第二章-天然产物有效成分的毒理学安全性与功能性评价PPT课件
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(3)细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成 为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用 于实验。
体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实 验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。
25
3. 人体观察
通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关 于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要 研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的 受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触， 并且毒作用应有可逆性。
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接 触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化 学物质，又称为“外源生物活性物质”。
内源化学物
是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产 物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作 用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。
3
毒理学的目的 任何一种化学物质在一定条件下都可能是
❖ 毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、 细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验 (in vivo test)和体外试验(in vitro test)。毒理学还 利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学 物对人体和人群健康的影响。
21
表1-1
化学物 乙醇 氯化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡
第二章 天然产物有效成分的 毒理学安全性和功能性评价
✓ 毒理学评价
✓ 安全性评价 ✓ 功能性评价
1
一、毒理学安全性评价
❖ 毒理学(toxicology)
是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、 生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价 （risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。毒理学主要分为三个研究领域， 即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
❖ 卫生毒理学(health toxicology)
是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类 生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作 用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒 理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。
2
（一） 毒理学概述
外源化学物(xenobiotics)
1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕的 情况下，可能会有1000万人最终死于新型克雅 氏症。2002年这一预计数字降为5万人。
2000年7月，在英国有超过34 000个牧场的 17 万多头牛感染了疯牛病。
20
（三） 毒理学的研究方法
❖ 毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各 种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。由 于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化 代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动物实验 的结果可以外推到人的基础。
29
第一阶段：急性毒性试验 目的：通过测定获得LD50（半致死剂量），
了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶 器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒 性判定指标的选择提供依据。 试验内容：口急性毒性（LD50）试验、联 合急性毒性试验。
30
第二阶段：遗传毒性试验、传统致畸试验、 短期喂养试验
目的： （1）遗传毒性试验 • 对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行筛选。 （2）传统致畸试验 • 了解受试物对胎仔是否具有致畸作用。 （3）短期喂养试验 • 对只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在急性毒性
能评价宿主持征的作用 (如：性别、年龄、遗 传特征等和其他调控因 素饮食等) 能评价机制
影响因素少，易于控制
可进行某些深入的研究 (如：机制，代谢) 人力物力花费较少
缺点
耗资、耗时多
(多为回顾性)，无健康 保护
难以确定暴露，有混杂 暴露问题
可检测的危险性增加必 需达到2倍以上 测定指标较粗(发病率， 死亡率)
对机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源 化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明 剂量一效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治 措施提供理论依据。
4
毒理学研究的三个主要研究领域：
描述毒理学(descriptive toxicology)
采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于 评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。 为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形 成假设为发展机制毒理学作出贡献。
籍 ▪ 公元前2650年，黄帝撰写了《内经》 ▪ 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有
毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒 的知识。
8
➢ 启蒙时代毒理学
▪ 16世纪瑞士医生Paracelsus(1493—1541) ▪ 意大利内科医生Ramazzini(1633－1714) ▪ 1775年英国外科医生Pott(1714-1788) ▪ 意大利内科医生Fontana(1720-1853)进一步发
18
➢德法荷比二恶英事件
1999年，比利时、荷兰、法国、德国 相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳 制品含高浓度二恶英的事件。二恶英事件使 当年比利时损失超过 10 亿欧元。
19
➢英国疯牛病
疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症， 患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，身 体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。
14
➢南京汤山中毒事件
2002 年 9 月 14 日 , 南京汤山发生一起特大 投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药 “ 毒鼠强 ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原料内 , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死亡 42 人。
15
➢河北白沟苯中毒事件
2002 年初 , 在河北省高碑店市白沟镇 箱包生 产加工企业打工的几名外地务工者, 陆 续出现了中毒症状 , 并有 6 人相继死亡, 后经 卫生部门调查确定为苯中毒事件 。
耗资多
较低浓度和较短时间的 暴露
限于较少量的人群(一 般＜50)
限于暂时、微小、可逆 的效应
一般不适于研究最敏感 的人群
动物暴露与人暴露相关 的不确定性
受控的饲养条件与人的 实际情况不一致
暴露的浓度和时间的模 式显著地不同于人群的 暴露
不能全面反映毒作用， 不能作为毒性评价和危 险性评价的最后依据
难以观察慢性毒作用
28
（四）安全毒理学评价试验的四个阶段 与试验原则
1. 试验的四个阶段 第一阶段：急性毒性试验，包括经口急性毒性
（LD50）和联合急性毒性。 第二阶段：遗传毒性试验、传统致畸试验、短期
喂养试验。 第三阶段：亚慢性毒性试验（90天喂养试验）、
繁殖试验和代谢试验。 第四阶段：慢性毒性实验（包括致癌试验）
22
1. 体内试验
➢ 也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种 类型的毒作用。
➢ 实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、 仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采 用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。
➢ 检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如 急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢 性毒性试验等。
24
(1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经 某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体 脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观 察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的 代谢情况。
(2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞， primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及 细胞系(cell line)。
12
➢上海甲肝暴发
自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民中 突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏 力和黄疸等症状的病例 , 数日内成倍增长 , 截止到当年的 3 月 18 日 ,共发生 29230 例。
13
➢山西朔州毒酒事件
1998 年春节前 , 山西文水县一不法分 子用甲醇勾兑散装白酒 , 批发给外地个体户。 从 1 月 26 日开始 , 先后发现数百名群众饮 假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。
27
毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究
受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验
优点
真实的暴露条件
在各化学物之间发生相 互作用 测定在人群的作用 表示全部的人敏感性
规定的限定暴露条件 在人群中测定反应 对某组人群(如哮喘)的 研究是有力的
能测定效应的强度
易于控制暴露条件
能测定多种效应
26
4. 流行病学研究
➢ 对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法， 将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群 的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是 接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修 订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。利用流行 病学方法不仅可以研究已知环境因素(外源化学物)对人群 健康的影响(从因到果)，而且还可对已知疾病的环境病因 进行探索(从果到因)。但流行病学研究干扰因素多，测定 的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有待于发展。
5
机制毒理学(mechanistic toxicology)
证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损 害作用（癌症、出生缺陷等）。
验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害 效应。
设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学 中毒和临床疾病。
进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学 和生物化学的了解。
苯巴比托钠盐
DDT 木印防已苦毒素 硫酸士的宁 烟碱 d-筒剑毒碱 河豚毒素 二恶英 肉毒杆菌毒素
某些化)
小鼠
10,000
小鼠
4,000
大鼠 大鼠
1,500 900
大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 豚鼠 大鼠
150 100
5 2 1 0.5 0.1 0.001 0.000,01
▪ 1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”， 促使了美国FDA的成立
▪ 1955年，Lehman和他的同事共同出版了《食 品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》
▪ 通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志， 成立了国际毒理学协会（1965）
10
11
重大公共卫生事件
中国上海甲肝暴发 中国山西朔州毒酒事件 中国南京汤山中毒事件 中国河北自沟苯中毒事件 日本O-157 事件 印度博帕尔灾难 德法荷比二恶英事件 英国疯牛病
6
管理毒理学(regulatory toxicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决 策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例 和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、 食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身 心健康的目的。
7
（二） 毒理学简史
➢ 古代与中世纪毒理学
▪ 毒理学一词源于希腊文字“toxikon” ▪ 公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典
展了靶器官毒性概念。 ▪ 西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，
他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了 在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。 ▪ 19世纪的Megendie、Bernard对依米丁、士的 宁和箭毒、 CO中毒的作用机制进行了研究。
9
➢ 现代毒理学
▪ 1930年实验毒理学的第一本杂志<<Archives of Toxicology>> 创刊， 同年在 美国成 立了 NIH
➢ 哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原 则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行 代谢和机制研究。
23
2. 体外试验
➢ 利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行 毒理学研究，多用于外源化学物对机体急 性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转 化过程的深入观察研究。体外试验系统缺 乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外 源化学物的慢性毒作用。
16
➢日本 O-157 事件
日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月从日本 多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为 “O-157” 大肠杆菌以来 , 日本全国至当年 8 月患 者 已达 9000 多人。其中 7 人死亡 , 数百人住院治 疗。
17
➢印度博帕尔灾难
1984 年 12 月 3 日 , 美国的跨国公司联合 碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一 家农药厂 , 发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当 地居民带来巨大 的灾难。据报道 , 共有3600多人 死于 这次事故。
体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实 验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。
25
3. 人体观察
通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关 于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要 研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的 受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触， 并且毒作用应有可逆性。
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接 触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化 学物质，又称为“外源生物活性物质”。
内源化学物
是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产 物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作 用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。
3
毒理学的目的 任何一种化学物质在一定条件下都可能是
❖ 毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、 细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验 (in vivo test)和体外试验(in vitro test)。毒理学还 利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学 物对人体和人群健康的影响。
21
表1-1
化学物 乙醇 氯化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡
第二章 天然产物有效成分的 毒理学安全性和功能性评价
✓ 毒理学评价
✓ 安全性评价 ✓ 功能性评价
1
一、毒理学安全性评价
❖ 毒理学(toxicology)
是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、 生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价 （risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。毒理学主要分为三个研究领域， 即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
❖ 卫生毒理学(health toxicology)
是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类 生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作 用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒 理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。
2
（一） 毒理学概述
外源化学物(xenobiotics)
1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕的 情况下，可能会有1000万人最终死于新型克雅 氏症。2002年这一预计数字降为5万人。
2000年7月，在英国有超过34 000个牧场的 17 万多头牛感染了疯牛病。
20
（三） 毒理学的研究方法
❖ 毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各 种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。由 于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化 代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动物实验 的结果可以外推到人的基础。
29
第一阶段：急性毒性试验 目的：通过测定获得LD50（半致死剂量），
了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶 器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒 性判定指标的选择提供依据。 试验内容：口急性毒性（LD50）试验、联 合急性毒性试验。
30
第二阶段：遗传毒性试验、传统致畸试验、 短期喂养试验
目的： （1）遗传毒性试验 • 对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行筛选。 （2）传统致畸试验 • 了解受试物对胎仔是否具有致畸作用。 （3）短期喂养试验 • 对只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在急性毒性
能评价宿主持征的作用 (如：性别、年龄、遗 传特征等和其他调控因 素饮食等) 能评价机制
影响因素少，易于控制
可进行某些深入的研究 (如：机制，代谢) 人力物力花费较少
缺点
耗资、耗时多
(多为回顾性)，无健康 保护
难以确定暴露，有混杂 暴露问题
可检测的危险性增加必 需达到2倍以上 测定指标较粗(发病率， 死亡率)
对机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源 化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明 剂量一效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治 措施提供理论依据。
4
毒理学研究的三个主要研究领域：
描述毒理学(descriptive toxicology)
采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于 评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。 为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形 成假设为发展机制毒理学作出贡献。
籍 ▪ 公元前2650年，黄帝撰写了《内经》 ▪ 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有
毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒 的知识。
8
➢ 启蒙时代毒理学
▪ 16世纪瑞士医生Paracelsus(1493—1541) ▪ 意大利内科医生Ramazzini(1633－1714) ▪ 1775年英国外科医生Pott(1714-1788) ▪ 意大利内科医生Fontana(1720-1853)进一步发
18
➢德法荷比二恶英事件
1999年，比利时、荷兰、法国、德国 相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳 制品含高浓度二恶英的事件。二恶英事件使 当年比利时损失超过 10 亿欧元。
19
➢英国疯牛病
疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症， 患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，身 体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。
14
➢南京汤山中毒事件
2002 年 9 月 14 日 , 南京汤山发生一起特大 投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药 “ 毒鼠强 ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原料内 , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死亡 42 人。
15
➢河北白沟苯中毒事件
2002 年初 , 在河北省高碑店市白沟镇 箱包生 产加工企业打工的几名外地务工者, 陆 续出现了中毒症状 , 并有 6 人相继死亡, 后经 卫生部门调查确定为苯中毒事件 。
耗资多
较低浓度和较短时间的 暴露
限于较少量的人群(一 般＜50)
限于暂时、微小、可逆 的效应
一般不适于研究最敏感 的人群
动物暴露与人暴露相关 的不确定性
受控的饲养条件与人的 实际情况不一致
暴露的浓度和时间的模 式显著地不同于人群的 暴露
不能全面反映毒作用， 不能作为毒性评价和危 险性评价的最后依据
难以观察慢性毒作用
28
（四）安全毒理学评价试验的四个阶段 与试验原则
1. 试验的四个阶段 第一阶段：急性毒性试验，包括经口急性毒性
（LD50）和联合急性毒性。 第二阶段：遗传毒性试验、传统致畸试验、短期
喂养试验。 第三阶段：亚慢性毒性试验（90天喂养试验）、
繁殖试验和代谢试验。 第四阶段：慢性毒性实验（包括致癌试验）
22
1. 体内试验
➢ 也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种 类型的毒作用。
➢ 实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、 仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采 用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。
➢ 检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如 急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢 性毒性试验等。
24
(1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经 某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体 脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观 察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的 代谢情况。
(2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞， primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及 细胞系(cell line)。
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➢上海甲肝暴发
自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民中 突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏 力和黄疸等症状的病例 , 数日内成倍增长 , 截止到当年的 3 月 18 日 ,共发生 29230 例。
13
➢山西朔州毒酒事件
1998 年春节前 , 山西文水县一不法分 子用甲醇勾兑散装白酒 , 批发给外地个体户。 从 1 月 26 日开始 , 先后发现数百名群众饮 假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。
27
毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究
受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验
优点
真实的暴露条件
在各化学物之间发生相 互作用 测定在人群的作用 表示全部的人敏感性
规定的限定暴露条件 在人群中测定反应 对某组人群(如哮喘)的 研究是有力的
能测定效应的强度
易于控制暴露条件
能测定多种效应
26
4. 流行病学研究
➢ 对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法， 将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群 的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是 接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修 订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。利用流行 病学方法不仅可以研究已知环境因素(外源化学物)对人群 健康的影响(从因到果)，而且还可对已知疾病的环境病因 进行探索(从果到因)。但流行病学研究干扰因素多，测定 的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有待于发展。
5
机制毒理学(mechanistic toxicology)
证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损 害作用（癌症、出生缺陷等）。
验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害 效应。
设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学 中毒和临床疾病。
进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学 和生物化学的了解。
苯巴比托钠盐
DDT 木印防已苦毒素 硫酸士的宁 烟碱 d-筒剑毒碱 河豚毒素 二恶英 肉毒杆菌毒素
某些化)
小鼠
10,000
小鼠
4,000
大鼠 大鼠
1,500 900
大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 豚鼠 大鼠
150 100
5 2 1 0.5 0.1 0.001 0.000,01
▪ 1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”， 促使了美国FDA的成立
▪ 1955年，Lehman和他的同事共同出版了《食 品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》
▪ 通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志， 成立了国际毒理学协会（1965）
10
11
重大公共卫生事件
中国上海甲肝暴发 中国山西朔州毒酒事件 中国南京汤山中毒事件 中国河北自沟苯中毒事件 日本O-157 事件 印度博帕尔灾难 德法荷比二恶英事件 英国疯牛病
6
管理毒理学(regulatory toxicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决 策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例 和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、 食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身 心健康的目的。
7
（二） 毒理学简史
➢ 古代与中世纪毒理学
▪ 毒理学一词源于希腊文字“toxikon” ▪ 公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典
展了靶器官毒性概念。 ▪ 西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，
他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了 在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。 ▪ 19世纪的Megendie、Bernard对依米丁、士的 宁和箭毒、 CO中毒的作用机制进行了研究。
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➢ 现代毒理学
▪ 1930年实验毒理学的第一本杂志<<Archives of Toxicology>> 创刊， 同年在 美国成 立了 NIH
➢ 哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原 则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行 代谢和机制研究。
23
2. 体外试验
➢ 利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行 毒理学研究，多用于外源化学物对机体急 性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转 化过程的深入观察研究。体外试验系统缺 乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外 源化学物的慢性毒作用。
16
➢日本 O-157 事件
日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月从日本 多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为 “O-157” 大肠杆菌以来 , 日本全国至当年 8 月患 者 已达 9000 多人。其中 7 人死亡 , 数百人住院治 疗。
17
➢印度博帕尔灾难
1984 年 12 月 3 日 , 美国的跨国公司联合 碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一 家农药厂 , 发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当 地居民带来巨大 的灾难。据报道 , 共有3600多人 死于 这次事故。