基于生物电子等排原理的药物设计PPT课件

1、酯和酰胺的交换
甲亚胺：-N=
CN C
吡啶： N
N
NO2
R
NR2
空间近似基：-(CH2)3-
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第二节 经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 一、一价原子或基团的取代
例1:儿茶酚胺类药物的酚羟基被其烷基磺酰胺电
子等排体取代的某些化合物有激动剂活性，而另 一些则为拮抗剂
O H
X
CHOHCH 2 NHCH 3
四价电子等排体原子仅有三个元素构成，=C=、 =N+=和=P+=，这三个基团的形式并不代表三 维特征，多数情况下接近一个四面体。
与环内电子等排体有关的基团是-CH=CH-、S-、-O-、-HN-和-CH2-的相互交换。
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非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物 电子等排体概念，它不是刻板地迎合经典生物 电子等排体的立体和电性规则。如下列出了一 些化学结构存在生物电子等排现象，可相互更 换的生物电子等排体
这些含硫的结构，-N=C(SH)-和-NH-C=S作为氧 的电子等排体在类似的生物相中发挥作用。
SH
N
N 6-巯基嘌呤
N
H
N
C2HN
N
N H
H 2N N N
SH
CONH 2CC 2C JH OC COOH
氨基蝶呤
N
N
6-巯基鸟嘌呤
H 2N
N
N H
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例4:巴比妥（barbital）和硫巴比妥
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在药物设计中，可根据π、σm、Es三方面的不同要 求选择有关的取代基。如等电性为主导影响，则可
选等电性生物电子等排体。如需三方面兼顾，则应 选三方面均近似的取代基。
例如，羧苄西林的侧链羧基改变为巯基或酰胺基， 其电性效应参数δm分别为： 0.37、0.25及0.28，
其立体参数MR分别为6.93、9.22及9.81，有相似
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第一节 生物电子等排体的发展演化过程
一、生物电子等排体的提出与发展
生物电子等排体(bioisosterism)是由化学电子等排体 衍化而来的。化学电子等排体概念是由Langmuir于 1919年首先提出的。
原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化 学性质也相似。这些类似性往往发生在元素周期表中 同族原子中，即外层电子相同或近似、其大小和质量 相差不大的那些原子。而横排相近的那些原子则很少 有相同趋向。
H2N
SO2NHCON4HH9C丁磺酰脲
C3H
S O 2 NHC 4 H 9 ONC HlC S O 2 NHC 4 H 9 ON
甲磺丁脲
氯磺丁脲
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例3:叶酸的-OH被其电子等排体-NH2取代，生成
其代谢拮抗剂氨基喋呤（aminopterin），同样次 黄嘌呤和鸟嘌呤的6-OH被-SH取代，得到抗代谢 类抗癌药6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)和6-巯基 鸟嘌呤（6-thioguamine），
羰基
C N
C O C C
S OS O 2
C N
S O 2 N O
C N O
H C C
羧基：-COOH， -SO2NHR， -SO3H， -PO(OH)NH2, -
PO(OH)OEt，-CONHCN
OHHO O
NN
N
O
O
N N
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羟基：-OH， -NHCOR， -NHSO2R， -CH2OH， -
二者的δm及π值相差较大，而无等电性及等疏水性， 因为电性效应与疏水性对活性影响较大，因此严重 影响其生物活性。
NH2
SO2NHR
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构象与生物活性之间也存在重要相关性，具有相近构 象的电子等排体或基本结构称作等构象性电子等排异 构体。
等构象性可用单晶X-射线衍射数据来表达。β-内酰胺 类抗菌活性结构中，环上羧基应在假横键位置，而非 活性构象中羧基则在假竖键位置。按此构效关系，β内酰胺环酰胺键上的氧原子与羧基碳原子或磺酸基上 硫原子的距离介于3.0~3.9Å时，具有抗菌活性，如在 4.1Å以上，则不具抗菌活性。
S
RCONH
N O
COOH
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二、生物电子等排体的分类
近代，Burger等人按照其发展衍化过程，将生物电子 等排体分成了如下两种类型：
（一）经典的生物电子等排体，包括：
1、一价原子和基团 2、二价原子和基团 3、三价原子和基团 4、四取代的原子 5、环系等价体
（二）非经典的生物电子等排体，包括：
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Es 0.78 0.27 0.08 -0.16 -0.16
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由表6-5可知，所列10种官能团的σm相近，具 有等电性，为等电性电子等排体。表中Cl、Br 及CF3的π值相近，为等疏水性电子等排体，COMe与-CHO也属此类。就Es而论，I与CF3 为等立体性电子等排体。
任意两种上述相近性质的官能团可为兼有这些 性质的电子等排体。如I与CF3即具有等电性又 具有等立体性，可称为等电性-等立体性电子 等排体。就Br与CF3而论，其σm、π有相近性， 可称为等电性-等疏水性电子等排体。
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由于电子等排体具有相近的物理化学性质，因 而，在设计新药时可在具有生物活性的分子中， 以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与 母体化合物类似的生物活性或有与母体化合物 起拮抗的作用。利用这一规律设计新药的道理， 称为药物化学中的生物电子等排原理 (bioisosterism principles)。
1、可交换的基团 2、环与非环结构
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经典的一价电子等排体主要包括卤素和-XHn 基团，X为C、N、O和S。
二价电子等排体原子和基团包括R-O-R‘、RNH-R’、R-CH2-R‘和R-Si-R’，
三价电子等排体原子仅限于C和N，三价基团 的形式为R-N=R‘和R-CH=R’，
表6-4例举了一些能够成对形成混合晶体的化 合物。
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表6-4 二者能形成混合共晶体的某些化合物
C6H5-N=N-C6H5 C6H5-CH=CH-C6H5
C6H5-O-CH2-C6H5 C6H5-CH2-CH2C6H5
C6H5-O-CH2-C6H5 C6H5-NH-CH2-C6H5
C6H5-NH-NH-C6H5 C6H5-CH2-CH2C6H5
如机体正常代谢物质次黄嘌呤（6-羟基嘌呤）中
的羟基改换为巯基，则成为抗代谢物，有抗白血
病疗效。
OH
SH
N
N
N
N
N
N H
N
N H
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磺胺类药物的对位氨基换为羟基，其生物活性相差 极大。
氨基的π为-1.23，δm为-0.16，Es为0.63。羟基的相 应值分别为-0.67，0.12及0.69，
Langmuir概念的关键是最外层电子的数目和排列必 须相同。表6-1是有关N2和CO2物理比较，以及由 Langmuir例举的某些数据，证明N2和CO2也有类似的 关系。
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表6-1
性质
黏度（20°）
N2 148×10-6
液态密度（+10°） 0.856
液态折射指数（16°） 1.193
这些参数不全部要求相似，仅在某些重要参数上 求其相近，并与生物活性存在相关性。
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如具有相近脂水分配系数的生物电子等排体，称 等疏水性等排体;
具有相近电性效应参数的，称等电性等排体;
具有相近立体效应参数的，称等立体性等排体。 以上多种性质相似者可称作等电性、等疏水性、 等立体性生物电子等排体。
性，存在等电性及等立体性；但脂水分布系数值相
差较大，分别为-0.32、0.39及-1.49，不存在等疏
水性。因此，在羧基被疏水基酰胺基置换后，仍存
在相应的抑菌效力，但由于疏水性的不同，在作用
强度上有所差异。
COOH
O
CH3
N
CHCONH S CH3
COOH
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羟基的π、Es、σm值分别为-0.67、0.69和0.12； 巯基则分别为0.39、0.17和0.25，三者均不相近， 此二种电子等排体如在芳环上相互置换，往往生 成对抗物。
液态介电常数（0°） 1.589
醇中溶解度（15°） 3.250
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CO2 148×10-6 0.858 1.190 1.582 3.130
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1925年，Grimm建立了一套氢化物取代规则。
表6-2 Crimm氢化物取代规则 表6-3 Crimm氢化物取代规则(续)
C N O F Ne Si CH NH OH FH CH2 NH2 OH2 CH3 NH3 CH4
NHCONH2， -NHCN， -CH(CN)2
邻苯二酚：
HO
H N
O
X=O O
HO
N
HO X X=NR OHN
卤素：-F， -Cl， -Br， -I， -CH3， -CN， -N(CN)2， -
C(CN)3
硫醚： N
S
O
NCCN
C
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21Βιβλιοθήκη NCN SCH 2 N
硫脲： NC H N 2H NC H N 2H NC H N 2H
（thiopental）为另一例子，后者由于脂溶性 大，迅速透过血脑屏障沉积于脂质中，产生迅 速短暂的作用，适于静脉诱导麻醉。
C 2 H 5 CN OH C CO
C 2 H 5 CN OH
巴比妥
C 2 H 5CN OH C CS
C 2 H 5CN OH
硫巴比妥
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二、二价原子或基团的交换
P S Cl Ar SiH PH SH HCl
SiH2 PH2 SH2 SiH3 PH3
SiH4
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Erlenmeyer等扩展了电子等排体概念，同时也 加进了一些条件。
他认为，外周电子层结构必须在形状、大小、 极化度方面要近似，并且化合物应是同晶形的 或可共晶的，一对电子等排体分子应适合于同 一晶格。虽然遇到过一些这种化合物，但要求 条件太苛刻。
更为广义的电子等排体概念是由内外层电子数来决定， 如-CH=CH-与-NH-, -S-, -CH2-, -O-为电子等排体， 因而“苯”与“噻唑”也为电子等排体。同样-O-与NH-为电子等排体，因而“呋喃”与“吡咯”也是电 子等排体；CH3-与Br-为电子等排体，因而“甲苯” 和“溴苯”也是电子等排体等等。
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Friedman于1951年恰当地引用了生物电子等排体 的术语，从此该术语的含意就逐渐扩展开了。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排 体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大 小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布 （极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极 等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢 相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
CH3-C6H4-C6H4-CH3 Cl-C6H4-C6H4-Cl
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后来Hinsberg首先提出了电子等排体CH=CH-被-S-取代，并开始注意到各种芳 杂环的相互交换，如噻吩、苯、吡啶、吡 咯和呋喃作为电子等排基团的相互取代。
以上的研究与生物活性分子无直接关系， 然而却为向生物科学的渗透奠定了基础。
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表6-5 某些官能团的等电性、等疏水性与等立体性
官能团 F
σm 0.34
Cl
0.37
Br
0.39
I
0.35
CF3 SCF3 COMe
0.43 0.49 0.31
CHO
0.36
COOMe 0.32
CH=CHNO2 0.32
π 0.14 0.71 0.86 1.12 0.88 1.44 -0.55 -0.65 -0.01 0.11
第七章 基于生物电子等排原理的药物设计
电子等排体(isosterism)又称同电异素体。 狭义的电子等排体概念是指原子数及电
子总数相同，而且电子排列状态也相同 的不同分子或原子团。
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广义的电子等排体概念是指具有相同数目价电子的不 同分子或原子团，不论原子及电子总数是否相同。例 如，-F、SH, -OH、-NH2、-CH3为一系列的电子等排 体，-O-、-CH2-、-NH-是另一个系列；-N=、-CH=为 一个系列；Ne、HF、H2O与NH3又成一系列。
苯肾上腺素
CHOHCH2NHCH3 N
CH3SO2 H 苯肾上腺素的烷基磺酰胺化合物
X
受体
受体
烷基磺酰胺基和酚羟基被认为都类似地与受体部
位相匹配，因此，二者都能在肾上腺能受体引起
反应
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例2:口服降血糖药丁磺酰脲（carbutamide）
的-NH2被其生物电子等排体-CH3或Cl取代， 分别得到甲磺丁脲（tolbutamide)和氯磺丙脲 (chlorpropamide），具有更长的生物半衰期并 降低了毒性。