【课件-循证医学】_疾病治疗证据的分析和评价
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l ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除 及其原因
23
识别系统误差：正确设立对照组
• 是否按研究目的设置了正确的对照组？ l 安慰剂对照：旨在平衡安慰剂效应 l 阳性对照：旨在验证新治疗措施的疗效（安 全性）是否更好 l 不同剂量的对照：确定合适的剂量范围
24
识别系统误差：正确设立对照组
l 如果设立了对照组进行比较 l 对照组设置是否合理（内容、方式）？ l 随机分组的方法是否正确（包括实施）？ l 各组间基线特征（影响疗效的因素）是否可 比？ l 各组间其它治疗措施有无不一致
• 减少来自研究人员和受试者的主观偏倚 l 双盲、单盲和开放试验 l 盲法评定终点 l 安慰剂 l 双盲双模拟 l 仿盲？
33
Groups that can potentially be blinded in RCTs
• Participants • Healthcare providers • Data collectors • Judicial assessors of outcomes • Data analysts • Data safety and monitoring committee • Manuscript writers
21
证据评估的第二步：识别系统误差
l 系统误差可以产生于临床研究中的 任一环节 l 研究设计 l 研究实施 l 结果分析
22
证据评估的第二步：识别系统误差
l 对象纳入误差：病例来源、受试者代表性、诊 断正确性（诊断标准）
l 病情自然演变？向众数回归？ l 安慰剂作用？霍桑效应？ l 受试者对治疗方案的依从性和失访程度
31
什么是真正的随机化分组？
l 真正的随机化应符合下列原则： l 医生和病人都不能选择将进入的组别 l 医生和病人都不能从上一个病人已经进入的 组别推测出下一个病人将进入哪一组
l 根据日历上单日进入研究的病人分配到治疗组， 双日进入对照组的病人分配方法，不是真正的 随机化分组方法
32
识别系统误差：盲法
DEVEREAUX EBM 2002 ;7:4
34
识别系统误差：疗效评价指标
l 选择具有临床意义的疗效评价指标 l 延长寿命：生存率（急性期，远期） l 治愈或根治疾病：治愈率 l 预防疾病或并发症的发生：发病率、心梗/脑梗发生率 l 改善症状，提高运动耐量和生活质量：心绞痛发作次数、 心功能分级、平板运动试验运动时间延长、生活质量量 表、中医证候量表 l 改善体征：神经功能评分、血压 l 改善重要靶器官损伤 l 改善实验室指标：血糖、血脂、肝肾功能
以这样的诊断标准为依据而开展的临床试验无法准确地评价治疗手段之所以会出现这种诊断上的错误主要是因为人们对疾病的认识仍然停留在初级阶段糖尿病等名称仅仅反映了一种疾病状态无法反映病因及发病机理无法提示临床医师根据疾病的驱动因子实施治疗同时将疾病粗浅地划分为早中晚或是轻中重导致了模糊的诊断基础上的模糊评估及分期常常对治疗的指征病情判断及疾病预后起误导作用65对循证医学的批评脱离真实世界rct已沦落为医药企业药物注册的工具仅仅比较两种药物之间的统计学差异脱离了临床实践66循证医学的局限性和改良重新思考循证医学传统的金字塔证据等级体在关注方法学的同时更要科的基础已经有了好几百年，但其基本概 念的形成不过是近一二十年的事
l 循证医学是要解决临床问题的 l 最初，循证医学关注的焦点是，对某一特定的临床问
题寻找和发现最佳的定量研究的客观证据，用于解决 该临床问题 l 这一早期的聚焦点旨在弱化“将直觉、未经系统整理 的临床经验和病理生理学原理作为临床决策的足够基 础”，强调“检查来自临床研究的证据”
8
循证医学
l 以后的版本则强调，单有临床证据永远也不足以 作出临床决策
l 研究证据本身很少告诉我们应该对个体病人作些 什么，而是给我们提供了有用的信息，使我们能 作出更符合这些信息的决策
l 临床医师必须结合病人的情况不断寻找和评价证 据，然后对可能的得益与风险、费用和伴随的各 种不便进行权衡
9
循证医学概念的发展
12
1.提出临床要解决的问题
l 目的 l 治愈或根治疾病 l 预防疾病或并发症的发生 l 改善症状，提高运动耐量和生活质量 l 延长寿命
l 循证的理由 l 寻找对该病人最合适防治手段的临床证据 l 临床疗效 l 安全性 l 经济 l 其它
13
1.提出临床要解决的问题
l 要解决什么问题：疗效？安全性？依从性？费 用？
l 治疗前后记录所有患者常规12导联常规心电图、24 小时动态心电图、相关中医症状积分及安全性指标 的变化。
2
心律宁颗粒治疗心悸（室性早搏）临床研究
• 结果： l 24小时动态心电图室性早搏疗效比较：治疗组与对照组有 效率均为33.3%，无统计学差异（P>0.05)。治疗组显效、 有效、无效分别为3例、8例、19例，对照组显效、有效、 无效分别为1例、10例、19例。 l 中医症候表现程度比较：两组治疗后，中医症候均有明显 改善，治疗组显效、有效、无效分别为6例、20例、4例； 对照组显效、有效、无效分别为3例、13例、14例。治疗后 治疗组中医症候显效及有效例数均高于对照组，两组间比 较具有显著性差异（P<0.05）。治疗组中医症候改善优于 对照组，具有统计学意义（P<0.05）。 l 安全性评价：实验过程中未出现不良反应，且两组治疗前 后血常规，肝肾功能理化指标，无统计学差异。
35
CAST（心律失常抑制试验）
• 1989年发表结果 • 背景：预后研究的结果显示心梗后频发室早者远
期预后不良 • 目的：抑制心梗后频发室早可能改善预后 • 随机、先开放后双盲、安慰剂对照试验 • 1727例心梗后（6天～2年）频发室早者，在先开
放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机 分到英卡氨或氟卡氨组（730例）、莫雷西嗪组 （272例）和安慰剂对照组（725例）
• 疗效的考核，应有两组治疗前后24小时早搏次数的 比较，并说明检查的质控和数据的完整性。
• 该研究是阳性对照试验，结果显示P＞0.05还不能说 明两组疗效无差别，需要计算把握度，保证足够的 样本量。如把握度不够，则不能下结论
5
• George Washington had 2.4 liters of blood drained from him in the 15 hours prior to his death: he had been suffering from a fever, sore throat and respiratory difficulties for 24 hours.
• Some have stated that in this way Washington was murdered.
• A physiologic study demonstrated that β blockers result in a decline in ejection fraction and increases in end-diastolic volume in patients with prior myocardial infarction
l 其结果，是使各种预后因素（包括已知的和未 知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组 均衡可比的目的
30
识别系统误差：正确的随机化分组
l 使治疗组和对照组均衡可比的措施：随机化分组 l 随机化：使受试者进入各组的机会相同 l 正确的随机化方法 l 简单随机化、区组随机化、分层随机化 l 随机化的隐藏和破坏
25
对理想的对照组的要求
对照组病例除了未接受所考核的 治疗措施外，其病情特点和预后因素， 以及同时接受的其它治疗措施均应与 治疗组病例相同，亦即治疗组和对照 组应均衡可比
26
29
识别系统误差：正确的随机化分组
l 将所有研究对象随机分配到治疗组和对照组， 使每一对象都有同等的机会被分配到各组
• “Evidence-based medicine is the conscientious and judicious use of current best evidence from clinical care research in the management of individual patients”.
－Haynes RB, et al. ACP Journal Club 2002;136:A11
10
11
循证治疗的步骤
1. 提出临床要解决的问题 2. 根据临床问题寻找最佳临床证据 3. 对临床证据进行评价 4. 根据治疗对象的个体情况和现有医疗条件、
备选治疗，作出治疗决策 5. 实施决策 6. 后效的动态评估→循证调整治疗决策
l 二级来源证据 l Cochrane图书馆 l Best evidence l Evidence base medicine reviews
16
寻找临床证据：文献检索
l 临床指南 l 美国国立指南数据库（National guideline clearinghouse) l Guidelines (英国） l 各专业指南数据库
－ Sackett DL, et al. BMJ 1996;312:71
• “Evidence-based medicine is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values”
影响研究研究结果真实性的因素：两类误差
• 随机误差 （Random error）： 精确性
• 系统误差（Systemetic error），偏倚（Bias）： 准确性
准确＋精确
准确，但不精确
精确，但不准确
既不准确，又不精确
证据评估的第一步：弄清基本问题
l 先通过文献阅读弄清研究证据是否切题 l 首先看摘要 l 理出 l 该研究要解决的问题 l 检验假设 l 研究对象（定义） l 考核的治疗手段（定义） l 考核指标（定义）
l 检验假设是什么 l 在此基础上确定
l 研究对象 l 治疗手段 l 考核指标
14
2.根据临床问题寻找最佳临床证据
l 旨在寻找解决临床问题的最佳证据 l 不仅包括阳性的结果的研究，也包括相反结果的研究 l 由于临床试验的发起和发表有不同程度的偏倚，因此，
并非所有临床问题都能找到最佳证据 l 注意检索未发表的证据 l 医学实践的发展使得“最佳”证据都是相对 l 一个称职的临床医师必须从临床实践的需要出发，不
断寻找和总结当前的最佳证据来指导自己的临床实践 l 临床实践中，也并非所有问题的解决都必须有临床试
验的证据为依据
15
寻找临床证据：文献检索
l 一级证据来源 l PubMed （美国） l EMBASE （欧洲） l 中文科技期刊数据库 l 中国生物医学文献数据库（CBM) l 中国期刊全文数据库（CNKI) l 万方数据
• A meta-analysis of 18 RCTs and 3 large trials in patients with heart failure found a 32% relative risk reduction in death in patients receiving β blockers
l 临床试验注册 l l 中国临床试验注册中心
17
3.对临床证据进行评价
l 临床研究证据评估的目的：识别可靠、有用 的临床研究证据
l 可靠：该研究的结果能反映真实的疗效和安 全性（真实性/科学性）
l 有用：该研究的结果能为所研究临床问题的 解决提供有用的信息
18
3
心律宁颗粒治疗心悸（室性早搏）临床研究
• 结论
l 心律宁颗粒对于心血亏虚型或气阴两虚型心 悸患者的室性早搏有一定疗效，非劣效于心 律平，并能有效改善中医临床症候。
4
评论
• 须明确该临床试验研究对象的入选和排除标准，包 括有无抗心律失常药物治疗的适应证、患者的症状、 室性早搏的频度，以及禁忌症。如果入选了许多无 症状的室早病人，抗心律失常治疗的意义似乎不大
疾病治疗证据的分析和评价
复旦大学附属华山医院学习
心律宁颗粒治疗心悸（室性早搏）临床研究
l 目的：
l 评价心律宁颗粒治疗心血亏虚型或气阴两虚型心悸 （室性早搏）的疗效与安全性。
l 方法：
l 以心律平作为阳性对照药物，将60例气阴两虚型或 心血亏虚型心悸患者按照1∶ 1比例随机分为治疗组 和对照组，观察周期均为4周。
36
Survival 100 (%)
95
All-cause mortality
90
85
80 0
Placebo (n=725) Encainide or flecainide (n=730) P=0.0003
50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Days after randomization
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识别系统误差：正确设立对照组
• 是否按研究目的设置了正确的对照组？ l 安慰剂对照：旨在平衡安慰剂效应 l 阳性对照：旨在验证新治疗措施的疗效（安 全性）是否更好 l 不同剂量的对照：确定合适的剂量范围
24
识别系统误差：正确设立对照组
l 如果设立了对照组进行比较 l 对照组设置是否合理（内容、方式）？ l 随机分组的方法是否正确（包括实施）？ l 各组间基线特征（影响疗效的因素）是否可 比？ l 各组间其它治疗措施有无不一致
• 减少来自研究人员和受试者的主观偏倚 l 双盲、单盲和开放试验 l 盲法评定终点 l 安慰剂 l 双盲双模拟 l 仿盲？
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Groups that can potentially be blinded in RCTs
• Participants • Healthcare providers • Data collectors • Judicial assessors of outcomes • Data analysts • Data safety and monitoring committee • Manuscript writers
21
证据评估的第二步：识别系统误差
l 系统误差可以产生于临床研究中的 任一环节 l 研究设计 l 研究实施 l 结果分析
22
证据评估的第二步：识别系统误差
l 对象纳入误差：病例来源、受试者代表性、诊 断正确性（诊断标准）
l 病情自然演变？向众数回归？ l 安慰剂作用？霍桑效应？ l 受试者对治疗方案的依从性和失访程度
31
什么是真正的随机化分组？
l 真正的随机化应符合下列原则： l 医生和病人都不能选择将进入的组别 l 医生和病人都不能从上一个病人已经进入的 组别推测出下一个病人将进入哪一组
l 根据日历上单日进入研究的病人分配到治疗组， 双日进入对照组的病人分配方法，不是真正的 随机化分组方法
32
识别系统误差：盲法
DEVEREAUX EBM 2002 ;7:4
34
识别系统误差：疗效评价指标
l 选择具有临床意义的疗效评价指标 l 延长寿命：生存率（急性期，远期） l 治愈或根治疾病：治愈率 l 预防疾病或并发症的发生：发病率、心梗/脑梗发生率 l 改善症状，提高运动耐量和生活质量：心绞痛发作次数、 心功能分级、平板运动试验运动时间延长、生活质量量 表、中医证候量表 l 改善体征：神经功能评分、血压 l 改善重要靶器官损伤 l 改善实验室指标：血糖、血脂、肝肾功能
以这样的诊断标准为依据而开展的临床试验无法准确地评价治疗手段之所以会出现这种诊断上的错误主要是因为人们对疾病的认识仍然停留在初级阶段糖尿病等名称仅仅反映了一种疾病状态无法反映病因及发病机理无法提示临床医师根据疾病的驱动因子实施治疗同时将疾病粗浅地划分为早中晚或是轻中重导致了模糊的诊断基础上的模糊评估及分期常常对治疗的指征病情判断及疾病预后起误导作用65对循证医学的批评脱离真实世界rct已沦落为医药企业药物注册的工具仅仅比较两种药物之间的统计学差异脱离了临床实践66循证医学的局限性和改良重新思考循证医学传统的金字塔证据等级体在关注方法学的同时更要科的基础已经有了好几百年，但其基本概 念的形成不过是近一二十年的事
l 循证医学是要解决临床问题的 l 最初，循证医学关注的焦点是，对某一特定的临床问
题寻找和发现最佳的定量研究的客观证据，用于解决 该临床问题 l 这一早期的聚焦点旨在弱化“将直觉、未经系统整理 的临床经验和病理生理学原理作为临床决策的足够基 础”，强调“检查来自临床研究的证据”
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循证医学
l 以后的版本则强调，单有临床证据永远也不足以 作出临床决策
l 研究证据本身很少告诉我们应该对个体病人作些 什么，而是给我们提供了有用的信息，使我们能 作出更符合这些信息的决策
l 临床医师必须结合病人的情况不断寻找和评价证 据，然后对可能的得益与风险、费用和伴随的各 种不便进行权衡
9
循证医学概念的发展
12
1.提出临床要解决的问题
l 目的 l 治愈或根治疾病 l 预防疾病或并发症的发生 l 改善症状，提高运动耐量和生活质量 l 延长寿命
l 循证的理由 l 寻找对该病人最合适防治手段的临床证据 l 临床疗效 l 安全性 l 经济 l 其它
13
1.提出临床要解决的问题
l 要解决什么问题：疗效？安全性？依从性？费 用？
l 治疗前后记录所有患者常规12导联常规心电图、24 小时动态心电图、相关中医症状积分及安全性指标 的变化。
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心律宁颗粒治疗心悸（室性早搏）临床研究
• 结果： l 24小时动态心电图室性早搏疗效比较：治疗组与对照组有 效率均为33.3%，无统计学差异（P>0.05)。治疗组显效、 有效、无效分别为3例、8例、19例，对照组显效、有效、 无效分别为1例、10例、19例。 l 中医症候表现程度比较：两组治疗后，中医症候均有明显 改善，治疗组显效、有效、无效分别为6例、20例、4例； 对照组显效、有效、无效分别为3例、13例、14例。治疗后 治疗组中医症候显效及有效例数均高于对照组，两组间比 较具有显著性差异（P<0.05）。治疗组中医症候改善优于 对照组，具有统计学意义（P<0.05）。 l 安全性评价：实验过程中未出现不良反应，且两组治疗前 后血常规，肝肾功能理化指标，无统计学差异。
35
CAST（心律失常抑制试验）
• 1989年发表结果 • 背景：预后研究的结果显示心梗后频发室早者远
期预后不良 • 目的：抑制心梗后频发室早可能改善预后 • 随机、先开放后双盲、安慰剂对照试验 • 1727例心梗后（6天～2年）频发室早者，在先开
放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机 分到英卡氨或氟卡氨组（730例）、莫雷西嗪组 （272例）和安慰剂对照组（725例）
• 疗效的考核，应有两组治疗前后24小时早搏次数的 比较，并说明检查的质控和数据的完整性。
• 该研究是阳性对照试验，结果显示P＞0.05还不能说 明两组疗效无差别，需要计算把握度，保证足够的 样本量。如把握度不够，则不能下结论
5
• George Washington had 2.4 liters of blood drained from him in the 15 hours prior to his death: he had been suffering from a fever, sore throat and respiratory difficulties for 24 hours.
• Some have stated that in this way Washington was murdered.
• A physiologic study demonstrated that β blockers result in a decline in ejection fraction and increases in end-diastolic volume in patients with prior myocardial infarction
l 其结果，是使各种预后因素（包括已知的和未 知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组 均衡可比的目的
30
识别系统误差：正确的随机化分组
l 使治疗组和对照组均衡可比的措施：随机化分组 l 随机化：使受试者进入各组的机会相同 l 正确的随机化方法 l 简单随机化、区组随机化、分层随机化 l 随机化的隐藏和破坏
25
对理想的对照组的要求
对照组病例除了未接受所考核的 治疗措施外，其病情特点和预后因素， 以及同时接受的其它治疗措施均应与 治疗组病例相同，亦即治疗组和对照 组应均衡可比
26
29
识别系统误差：正确的随机化分组
l 将所有研究对象随机分配到治疗组和对照组， 使每一对象都有同等的机会被分配到各组
• “Evidence-based medicine is the conscientious and judicious use of current best evidence from clinical care research in the management of individual patients”.
－Haynes RB, et al. ACP Journal Club 2002;136:A11
10
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循证治疗的步骤
1. 提出临床要解决的问题 2. 根据临床问题寻找最佳临床证据 3. 对临床证据进行评价 4. 根据治疗对象的个体情况和现有医疗条件、
备选治疗，作出治疗决策 5. 实施决策 6. 后效的动态评估→循证调整治疗决策
l 二级来源证据 l Cochrane图书馆 l Best evidence l Evidence base medicine reviews
16
寻找临床证据：文献检索
l 临床指南 l 美国国立指南数据库（National guideline clearinghouse) l Guidelines (英国） l 各专业指南数据库
－ Sackett DL, et al. BMJ 1996;312:71
• “Evidence-based medicine is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values”
影响研究研究结果真实性的因素：两类误差
• 随机误差 （Random error）： 精确性
• 系统误差（Systemetic error），偏倚（Bias）： 准确性
准确＋精确
准确，但不精确
精确，但不准确
既不准确，又不精确
证据评估的第一步：弄清基本问题
l 先通过文献阅读弄清研究证据是否切题 l 首先看摘要 l 理出 l 该研究要解决的问题 l 检验假设 l 研究对象（定义） l 考核的治疗手段（定义） l 考核指标（定义）
l 检验假设是什么 l 在此基础上确定
l 研究对象 l 治疗手段 l 考核指标
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2.根据临床问题寻找最佳临床证据
l 旨在寻找解决临床问题的最佳证据 l 不仅包括阳性的结果的研究，也包括相反结果的研究 l 由于临床试验的发起和发表有不同程度的偏倚，因此，
并非所有临床问题都能找到最佳证据 l 注意检索未发表的证据 l 医学实践的发展使得“最佳”证据都是相对 l 一个称职的临床医师必须从临床实践的需要出发，不
断寻找和总结当前的最佳证据来指导自己的临床实践 l 临床实践中，也并非所有问题的解决都必须有临床试
验的证据为依据
15
寻找临床证据：文献检索
l 一级证据来源 l PubMed （美国） l EMBASE （欧洲） l 中文科技期刊数据库 l 中国生物医学文献数据库（CBM) l 中国期刊全文数据库（CNKI) l 万方数据
• A meta-analysis of 18 RCTs and 3 large trials in patients with heart failure found a 32% relative risk reduction in death in patients receiving β blockers
l 临床试验注册 l l 中国临床试验注册中心
17
3.对临床证据进行评价
l 临床研究证据评估的目的：识别可靠、有用 的临床研究证据
l 可靠：该研究的结果能反映真实的疗效和安 全性（真实性/科学性）
l 有用：该研究的结果能为所研究临床问题的 解决提供有用的信息
18
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心律宁颗粒治疗心悸（室性早搏）临床研究
• 结论
l 心律宁颗粒对于心血亏虚型或气阴两虚型心 悸患者的室性早搏有一定疗效，非劣效于心 律平，并能有效改善中医临床症候。
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评论
• 须明确该临床试验研究对象的入选和排除标准，包 括有无抗心律失常药物治疗的适应证、患者的症状、 室性早搏的频度，以及禁忌症。如果入选了许多无 症状的室早病人，抗心律失常治疗的意义似乎不大
疾病治疗证据的分析和评价
复旦大学附属华山医院学习
心律宁颗粒治疗心悸（室性早搏）临床研究
l 目的：
l 评价心律宁颗粒治疗心血亏虚型或气阴两虚型心悸 （室性早搏）的疗效与安全性。
l 方法：
l 以心律平作为阳性对照药物，将60例气阴两虚型或 心血亏虚型心悸患者按照1∶ 1比例随机分为治疗组 和对照组，观察周期均为4周。
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Survival 100 (%)
95
All-cause mortality
90
85
80 0
Placebo (n=725) Encainide or flecainide (n=730) P=0.0003
50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Days after randomization