５年１２月唐山市妇幼保健院住院的２０例乳腺癌切除术患者作为试验组ꎬ同期２０例健康体检的正常者作为健康对照组ꎬ应用化学发光法检查血清肿瘤标志物ＣＥＡ和ＣＡ１５３的表达水平ꎬ免疫组织化学法检测乳腺癌组织和癌旁组织ＤＢＰ的表达水平ꎬ分析比较其差异㊁相关性ꎮ结果㊀试验组血清肿瘤标志物ＣＥＡ㊁ＣＡ１５３水平均显著高于正常对照组ꎬ差异均有统计学意义(ｔ＝３９.２２㊁４２.８７ꎬＰ均<０.０１)ꎬ乳腺癌组织中ＤＢＰ表达水平高于癌旁组织ꎬ乳腺癌组织ＤＢＰ的灰度值为(９６.３ʃ１１.４)ꎬ癌旁组织为(２９.８ʃ５.７)ꎬ差异具有统计学意义(ｔ＝２.３０１ꎬＰ<０.０５)ꎮ试验组患者中ꎬＤＢＰ的表达与血清ＣＥＡ和ＣＡ１５３水平均呈正相关(ｒ＝０.８００ꎬＰ<０.０１ꎻｒ＝０.７０９ꎬＰ<０.０１)ꎮ结论㊀ＤＢＰ表达在乳腺癌的发展进程中具有重要的意义ꎬ并为乳腺癌的诊疗提供了一个新的研究靶点ꎮ
ʌ关键词ɔ㊀乳腺癌ꎻＤ￣双功能蛋白ꎻ癌胚抗原ꎻ糖类抗原１５３
ʌＤＯＩɔ㊀１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７１￣６４５０.２０１９.０２.０１４
ＣｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆＤＢＰｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓＣＥＡａｎｄＣＡ１５３ｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ㊀ＬＵＸｉｎ∗ꎬＫＯＮＧＬｉｎｇｙｕꎬＱＩＵＮｉｎｇ.∗ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙꎬＴａｎｇｓｈａｎＭａｔｅｒｎａｌａｎｄＣｈｉｌｄＨｅａｌｔｈＨｏｓｐｉｔａｌꎬＨｅｂｅｉＰｒｏｖｉｎｃｅꎬＴａｎｇｓｈａｎ０６３０００ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＫＯＮＧＬｉｎｇｙｕꎬＥ￣ｍａｉｌ:５０６９０５７６６＠ｑｑ.ｃｏｍ
㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＤ￣ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｒｏｔｅｉｎ(ＤＢＰ)ｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ(ＢＣ)ａｆｔｅｒｏｐ￣ｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｅｒｕｍｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓＣＥＡａｎｄＣＡ１５３ꎬａｎｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｏｆＤＢＰｏｎｅａｒｌｙｄｉａｇ￣ｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＴｗｅｎｔｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎａｄｍｉｔｔｅｄｔｏｔｈｅＴａｎｇｓｈａｎＭａｔｅｒ￣ｎａｌａｎｄＣｈｉｌｄＨｅａｌｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎ.２０１２ｔｏＤｅｃ.２０１５ｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄａｓｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐꎬａｎｄ２０ｎｏｒｍａｌｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓｗｅｒｅｕｓｅｄａｓｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ.ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｓｅｒｕｍｍａｒｋｅｒｓＣＥＡａｎｄＣＡ１５３ｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｂｙｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅｍｅｔｈｏｄꎬａｎｄｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ.ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆＤＢＰｉｎｔｉｓｓｕｅｓａｎｄａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓ￣ｓｕｅｓｗａｓａｎａｌｙｚｅｄａｎｄｃｏｍｐａｒｅｄｆｏｒｔｈｅｉｒｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＣＥＡａｎｄＣＡ１５３ｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎ￣ｔａｌｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｓｉｎｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ(ｔ＝３９.２２ꎬ４２.８７ꎬＰ<０.０１).ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＤＢＰｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓꎬｔｈｅｇｒａｙｖａｌｕｅｏｆＤＢＰＩＮｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅａｎｄａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｗａｓ(９６.３ʃ１１.４)ａｎｄ(２９.８ʃ５.７)ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙꎬｔｈｅｒｅｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ(ｔ＝２.３０１ꎬＰ<０.０５).ＴｈｅｒｅｗａｓａｌｉｎｅａｒｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＤＢＰａｎｄｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓＣＥＡａｎｄＣＡ１５３(ｒ＝０.８００ꎬＰ<０.０１ꎻｒ＝０.７０９ꎬＰ<０.０１).Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＤＢＰｈａｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ.
㊀㊀ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＢｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎻＤ￣ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｒｏｔｅｉｎꎻＣａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｅａｎｔｉｇｅｎꎻＣＡ１５３
㊀㊀乳腺癌是常见的恶性肿瘤ꎬ在妇科系统肿瘤中长期居于首位ꎮ乳腺癌早期的症状不易发现ꎬ很多患者就诊时已经到中晚期ꎮ术后转移是造成乳腺癌患者死亡的重要原因ꎬ对妇女的健康构成了极大的威胁ꎬ如果能发现乳腺癌更好的早期预警手段ꎬ提高早期诊断水平ꎬ就可以降低乳腺癌患者的致死风险ꎬ提高生存周期[１￣２]ꎮＤ￣双功能蛋白(Ｄ￣ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｒｏｔｅｉｎꎬＤＢＰ)ꎬ也称为１７β￣雌二醇脱氢酶ＩＶ(１７β￣ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄｄｅ￣
ｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅＩＶꎬＨＳＤ１７Ｂ４)ꎬ是一种过氧化物的酶蛋白ꎬ在类固醇激素的代谢中发挥着重要作用ꎮ最近的研究报道ＤＢＰ在前列腺癌㊁肝癌等肿瘤中表达水平明显升高[３]ꎮ笔者在前期基础实验和临床研究结果显示ꎬＤＢＰ在肝癌细胞㊁动物组织以及肝癌患者的肿瘤组织中高表达ꎬ通过诱导雌二醇(ｅｓｔｒａｄｉｏｌꎬＥ２)脱氢失活机制ꎬ因而促进肝癌细胞的增殖[４]ꎮ所以考虑ＤＢＰ水平升高也可能和某些与雌激素相关肿瘤有很大的关系ꎮ本课题对乳腺癌肿瘤组织ＤＢＰ水平进行检测ꎬ同时观察乳腺癌患者和健康女性外周血癌胚抗原(ＣＥＡ)以及糖类抗原１５３(ＣＡ１５３)的表达ꎬ探讨研究ＤＢＰ在乳腺癌中的表达水平及其与发病的关系ꎬ以及早期诊断的临床相关性ꎬ报道如下ꎮ
１㊀资料与方法
１.１㊀临床资料㊀选取２０１２年１月 ２０１５年１２月在唐山市妇幼保健院施行乳腺癌手术的２０例女性患者为试验组ꎬ年龄３５~６５(３８.５ʃ４.９)岁ꎻ随机抽选同期进行健康查体的２０例正常女性为健康对照组ꎬ年龄２７~６５(４３.０ʃ６.５)岁ꎮ乳腺癌患者全部经病理和临床证实ꎬ手术前未经过放化疗等治疗ꎬ无其他特殊病史ꎮ２０例乳腺癌女性患者术后的肿瘤组织和距离肿瘤边缘１ｃｍ以上的癌旁正常组织留取病理标本ꎮ并且经２名资深的病理科医师确认病理结果ꎮ２组年龄等差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎬ具有可比性ꎮ本研究经医院医学伦理委员会审批通过ꎬ全部受试者知情同意并签署知情同意书ꎮ
１.２㊀检测指标与方法㊀２组试验对象晨起空腹采取静脉血液ꎬ在离心机上离心分离血清后用ＤＸ￣８００ｉ化学发光仪ꎬ采用化学发光免疫法测量ＣＥＡ和ＣＡ１５３的表达水平ꎬ所用试剂购买自美国贝克曼公司ꎻ癌组织和癌旁正常组织标本石蜡包埋后用莱卡组织切片机切片ꎬ组织切片后先用ＨＥ染色进行初步确认对比后ꎬ然后应用免疫组织化学检测试剂盒(北京中杉金桥生物公司)检测ＤＢＰ表达水平ꎬＤＢＰ表达水平用积分光密度(ＩＯＤ)表示ꎮ
１.３㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ１７.０统计软件进行有关分析ꎮ符合正态分布的计量资料以均数ʃ标准差( ｘʃｓ)表示ꎬ采用ｔ检验ꎻ相关性采用Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析ꎮ以Ｐ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ
２㊀结㊀果
２.１㊀试验组与健康对照组血清ＣＥＡ和ＣＡ１５３水平比较㊀试验组血清肿瘤标志物ＣＥＡ㊁ＣＡ１５３水平显著高于健康对照组ꎬ２组比较差异有统计学意义(Ｐ<０.０１)ꎬ见表１ꎮ
表１㊀试验组与健康对照组血清ＣＥＡ㊁
ＣＡ１５３水平比较㊀( ｘʃｓ)
组㊀别例数ＣＥＡ(ｎｇ/ｍｌ)ＣＡ１５３(Ｕ/ｍｌ)
健康对照组２０２.５５ʃ１.６７５.０５ʃ２.８６
试验组２０８６.９１ʃ１３.４９５１.６３ʃ１２.８１
ｔ值３９.２２４２.８７
Ｐ值<０.０１<０.０１２.２㊀乳腺癌肿瘤组织和癌旁正常组织ＤＢＰ表达水平比较㊀免疫组化染色结果显示癌组织ＤＢＰ表达水平显著高于癌旁组织ꎮ进一步通过灰度值分析ꎬ乳腺癌组织ＤＢＰ表达的灰度值为(９６.３ʃ１１.４)ꎬ癌旁组织为(２９.８ʃ５.７)ꎬ差异具有统计学意义(ｔ＝２.３０１ꎬＰ<０.０５)ꎮ
２.３㊀试验组ＣＥＡ㊁ＣＡ１５３与ＤＢＰ表达水平的相关性㊀对试验组ＣＥＡ和ＣＡ１５３表达水平与ＤＢＰ表达水平进行了相关性分析ꎬ结果显示ꎬＤＢＰ与ＣＥＡ和ＣＡ１５３的表达量均呈正相关(ｒ＝０.８００ꎬＰ<０.０１ꎻｒ＝０.７０９ꎬＰ<０.０１)ꎬ见图
１ꎮ
图１㊀ＣＥＡ㊁ＣＡ１５３与ＤＢＰ表达水平的相关性
３㊀讨㊀论
㊀㊀乳腺癌是门诊和住院中常见的妇科恶性肿瘤ꎬ目前仍没有敏感性特别好的非创伤性检测方法ꎬ除了影像学诊断和病理诊断ꎬ血清肿瘤标志物检测是临床最为常用的肿瘤诊断方法之一ꎬ但与影像学诊断和病理相比血清肿瘤标志物检测简单快捷ꎬ因此有较好的临
床实用意义[５]ꎮＣＡ１５３是乳腺癌诊断应用较为普遍的监测因素ꎬ有研究显示大约有１/３的乳腺癌患者血清ＣＡ１５３水平升高ꎬ并且升高和变化与乳腺癌的好转或恶化有关ꎬ本研究也表明乳腺癌患者的ＣＡ１５３水平较健康对照组有显著升高ꎮＣＥＡ常作为腺癌的非特异性诊断标记物ꎬ在其他恶性肿瘤的鉴别诊断㊁疗效监测中有重要的临床意义ꎬ但是由于ＣＡ１５３为非特异性指标ꎬ常与其他指标联合检测[６]ꎮ虽然乳腺癌的血清学检测方法较为简便快捷ꎬ但是血清肿瘤标志物检测的敏感性和特异性并不高ꎬ况且血清学检测也受到外部和体内诸多环境的影响ꎬ因此如果血清学肿瘤标志物检测联合应该能够更好地提升乳腺癌检出准确率ꎮ㊀㊀ＤＢＰ基因是一种与炎性反应㊁脂肪酸代谢㊁性类固醇代谢密切相关的酶蛋白分子ꎮ最近研究显示ꎬＤＢＰ与肿瘤有密切关系ꎬＤＢＰ在前列腺癌组织比癌旁正常组织高表达ꎬ并可以作为前列腺癌预后差独立标记物[７]ꎮ另外其他肿瘤组织如肝细胞肝癌㊁直肠癌中都高度表达ꎬＤＢＰ在卵巢高表达和通过对雌激素失活的作用防止Ｅ２在卵巢积聚ꎬ为卵巢癌的预防和治疗提供了新靶点[８￣１３]ꎮ
㊀㊀本课题在前期研究基础上ꎬ率先以ＤＢＰ为切入点ꎬ探索和揭示了乳腺癌ＤＢＰ与ＣＥＡ㊁ＣＡ１５３的关系ꎬ与前期肝细胞肝癌㊁子宫内膜癌的研究结果表现出一致性ꎬ研究结果不仅证实乳腺癌肿瘤组织ＤＢＰ的表达显著升高ꎬ并且显著高于癌旁正常组织ꎬ乳腺癌的血清ＣＥＡ和ＣＡ１５３水平表达显著高于正常女性(Ｐ<０.０１)ꎬ进一步研究显示ꎬ试验组肿瘤组织ＤＢＰ的表达水平与患者血清ＣＥＡ㊁ＣＡ１５３水平呈正相关ꎮ由于ＤＢＰ在血液中几乎不表达ꎬ能够作为良好的基因检测和治疗观察靶点ꎬ这恰恰补充了血清肿瘤标志物检测的不足ꎬ结果清晰地表明乳腺癌患者ＤＢＰ联合血清学肿瘤标志物ＣＥＡ和ＣＡ１５３的检测能够更好地提高乳腺癌早期的诊断率ꎬ此外ＤＢＰ还可以作为乳腺癌术后观察和病情监测的新基因靶点ꎮ
利益冲突:无
作者贡献声明
路欣:设计研究方案ꎬ实施研究过程ꎬ论文撰写ꎬ论文修改ꎻ孔令玉:设计研究思路ꎬ分析试验数据ꎬ论文审核ꎻ邱宁:实施研究过程ꎬ资料搜集整理
参考文献
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ｒｏｉｄｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｅｓｔｒａｄｉｏｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｗｏｍｅｎ[Ｊ].
Ｍｏｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２００６ꎬ２０(５):４３７￣４４３.
(收稿日期:２０１８－１０－０９)
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