流行病学课件研究的真实性与因果推断
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根据生态学模型或疾病因素模型可以寻找多 方面的病因，这些病因相互联系构成一条病 因链，多个病因链连接起来形成一张病因网， 就是病因网络模型。 利用它可以更好地阐述复杂的因果关系。
病因网模型（web of causation）
乙肝
病毒
环境因素
感染
社会因素
肝癌
黄曲 霉毒 素
卫生保健
不洁 饮水
糙皮病
玉米传入 贫困
统计学联系的实质
P<0.05
任何因素和疾病之间的“统计学”上的联 系都有可能是病因、偏倚和机遇三者或之一、 之二造成。
偏倚和机遇 1、偏倚的概念
指流行病学研究的设计、实施和评价阶段，由于研究方 法的缺陷或错误，使研究结果系统地偏离真实值。
偏倚（Bias）：“系统误差（Systematic error） 机遇（Chance）：“随机误差（Random error）
2、偏倚的种类
选择偏倚（selection bias） 信息偏倚（information bias） 混杂偏倚（confounding bias）
虚假联系（spurious association） 间接联系（indirect association）
四、从统计学联系到因果联系
确定暴露和疾病是
否存在统计学联系
流行病学课件研究的真实性与因果推 断
病因及因果推断
概述 病因的概念及病因模型 因果推断的逻辑方法 统计学联系和因果联系 因果联系的推断标准
问题与讨论
1、谈谈你对因果联系的认识？如何确认因果联系？ 2、SARS的病因是什么？如何确认SARS的病因？ 3、高血压的病因是什么？如何进行高血压病因研究？ 4、如何确认吸烟和肺癌之间是否存在病因关系？
生榨棉籽油的摄入量与烧热病的剂量反应关系
吃油量(斤/年) 调查人数
<5
78
5-
221
7-
148
≥10
50
发病数 15 53 44 24
发病率(%) 19.23 23.98 29.73 48.00
5、重复性，或称“关联的一致性”（consistency） “求同法”原则，不同场合的共性
6、关联的合理性（plausibility） 也即“言之有理”：医学上和生物学上的可能性
Biologic factors and Behavioral factors Environmental factors Immunologic factors Nutritional factors Genetic factors Services, Social factors, and Spiritual factors
概述
当确切掌握疾病和健康状态的“三间分布”态势后， 必然要联想到以下三个问题：
❖ 为何不同时间发病（死亡）率不等？（When?） ❖ 为何不同地区发病（死亡）率不等？（Where?） ❖ 为何不同人群发病（死亡）率不等？（Who?）
Why?
因果观的发展
Aristotle的四原因说 形式因+质料因+动（作用）因+目的因
Bacon F的决定论的因果观 一定的原因必定导致一定的结果
Hume的经验论因果观 单纯的经验重复观察并不能保证一定的结果必定 会出现，即经验证据不具有逻辑必然性
概率论因果观 原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即 一定的原因可能导致一定的结果
病因定义及病因模型的发展 鬼, 神, 上帝, 天意
A+B C+D A+B+C+D
那么, 我们有理由认为暴露和疾病之间的关联有 统计学意义。
检验假设 病例对照研究 队列研究
统计学上的联系
证实假设 动物实验
人群干预试验
第三节 统计学联系和因果联系
关联(association)：是流行病学上的术语，指两 个二分变量之间有无关系。 相关(correlation)：是统计术语，指两个连续性 变量之间的关系。 统计学关联（联系）的实质： 任何因素和疾病之间的“统计学”上的联系都有可能 是病因、偏倚和机遇三者或之一、之二造成。 偏倚造成的统计学关联（联系）包括虚假联系和间 接联系。
7、暴露的终止效应（cessation effects of exposure） 也即因子去除效应的符合。Linienfeld多病因学说
8、关联的特异性（specificity） 指因果一一对应关系
9、研究的因果论证强度
我国有学者在江苏启东进行HBV感染与原发性肝癌关系的 队列研究发现， HBsAg阳性组与HBsAg阴性组肝癌的发 病密度分别为247.62/10万和21.01/10万，RR=11.77；
检验假设
D
病例对照研究
D
E
队列研究
E
Exposure
Yes No Total
Disease
Yes
No
A
B
C
D
A+C
B+D
Total
A+B C+D A+B+C+D
如果A Βιβλιοθήκη ＋CB BDA A＋B
C CD
Exposure
Yes No Total
Disease
Yes
No
A
B
C
D
A+C
B+D
Total
的培养物能引起实验动物患相同疾病 4、能从患该病动物中分离到相同病原体
因果联系的推断标准
1、关联的时间顺序（temporality）：从“因” → “果” 例如石棉暴露到发生肺癌至少要15-20年，如石棉暴露3 年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉。 2、关联的强度(strength of association) 关联强度一般用相对危险度 （RR）或替代值比值比 （OR） 来表示。 一般而言，关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为 因果关联的可能性越大。
Lilienfeld AM. （1920-1984）
约翰.霍普金斯大学
流行病学教授
Lilienfeld(1980)的病因定义：
那些能使人群发病概率升高 的因素，就可以认为是病因； 当它们之中一个或多个不存在 时，人群疾病频率就下降。
几个重要的概念
疾病（disease，D） 暴露（exposure，E）
西德反应停销量与短肢畸形例数的关系
反 20
应
停
销
量 （
15
占
销
售 总
10
量
的
比 例
5
）
反应停销量
短肢畸 形例数
150 短 肢 畸 形 例
100 数
50
1958
1959
1960
年份
1961
1962
二、病例对照研究
服用反应停史 有 无
合计
畸形儿的母亲 34(68.0%) 16 50
对照
合计
2(2.2%)
36
88
104
90
140
χ2=69.40, P<0.001, OR=93.5
三、队列研究
孕妇使用反 应停史
怀孕后0-8周 用过
患肢体缺陷的儿 童数(%)
10 （42％）
无肢体缺陷 的儿童数
14
合计 24
早期未用过 51（0.24）
21,434 21,485
RR=175, AR=41.76%
四、病因判断
轮状模型
生物环境 遗传内核
社会环境
宿主 理化环境
社会经济因素 生物学因素 环境因素 心理、行为因素 卫生保健因素
医学生物学因素 （致病机制）
远因
近因 C 疾病因素模型
疾病
精神状态
暴露于结核杆菌
生活水平 预防接种
易感宿主
感染
侵犯组织 产生反应
结核病
遗传
运因
结核病的病因示意图
近因
病因模型
D 病因网络模型
无
统
无统计学联系
计
随机误差
是否偏倚所致？
学
无
有
联
非因果联系
确定偏倚种类
系
选择偏倚？ 信息偏倚？ 混杂偏倚？
克服偏倚的影响
重新设计研究或进行调整
确定暴露和疾病是 否存在统计学关联
有统计学联系
有 统
是否偏倚所致？
计
无
有
学
是否符合因果推论的原则
确定偏倚种类
联 系
否
非
因
果
联
系
是 因 果 联 系
选择偏倚？ 信息偏倚？ 混杂偏倚？
1961年12月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿 童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子。
反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统， 加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方 法。
总结
任何因素和疾病之间的“统计学”上的联系 都有可能是病因、偏倚和机遇三者或之一、 之二造成。
5、有人调查喝生水与某病的关联，进行了病例对照研 究。病例组当面询问其喝生水的情况，对照组用电 话询问，结果如下：
病例组
对照组
喝生水
400
400
不喝生水
250
500
2 ＝ 44.， 1O 6R ＝ 2.00
结论：喝生水和某病有关联。
偏倚及其控制
概述 选择性偏倚 信息偏倚 混杂偏倚
检验假设→
‖ 病例对照研究
队列研究 实验研究
↓ 是否符合实际
？
病因推断
↓ 结合各方 面因素进 行综合分 析、推断
形成假设
Mill’s canon 密尔氏准则 1、求异法（method of difference） 又称“同中求异法”；如察布查尔病。 2、求同法（method of agreement） 或称“异中求同法”，求共性。 钩端螺旋体病流行，共同点---下水劳动 3、共变法（method of concomitant variation） 氟含量↓→龃齿发病率↑→氟斑牙↓ 4、排除法（method of exclusion） 甲型肝炎 → 与水的关系
1959年前很少有记录，之后有较多的记录，1960年明 显增加。1961年开始怀疑与反应停有关。
一、描述性研究
国家 葡萄牙 瑞士 奥地利 挪威 荷兰 英国 比利时 德国
反应停销售量(公斤) 37 113 207 60 140 258
5769 30099
短肢畸形例数 2 6 8 11 25 26
349 5000
克服偏倚的影响
重新设计研究或进行调整
第四节 因果联系的推断标准
1 病因推断标准的发展 ➢ 第一个病因判断标准
应用于传染病的Henle-Koch原理 ➢ 1964年美国“吸烟与健康报告”委员会提
出的标准
Henle-Koch准则（Koch’s Postulate，1882）
1、在相应疾病患者中总是能检出该病原体 2、在其它疾病患者中不能检出该病原体 3、能从相应疾病患者中分离到该病原体；传过几代
中医“五行之说” Hippocrates(公元前5世纪)
病因模型
A 三角模型 宿主
动因
环境
从因素间平衡和整体性观点看，疾病是三大因素宿 主、环境、动因相互作用的结果。 缺点是对三要素等量齐观，不很妥当。
病因模型
B 轮状模型
将环境又分为生物、理化和社会环境，宿主 还包括遗传内核。 特点是构成的各部分的大小是有伸缩性的， 外环中各种环境之间的比例关系及内核与外 环境的比例是可以发生改变的。
危险因素（risk factor） 保护因素（protective factor）
第二节 因果推断的逻辑方法 From Association to Causation
病因推断的技术
描述（频度和分布）
→
‖ 描述流行病学
↓ 积累分布数据 探索流行因素 或者根据已有的知识
形成假设→
逻辑推理 Mill’s 准则
问题与案例讨论
1、如何认识和评价个体和群体的变异？ 2、随机误差和系统误差的区别？ 3、有人研究HBsAg携带者孕妇宫内传播HBV的频率，
共检查16例引产死胎，其中4例胎儿肝内HBsAg阳 性，从而得出HBsAg携带者孕妇发生宫内HBV传播 的频率高达25%的结论。 4、有人调查公鸭和母鸭患某病的情况，检查市场上出 售的公鸭3028只，母鸭239只，其患病率分别为4.9% （148/3028）和19.7%(47/239)。因而作者得出某病母 鸭患病率比公鸭高的结论。
而两组在胃癌、肺癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等的发病率 均未见显著性差异，表明了HBsAg与肝癌关联的特异性。
流行病学研究实例
1951-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国 等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四 肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还 可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起 医学界的关注。
糙皮病病因网模型
玉米单 一种植
冬藏食物 量少质差
食物匮乏
春末夏初 农活增多
玉米主食、 植物蛋白
偏食
匮乏
非食物因 素（酒精 中毒）
动物蛋白 少或无
户外劳动
过度劳累
尼克酸需 求增加
日晒增加
局部 摩擦
其他营养缺乏 尼克酸、色氨酸缺乏 糙皮病 糙皮病皮炎
BEINGS Model Preventable causes of disease
3、剂量反应关系（dose-response relationship） 关联强度的一种特殊表现形式
4、暴露和疾病分布的一致性（符合性，coherence） 因子和疾病分布的符合性 暴露与疾病在各群体间呈共同变动关系。 例如，各国人均脂肪摄入量与大肠癌死亡率的相关系数， 各国纸烟销售量与肺癌死亡率的相关系数，以及各地区乙肝 病毒携带率与肝癌死亡率的相关系数等。
病因网模型（web of causation）
乙肝
病毒
环境因素
感染
社会因素
肝癌
黄曲 霉毒 素
卫生保健
不洁 饮水
糙皮病
玉米传入 贫困
统计学联系的实质
P<0.05
任何因素和疾病之间的“统计学”上的联 系都有可能是病因、偏倚和机遇三者或之一、 之二造成。
偏倚和机遇 1、偏倚的概念
指流行病学研究的设计、实施和评价阶段，由于研究方 法的缺陷或错误，使研究结果系统地偏离真实值。
偏倚（Bias）：“系统误差（Systematic error） 机遇（Chance）：“随机误差（Random error）
2、偏倚的种类
选择偏倚（selection bias） 信息偏倚（information bias） 混杂偏倚（confounding bias）
虚假联系（spurious association） 间接联系（indirect association）
四、从统计学联系到因果联系
确定暴露和疾病是
否存在统计学联系
流行病学课件研究的真实性与因果推 断
病因及因果推断
概述 病因的概念及病因模型 因果推断的逻辑方法 统计学联系和因果联系 因果联系的推断标准
问题与讨论
1、谈谈你对因果联系的认识？如何确认因果联系？ 2、SARS的病因是什么？如何确认SARS的病因？ 3、高血压的病因是什么？如何进行高血压病因研究？ 4、如何确认吸烟和肺癌之间是否存在病因关系？
生榨棉籽油的摄入量与烧热病的剂量反应关系
吃油量(斤/年) 调查人数
<5
78
5-
221
7-
148
≥10
50
发病数 15 53 44 24
发病率(%) 19.23 23.98 29.73 48.00
5、重复性，或称“关联的一致性”（consistency） “求同法”原则，不同场合的共性
6、关联的合理性（plausibility） 也即“言之有理”：医学上和生物学上的可能性
Biologic factors and Behavioral factors Environmental factors Immunologic factors Nutritional factors Genetic factors Services, Social factors, and Spiritual factors
概述
当确切掌握疾病和健康状态的“三间分布”态势后， 必然要联想到以下三个问题：
❖ 为何不同时间发病（死亡）率不等？（When?） ❖ 为何不同地区发病（死亡）率不等？（Where?） ❖ 为何不同人群发病（死亡）率不等？（Who?）
Why?
因果观的发展
Aristotle的四原因说 形式因+质料因+动（作用）因+目的因
Bacon F的决定论的因果观 一定的原因必定导致一定的结果
Hume的经验论因果观 单纯的经验重复观察并不能保证一定的结果必定 会出现，即经验证据不具有逻辑必然性
概率论因果观 原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即 一定的原因可能导致一定的结果
病因定义及病因模型的发展 鬼, 神, 上帝, 天意
A+B C+D A+B+C+D
那么, 我们有理由认为暴露和疾病之间的关联有 统计学意义。
检验假设 病例对照研究 队列研究
统计学上的联系
证实假设 动物实验
人群干预试验
第三节 统计学联系和因果联系
关联(association)：是流行病学上的术语，指两 个二分变量之间有无关系。 相关(correlation)：是统计术语，指两个连续性 变量之间的关系。 统计学关联（联系）的实质： 任何因素和疾病之间的“统计学”上的联系都有可能 是病因、偏倚和机遇三者或之一、之二造成。 偏倚造成的统计学关联（联系）包括虚假联系和间 接联系。
7、暴露的终止效应（cessation effects of exposure） 也即因子去除效应的符合。Linienfeld多病因学说
8、关联的特异性（specificity） 指因果一一对应关系
9、研究的因果论证强度
我国有学者在江苏启东进行HBV感染与原发性肝癌关系的 队列研究发现， HBsAg阳性组与HBsAg阴性组肝癌的发 病密度分别为247.62/10万和21.01/10万，RR=11.77；
检验假设
D
病例对照研究
D
E
队列研究
E
Exposure
Yes No Total
Disease
Yes
No
A
B
C
D
A+C
B+D
Total
A+B C+D A+B+C+D
如果A Βιβλιοθήκη ＋CB BDA A＋B
C CD
Exposure
Yes No Total
Disease
Yes
No
A
B
C
D
A+C
B+D
Total
的培养物能引起实验动物患相同疾病 4、能从患该病动物中分离到相同病原体
因果联系的推断标准
1、关联的时间顺序（temporality）：从“因” → “果” 例如石棉暴露到发生肺癌至少要15-20年，如石棉暴露3 年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉。 2、关联的强度(strength of association) 关联强度一般用相对危险度 （RR）或替代值比值比 （OR） 来表示。 一般而言，关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为 因果关联的可能性越大。
Lilienfeld AM. （1920-1984）
约翰.霍普金斯大学
流行病学教授
Lilienfeld(1980)的病因定义：
那些能使人群发病概率升高 的因素，就可以认为是病因； 当它们之中一个或多个不存在 时，人群疾病频率就下降。
几个重要的概念
疾病（disease，D） 暴露（exposure，E）
西德反应停销量与短肢畸形例数的关系
反 20
应
停
销
量 （
15
占
销
售 总
10
量
的
比 例
5
）
反应停销量
短肢畸 形例数
150 短 肢 畸 形 例
100 数
50
1958
1959
1960
年份
1961
1962
二、病例对照研究
服用反应停史 有 无
合计
畸形儿的母亲 34(68.0%) 16 50
对照
合计
2(2.2%)
36
88
104
90
140
χ2=69.40, P<0.001, OR=93.5
三、队列研究
孕妇使用反 应停史
怀孕后0-8周 用过
患肢体缺陷的儿 童数(%)
10 （42％）
无肢体缺陷 的儿童数
14
合计 24
早期未用过 51（0.24）
21,434 21,485
RR=175, AR=41.76%
四、病因判断
轮状模型
生物环境 遗传内核
社会环境
宿主 理化环境
社会经济因素 生物学因素 环境因素 心理、行为因素 卫生保健因素
医学生物学因素 （致病机制）
远因
近因 C 疾病因素模型
疾病
精神状态
暴露于结核杆菌
生活水平 预防接种
易感宿主
感染
侵犯组织 产生反应
结核病
遗传
运因
结核病的病因示意图
近因
病因模型
D 病因网络模型
无
统
无统计学联系
计
随机误差
是否偏倚所致？
学
无
有
联
非因果联系
确定偏倚种类
系
选择偏倚？ 信息偏倚？ 混杂偏倚？
克服偏倚的影响
重新设计研究或进行调整
确定暴露和疾病是 否存在统计学关联
有统计学联系
有 统
是否偏倚所致？
计
无
有
学
是否符合因果推论的原则
确定偏倚种类
联 系
否
非
因
果
联
系
是 因 果 联 系
选择偏倚？ 信息偏倚？ 混杂偏倚？
1961年12月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿 童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子。
反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统， 加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方 法。
总结
任何因素和疾病之间的“统计学”上的联系 都有可能是病因、偏倚和机遇三者或之一、 之二造成。
5、有人调查喝生水与某病的关联，进行了病例对照研 究。病例组当面询问其喝生水的情况，对照组用电 话询问，结果如下：
病例组
对照组
喝生水
400
400
不喝生水
250
500
2 ＝ 44.， 1O 6R ＝ 2.00
结论：喝生水和某病有关联。
偏倚及其控制
概述 选择性偏倚 信息偏倚 混杂偏倚
检验假设→
‖ 病例对照研究
队列研究 实验研究
↓ 是否符合实际
？
病因推断
↓ 结合各方 面因素进 行综合分 析、推断
形成假设
Mill’s canon 密尔氏准则 1、求异法（method of difference） 又称“同中求异法”；如察布查尔病。 2、求同法（method of agreement） 或称“异中求同法”，求共性。 钩端螺旋体病流行，共同点---下水劳动 3、共变法（method of concomitant variation） 氟含量↓→龃齿发病率↑→氟斑牙↓ 4、排除法（method of exclusion） 甲型肝炎 → 与水的关系
1959年前很少有记录，之后有较多的记录，1960年明 显增加。1961年开始怀疑与反应停有关。
一、描述性研究
国家 葡萄牙 瑞士 奥地利 挪威 荷兰 英国 比利时 德国
反应停销售量(公斤) 37 113 207 60 140 258
5769 30099
短肢畸形例数 2 6 8 11 25 26
349 5000
克服偏倚的影响
重新设计研究或进行调整
第四节 因果联系的推断标准
1 病因推断标准的发展 ➢ 第一个病因判断标准
应用于传染病的Henle-Koch原理 ➢ 1964年美国“吸烟与健康报告”委员会提
出的标准
Henle-Koch准则（Koch’s Postulate，1882）
1、在相应疾病患者中总是能检出该病原体 2、在其它疾病患者中不能检出该病原体 3、能从相应疾病患者中分离到该病原体；传过几代
中医“五行之说” Hippocrates(公元前5世纪)
病因模型
A 三角模型 宿主
动因
环境
从因素间平衡和整体性观点看，疾病是三大因素宿 主、环境、动因相互作用的结果。 缺点是对三要素等量齐观，不很妥当。
病因模型
B 轮状模型
将环境又分为生物、理化和社会环境，宿主 还包括遗传内核。 特点是构成的各部分的大小是有伸缩性的， 外环中各种环境之间的比例关系及内核与外 环境的比例是可以发生改变的。
危险因素（risk factor） 保护因素（protective factor）
第二节 因果推断的逻辑方法 From Association to Causation
病因推断的技术
描述（频度和分布）
→
‖ 描述流行病学
↓ 积累分布数据 探索流行因素 或者根据已有的知识
形成假设→
逻辑推理 Mill’s 准则
问题与案例讨论
1、如何认识和评价个体和群体的变异？ 2、随机误差和系统误差的区别？ 3、有人研究HBsAg携带者孕妇宫内传播HBV的频率，
共检查16例引产死胎，其中4例胎儿肝内HBsAg阳 性，从而得出HBsAg携带者孕妇发生宫内HBV传播 的频率高达25%的结论。 4、有人调查公鸭和母鸭患某病的情况，检查市场上出 售的公鸭3028只，母鸭239只，其患病率分别为4.9% （148/3028）和19.7%(47/239)。因而作者得出某病母 鸭患病率比公鸭高的结论。
而两组在胃癌、肺癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等的发病率 均未见显著性差异，表明了HBsAg与肝癌关联的特异性。
流行病学研究实例
1951-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国 等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四 肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还 可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起 医学界的关注。
糙皮病病因网模型
玉米单 一种植
冬藏食物 量少质差
食物匮乏
春末夏初 农活增多
玉米主食、 植物蛋白
偏食
匮乏
非食物因 素（酒精 中毒）
动物蛋白 少或无
户外劳动
过度劳累
尼克酸需 求增加
日晒增加
局部 摩擦
其他营养缺乏 尼克酸、色氨酸缺乏 糙皮病 糙皮病皮炎
BEINGS Model Preventable causes of disease
3、剂量反应关系（dose-response relationship） 关联强度的一种特殊表现形式
4、暴露和疾病分布的一致性（符合性，coherence） 因子和疾病分布的符合性 暴露与疾病在各群体间呈共同变动关系。 例如，各国人均脂肪摄入量与大肠癌死亡率的相关系数， 各国纸烟销售量与肺癌死亡率的相关系数，以及各地区乙肝 病毒携带率与肝癌死亡率的相关系数等。