宫颈冷刀锥切术治疗74例ⅠA1期宫颈癌患者的临床分析

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《癌症进展》2018年11月第16卷第13期
*论著*
ONCOLOGY PROGRESS,Nov2018,V ol.16,No.13宫颈冷刀锥切术治疗74例ⅠA1期宫颈癌患者的临床分析
张晶，李淑敏#，张蓉，白萍
国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科，北京100021：目的分析ⅠA1期宫颈癌患者的临床特征及宫颈冷刀锥切治疗的有效性及安全性。

方法选取采摘要：
摘要
用宫颈冷刀锥切初次治疗的74例ⅠA1期宫颈癌患者的病历资料进行回顾性分析，分析其临床特征、预后及生育情况。

结果74例采用宫颈冷刀锥切治疗患者中，35例（47.3%）患者术前阴道镜下活检病理提示宫颈微小浸润癌，而13例患者锥切术后病理未发现浸润性病变；活检病理为CIN而锥切术后病理诊断为ⅠA1期宫颈癌的患者有39例（52.7%）。

冷刀锥切术后病理诊断显示，35例（47.3%）为多灶性浸润，39例（52.7%）为单灶性浸润；62例（83.8%）患者病变浸润深度≤2mm；2例（2.7%）有淋巴脉管间隙受侵。

本组患者的中位随访时间为70.3个月，5年无复发生存率为95.1%，总生存率为100%，2例（2.7%）患者出现复发（1例于冷刀锥切术后5年半出现全身多发淋巴结转移行化疗，另1例为术后4年盆腔局部复发给予放化疗）。

74例患者中，发病年龄≤45岁有64例（86.5%），其中6例患者术后自然妊娠，但仅3例完成生育（1例足月顺产，1例足月剖宫产，1例早产），另2例行人工流产术，1例因胚胎停育行清宫术。

结论宫颈冷刀锥切术可安全有效地治疗要求保留生育功能（或保留子宫）的ⅠA1期宫颈癌患者，病灶浸润深度与术后复发、转移可能有关，而病灶状态（多灶性浸润与单灶性浸润）、淋巴脉管间隙是否受侵与患者术后的复发、转移无关，术后应长期严密随诊。

：宫颈癌；ⅠA1期；冷刀锥切术；复发；生育
关键词：
关键词
文献标志码：
：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.13.19
：R737
中图分类号
中图分类号：
737..33文献标志码
Clinical analysis of74IA
patients with stage IA11cervical cancer treated by cold knife conization
ZHANG Jing,LI Shumin#,ZHANG Rong,BAI Ping
Department of Gynecological Tumor,National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing100021,China
Abstract:Objective To analyze the clinical features of stage IA1cervical cancer and to evaluate the efficacy and safety of cold knife conization.Method The clinical data of74patients with stage IA1cervical cancer who were treated with initial cervical cold knife conization(CKC)were retrospectively analyzed,and the clinical characteristics,prognosis, and fertility were evaluated.Result The pathological results of preoperative cervical biopsy under colposcopy for the74 patients indicated that,35cases(47.3%)had microinvasive cervical carcinoma,while no infiltrative lesions were ob-served in13cases after CKC;there were39case(52.7%)of stage IA1cervical cancer.The pathological diagnosis after CKC showed that,35cases(47.3%)had multifocal infiltrations,while39cases(52.7%)were with unifocal infiltration;
62cases(83.8%)had infiltration depth≤2mm;2cases(2.7%)were with lymphatic vascular space invasion.The median follow-up time in this group of patients was70.3months,and5-year recurrence-free survival rate was95.1%,with an overall survival rate of100%,among these subjects,2cases had recurrence(one relapsed with general multiple lymph node metastasis in5and a half years after CKC and received chemotherapy,and the other one was with pelvic recurrence in4years after surgery and was administered with concomitant radiochemotherapy).Of the74patients,64patients
(86.5%)developed the disease at or before45years old,and6patients among them were with spontaneous pregnancy,
but only3of them finished their labor(1had full-term spontaneous labor,1with full-term cesarean section,and1had pre-term labor),while the other2patients underwent artificial abortion,and1was administered with curettage due to embry-onic diapause.Conclusion CKC is a safe and effective treatment for fertility or uterus sparing for patients of stage IA1 cervical cancer.The depth of infiltration may be associated with postoperative recurrence/metastasis,but these factors,in-cluding infiltrative state(multifocal/unifocal infiltration),lymph vascular space invasion,are not related to the recurrence and/or metastasis after surgery.The close long-term postoperative follow-up is essential.
Key words:cervical cancer;stage IA1;cold knife conization;recurrence;fertility
Oncol Prog,2018,16(13)宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，2015年中国宫颈癌的新发病例约为98900例，死#通信作者（corresponding author），邮箱：lotus-2013@
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亡30500例，且宫颈癌的发病率及病死率均呈上升和年轻化趋势[1]，目前仍是威胁中国妇女健康的主要问题。

随着宫颈脱落细胞的薄层液基细胞学（thinprep cytologic test，TCT）和高危型人乳头瘤病毒（high risk-human papilloma virus，HR-HPV）检测在宫颈癌筛查中的推广应用，早期宫颈浸润癌，尤其是宫颈微小浸润癌[ⅠA1期和ⅠA2期的宫颈癌，采用2014年国际妇产科联盟（International Federa-tion of Gynecology and Obstetrics，FIGO）的宫颈癌分期标准[3]]的发现率较之前提高，且年轻宫颈癌患者的比例升高。

美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和欧洲临床肿瘤协会（European Society for Medical Oncolo-gy，ESMO）指南均推荐：要求保留生育功能的ⅠA1期宫颈癌患者可行宫颈锥切治疗。

当前在中国要求保留生育功能的患者越来越多。

但目前对锥切治疗ⅠA1期宫颈癌患者的远期疗效（即安全性）和相关影响因素的文献报道较少，因此本研究对接受宫颈冷刀锥切初次治疗的74例ⅠA1期宫颈癌患者的临床特征、术后生存、复发及生育情况进行回顾性分析。

1资料与方法
1.1一般资料
2000年1月至2015年7月在中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院接受初次手术治疗的ⅠA1期宫颈癌患者共192例，其中118例接受子宫切除术（广泛子宫切除术25例，次广泛子宫切除术39例，全子宫切除术54例），仅74例患者接受了宫颈冷刀锥切术。

收集接受宫颈冷刀锥切术治疗的74例ⅠA1期宫颈癌患者的临床特征、术后生存、复发及生育情况等病历资料并对其进行回顾性分析。

74例患者年龄25~62岁，中位年龄38岁，≤45岁64例（86.5%），其中62例术前已生育；术前阴道镜下宫颈多点活检病理：宫颈上皮内瘤变（cervical in-traepthelial neoplasia，CIN）Ⅰ~Ⅲ级39例，占52.7%（其中CINⅠ级1例，CINⅡ级2例，CINⅢ级36例），宫颈微小浸润癌35例，占47.3%（其中21例提示间质浸润，14例提示可疑间质浸润）；3例患者先行宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision proce-dure，LEEP）后补充行宫颈冷刀锥切术；6例患者第1次术后（其中宫颈冷刀锥切术后4例，LEEP术后2例）切缘阳性（切缘残留病变：CINⅢ级4例，浸润癌1例，腺体不典型增生1例），其中5例再次补充行宫颈冷刀锥切术（术后病理：CINⅢ级1例，微小浸润癌2例，原位腺癌1例和CINⅠ级1例）；术后病理诊断：微小浸润性鳞癌73例，微小浸润性腺癌1例。

1.2随访评估
术后对所有患者进行随访，即术后第1个月开
始随诊，1年内每3个月随访1次，2年内每3~6个月随访1次，3~5年内每6个月随访1次，5年后每12个月随访1次。

随访时行TCT及HR-HPV检查，出现阳性结果则进一步行活检，至少随访12个月以上。

若随访6个月内发现≥CINⅡ级者，诊断为病变残留；随访12个月后出现≥CINⅡ级者，则诊断为复发。

同时对年龄≤45岁的育龄期患者，特别是12例有生育要求的患者，随访其术后妊娠与生育情况。

74例患者随访截止日期为2017年4月10日。

随访时间为13.4~157.2个月，中位随访时间为70.3个月。

其中，3例患者术后1~6个月失访，其余均随访12个月以上，随访率达95.9%。

41例患者的随访时间超过5年。

1.3统计学方法
采用SPSS20.0统计软件进行数据分析。

计数资料以频数或率（%）表示，5年无复发生存率和总生存率以Kaplan-Meier法计算。

2结果
2.1ⅠA1期宫颈癌的临床特征
35例（47.3%）术前阴道镜下活检病理提示宫颈微小浸润癌的患者中，13例患者锥切术后病理未发现浸润性病变；术前活检病理对ⅠA1期宫颈癌的检出率为47.3%（35/74）。

活检病理为CIN而锥切术后病理诊断为ⅠA1期宫颈癌的患者有39例（52.7%），其中1例活检病理提示为CINⅠ级，而锥切术后病理诊断为宫颈微小浸润腺癌及CINⅡ~Ⅲ级。

（表1）
74例患者中，35例（47.3%）患者病变呈多灶性浸润，略少于单灶性浸润病变患者的39例（52.7%）；62例（83.8%）患者病变浸润深度≤2mm；1例患者提示有淋巴脉管浸润（lymph vascular space invasion，LVSI），1例提示可疑LVSI；73例患者术后病理切缘阴性，1例切缘阳性者（CINⅡ级，距外切缘≤1mm）术后失访。

2.2生存及复发情况
74例患者的5年无复发生存率为95.1%，5年总生存率为100%，仅2例（2.7%）患者术后复发（表2）。

患者1：宫颈鳞癌ⅠA1期，锥切术后5年半，正电子发射计算机断层显像-电子计算机断层扫描（positron emisson tomography-computed
tomography,
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PET-CT ）提示阴道局灶代谢增高，子宫轻度代谢增高，腹膜后、右髂血管区、左锁骨上及纵隔多发淋巴结肿大，病理提示左锁骨上淋巴结活检转移性鳞状细胞癌，颈管内膜及子宫内膜诊刮病理均未见肿瘤细胞，建议患者行同步放化疗，患者拒绝行放疗，给予紫杉醇+顺铂联合化疗7个疗程，截至末次随访日期已随访2年半，患者仍无病生存。

患者2：宫颈鳞癌ⅠA1期，锥切术后4年盆腔局部复发，CT 提示宫颈肿物，最大约5.5cm×6.5cm ，侵犯前后穹隆，可疑侵犯阴道上段、右侧宫旁，右侧髂血管区淋巴结转移，多次宫颈病理活检示CIN Ⅲ级，LEEP 术后病理示宫颈中分化鳞癌，给予同步放化疗（体外：IMRT 95%，PTV 45Gy/1.8Gy/25f ，6MV X-ray 95%PGTV 55Gy/2.2Gy/25f ；腔内：宫腔管4次，A 点28Gy ；紫杉醇脂质体+奈达铂周疗共5个疗程），截至末次随访日期时已随访5年，患者仍无病生存。

2.3术后生育情况
74例患者冷刀锥切术后有6例患者发生妊娠，其中2例行人工流产术，1例因胚胎停育行清宫术，3例完成生育（1例足月顺产；1例足月剖宫产；1例孕32周早产，孕期无特殊，新生儿无异常）。

3讨论
文献报道ⅠA1期宫颈癌接受规范治疗患者的5年生存率高达97.3%~99.2%，且均有较满意的治疗结局[3]。

当前中国宫颈癌的发病年龄呈明显的年轻化趋势，放开二胎政策使年轻患者对治疗后的生活质量和保留生育、生理功能的期望越来越高。

因此，了解ⅠA1期宫颈癌保留生育功能治疗后的疗效、生育情况及与预后相关危险因素的要求越来越迫切。

3.1ⅠA 1期宫颈癌的病理特征
宫颈微小浸润癌的诊断主要依靠显微镜下的
组织病理确诊，尤其是ⅠA1期的宫颈癌，需要依靠宫颈锥切术后病理明确诊断。

阴道镜下微小浸润癌诊断困难，对于ⅠA1期宫颈癌易发生漏诊，文献报道锥切术前的阴道镜下活检组织病理对ⅠA1期宫颈癌的检出率为4.4%~12.0%[4]。

本研究中ⅠA1期宫颈癌锥切术前阴道镜下活检组织病理的检出率为47.3%，远远高于文献报道，这可能与医院阴道镜检查医师的临床经验丰富、取材准确及病理医师的诊断水平较高等有关。

另外，本研究中35例术前阴道镜下活检病理提示ⅠA1期宫颈癌的患者中，有13例患者锥切术后的组织病理未发现间质浸润病灶。

由此可见，确诊ⅠA1期宫颈癌须将术前阴道镜下活检组织病理与锥切术后组织病理相结合，进行综合评估，做出最终的诊断。

本研究中，有50%以上（52.7%）患者的浸润性病变呈单灶浸润，大部分（83.8%）患者病变的浸润深度≤2mm ，与Haller 等[5]报道的ⅠA1期宫颈癌中病变浸润深度≤2mm 者占90.2%相近，在该研究中，病变的浸润深度与宫颈癌的复发呈正相关，浸润深度不超过1mm 患者的复发率（3.2%）明显低于浸润深度为2~3mm 的患者（18.5%），差异有统计学意义（P ﹤0.01）。

临床医师和病理医师对高度可疑ⅠA1期宫颈癌患者的组织标本应给予高度关注、充分取材，以防漏诊；而对于病变呈多灶性浸润的患者（47.3%），临床医师和病理医师应仔细评估每个病灶病变的浸润范围（包括浸润的深度和宽度），避免误诊。

淋巴脉管间隙受侵和锥切标本的切缘状态与ⅠA1期宫颈癌的复发密切相关[5-9]，所以，在诊断ⅠA1期宫颈癌时，病理医师应在病理诊断报告中特别注明淋巴脉管间隙及锥切标本的切缘状态（包括内切缘和外切缘），以警示临床医师的后续处理。

Haller 等[5]报道ⅠA1期宫颈癌淋巴脉管间隙受侵的发生率约为4.0%，且随病灶浸润深度的增加，LVSI 的发生率升高（浸润深度﹤1mm 者LVSI 阳性率为1.8%，1~2mm 者为10.7%，﹥2mm 者为14.8%）。

文献报道，ⅠA1期宫颈癌冷刀锥切术后病理切缘阳性率（切缘CIN Ⅱ级及以上者）为16.7%~34.2%[4,7,10]。

本组中仅2例（2.7%）患者发现有淋巴脉管间隙受侵，与文献报道基本一致；而本组中仅1例（1.4%）患者切缘阳性（CIN Ⅱ级，邻近外切缘），且术后失访，无法进一步评估，远低于文献中的数据，可能与本研究例数较少，切缘阳性者均采取了进一步的手术治疗而被排除出本研究有关。

3.2ⅠA 1期宫颈癌患者锥切治疗后的疗效
文献报道，宫颈锥切术（包括冷刀、环形电刀及激光等各种锥切术）治疗ⅠA1期宫颈癌患者的5年无复发生存率为94.1%，总生存率可达98.4%~100%，与本组患者的95.1%（无复发生存率）
及
角化型转移性鳞状细胞癌级，宫颈LEEP 术后提
示中分化鳞癌
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100%（总生存率）相近。

而文献报道中锥切术后的复发率为1.7%~7.8%，与全子宫切除术后的复发率相近[5-7,9]，本组患者术后的复发率为2.7%（2例），与文献报道一致，且2例患者均在锥切术后晚期复发（分别于锥切术后5年半和4年时复发）。

本组2例复发患者的组织病理均未显示有淋巴脉管间隙受侵，且锥切标本的切缘也均为阴性，而1例浸润病变呈单灶性，浸润深度为1mm，另1例为多灶性，浸润深度为2mm，与Haller等[5]的报道相近，病灶浸润深度与复发相关，深度2~3mm者较深度﹤1mm者复发率升高；与Shim等[11]报道的结果相吻合，淋巴脉管间隙、切缘及浸润病灶的状态与ⅠA1期宫颈癌锥切治疗后的复发无关。

但本研究中LVSI、切缘阳性患者的例数少，淋巴脉管间隙、切缘及浸润病灶状态是否与复发有关，仍需继续积累病例研究。

此外，本组2例复发患者治疗前的血清鳞状细胞癌胚抗原均高于正常值上限，由此提示，锥切术前鳞状细胞癌胚抗原异常升高的ⅠA1期宫颈癌患者有术后复发的风险，尤其病灶浸润深度≥2mm 时，有术后发生淋巴结转移及晚期复发的可能，对此类患者术后应密切、长期随访。

3.3ⅠA1期宫颈癌锥切术后的生育情况
本研究的74例患者中，有6例术后发生了妊娠，但只有3例有生育要求的患者完成了生育，其中2例足月生产，1例早产，支持文献报道的宫颈锥切术虽不影响女性的生育能力，但可能增加术后妊娠发生早产、低出生体重儿的风险[12-13]。

因此，宫颈冷刀锥切术可满足ⅠA1期宫颈癌患者的生育要求，也不影响其生育能力，但孕期需仔细评估及监测，对有早产风险的女性宜及早进行干预，同时建议患者尽早完成生育，因为此类患者有锥切术后晚期复发的风险。

综上所述，宫颈冷刀锥切术可作为要求保留生育功能或保留子宫的ⅠA1期宫颈癌患者的一种微创、安全的手术方式，但此类患者应特别注意有术后晚期复发的风险，因此，有生育要求的女性术后应在严密监测下尽早完成生育，并坚持长期随访。

对于术前血清鳞状细胞癌胚抗原异常和病灶浸润深度≥2mm的患者，存在较高的复发风险，应该特别重视。

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（收稿日期：2018-03-26）
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