共病的发生机制及管理措施

共病的发生机制及管理措施
随着人口老龄化程度的不断加剧，全球患有共病的人数将大幅增加，这将给家庭、社会及医疗保健系统带来沉重的负担。

然而，当前医疗环境面临着共病存在个体异质性、现有临床诊疗指南不适用于共病诊治、疾病分型与分类标准无法用于诊断共病等问题，因此制定可行的共病的预防和管理策略成为目前的重难点。

共病的定义
共病最常见的定义是同一个体同时患有两种或两种以上的慢性非传染性疾病。

然而急性、可治疗或自限性疾病和传染性疾病可以造成许多严重临床后果，所以为了更好的明确共病的发生机制和其所造成的后果，可以考虑不区分疾病的急慢性以及传染和非传染性，将共病的定义扩展为个体同时患有两种或两种以上的疾病。

共病诊断的多样性
一项纳入566项共病研究的系统综述显示，总共有67种疾病被纳入共病的定义，其中＞50％的研究只纳入了8种疾病，纳入疾病数量最多的研究也仅仅纳入了308种，这与现有的5000多种疾病（基于ICD-10诊断标准）形成鲜明对比。

1. 共病的异质性
共病受年龄影响，其复杂程度随年龄变化而变化。

流行病学研究显示，与社会经济地位高的人群相比，社会经济地位低的人群平均提前约10年出现共病，这类人群是晚年复杂共病发生的高危人群，因此有必要针对这类人群开展相关干预措施。

此外，在个体不同的生命阶段，其疾病集群和共
病所影响的器官系统有很大的差异（见图2），如传染病、心理疾病和心脏代谢疾病分别在儿童期、成年早期和成年后期最为显著。

因此，了解共病的疾病集群组成和预后情况，对于早期识别和管理来自不同环境和背景的患者及维持其健康功能具有重要意义。

2. 识别疾病集群和共病模式
多种疾病的发生应该遵循一定规律。

即没有共同原因的一组疾病应以与其各自发病频率一致的频率同时发生。

而具有共同原因的一组疾病同时发生的概率应超过假设其独立发生所预测的概率（见图1）。

这些“非随机”的疾病聚集有以下几种原因：常见的环境暴露因素（例如吸烟引发凝血功能异常和DNA损伤，可分别导致卒中和癌症）、一种疾病导致另一种疾病（例如房颤导致缺血性卒中）、一种疾病的治疗导致另一种疾病（例如肺栓塞的抗凝治疗可导致硬膜下出血）、或受共同的基因决定机制影响。

不同年龄段的疾病模式因性别和种族而异，因此需要了解随年龄变化的疾病聚集性发展的不同途径。

丹麦一项研究疾病进展模式的研究显示，某些精神健康疾病（精神分裂症、药物滥用和双相情感障碍）与某些传染病（流感和脓疱病）之间存在遗传相关性，一些表面上不同的疾病（帕金森病、2型糖尿病和前列腺增生）之间也存在遗传相关性。

这表明在识别疾病间潜在的共同途径时应该考虑基因组学的作用。

共病的潜在机制
1. 识别多种慢性疾病的共同治疗靶点
基于全基因组关联研究（GWAS）的证据表明，不同疾病之间存在共同的遗传易感性（即遗传多效性）。

由于多种疾
病共存时存在一些共同的生物学途径和作用靶点，因此一些药物可能同时对多种疾病有益。

并且由于大多数药物靶点都是蛋白质，因此将相应基因（及其编码的蛋白质）与疾病进行定位可以实现药物靶点识别。

基于上述研究，医药公司已经开发出一些针对特定致病基因进行靶向治疗的药物，例如PCSK9、托珠单抗等。

然而，在GWAS中发现的疾病相关遗传变异基因通常非编码，这种非编码基因能影响蛋白质表达但不影响其功能，并且其基因识别的位点通常是高度相关的，给识别因果遗传信号和相应的基因带来挑战。

目前有关多组学数据的整合可以帮助识别多种病因相关疾病之间共享的致病基因。

孟德尔随机化分析可以作为一种识别不同疾病的共同治疗靶点的补充方法。

一项纳入1400多种疾病的研究表明，有大量的基因组区域与ICD精神和身体健康条目中的多种疾病密切相关（具体基因位点见图3），因此有必要在初级及二级保健中增加有关蛋白质基因组药物靶点识别的诊断。

2. 识别多种慢性疾病的危险因素
基因组学研究还可以帮助深入了解一些可改变的危险因素（如饮食或吸烟）或疾病的生物危险因素（包括血压、血脂或代谢变化、炎症或血细胞计数的变化）。

饮酒、吸烟、高血压和肥胖等因素都有遗传易感性，孟德尔随机化分析描述了这些暴露因素对一系列疾病的影响，比如饮酒与高血压、冠心病和中风的因果关系，肥胖与哮喘、2型糖尿病、多囊卵巢综合征、多种心血管疾病、痛风、胆结石和一些癌症有关。

尽管不同慢性疾病存在共同的危险因素，但这些危险因素可能通过独立的机制（垂直或水平多效性）影响不同的疾
病。

此外，饮食和其他与健康行为相关的暴露因素可能对多种慢性疾病产生影响，其中炎症和代谢变化是主要影响因素。

一项涉及1000多种循环代谢物与27种非传染性疾病的关联性研究发现，脂质和葡萄糖代谢、肝功能和炎症都是潜在的介导途径。

虽然没有证据表明这些危险因素通过同一途径对多种疾病起作用，但是采取广泛或有针对性的措施去干预这些共同危险因素，如控制肥胖、吸烟、血压和血糖等，可对与年龄相关的共病进行一级预防。

共病的影响
1. 对功能和临床结局的影响
共病造成的影响不仅可以相加，还能发生复杂的相互作用。

研究证明多种疾病共存可直接导致其中一种或多种疾病的严重程度增加，或产生完全不同的情况。

不同疾病的综合效应在一定情况下是可以预测的，如CHADS2评分可评估房颤患者的卒中风险。

糖尿病可加速多种慢性疾病的发生发展，包括冠心病、卒中、周围血管疾病、肾功能衰竭、周围神经病变、视力丧失和感染，并且会导致相关临床管理变得更加困难。

此外，即使没有产生严重的疾病相互作用，共病本身也会降低个体的生活质量。

本体感觉丧失、视觉障碍和骨质疏松症等疾病的共存可能无生物学关联，但共同作用时可显著增加个体跌倒和骨折的风险。

听力丧失、视力丧失、早期记忆丧失和行动能力丧失的组合都可能增加人群社会孤立，以及潜在的孤独和抑郁风险。

2. 对卫生服务体系和医学研究的影响
现有的卫生服务体系、医学学科和疾病治疗临床指南往往针对单一疾病。

这意味着共病患者需要同时就诊多个专科，采用多种治疗方案，可能导致多重用药。

因此需要更系统地认识疾病的聚集性，围绕着疾病集群开展临床服务。

此外，医学研究大多针对单一疾病或器官进行研究。

针对单一个体多种疾病之间相互作用的研究较少。

因此需要更多的研究去了解疾病之间如何相互作用。

3. 多重用药和减少药物相关损害
多种疾病共存时常常可导致多重用药，可增加个体药物不良反应的发生风险，导致住院及住院时间延长。

因此共病患者应该正确地使用多种药物（即适当的多药治疗）。

然而，评估药物不良风险时通常是单药评估，所以不同药物类别组合对临床结果的影响是未知的。

在诊疗过程中，如果一种药物治疗（如氨氯地平治疗高血压）导致另一种疾病时（出现下尿路症状），就会引发额外的不适当的处方（使用坦索罗辛来治疗尿路症状），从而导致“处方级联”。

此外还有可能发生药物治疗冲突，如肝硬化和房颤患者是否应该给予抗凝治疗。

为了减少药物相关损害，未来的研究需要做到以下几点：（1）量化处方模式，列举潜在的药物-药物相互作用的数量；
（2）量化不适当和不足的多药治疗和潜在的处方级联程度；
（3）列举临床医生对药物组合的偏好；
（4）开发识别和管理治疗冲突的方法。

总结
为了解决共病的负担，需要面临许多难题和挑战。

临床上要求医务工作者们掌握综合技能，成为合格的多面手；进行科学研究时需要考虑到研究人群不同、共病的疾病多样性以及社会经济不平等问题；在药物开发、试验设计和制定临床指南时，应该考虑广义的共病；在进行共病管理时，需要精确量化多疾病共存的影响和风险，考虑不同生命阶段和不同人群共病的复杂性，进而进行有针对性的管理。

此外，还需要确定共病的疾病聚集性，了解其相互作用机制并重置相关医疗服务，以期提高临床护理及服务效率。