免疫细胞与自身免疫病PPT【44页】
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Role of BAFF in SLE － mice model
BAFF转基因小鼠－B细胞增生、高丙球血症、循环免疫复合物、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现；狼疮鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。
B细胞在风湿病中的免疫效应
活化的B细胞1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；3 调节其他免疫细胞如DC4 产生的致炎性细胞因子： TNF-（肿瘤坏死因子） IL-6（白介素-6） Lymphotoxin（淋巴毒素） IFN-（ -干扰素）
RA中的B淋巴细胞
指导临床治疗： 加强免疫抑制治疗 vs 经验性抗感染治疗CD4/CD8 （参考值1～2） ＞2：细胞免疫功能过度活跃 <1：病毒感染、恶性肿瘤CD4 <200 ：PCP、隐球菌、分支杆菌感染的风险↑Naïve T 、 CD28＋的CD4减少易发生机会性感染
T细胞亚群及免疫效应
Development of Treg
Th17 in rheumatic disease
IL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。
CD4
IL-17
HC SLE
Abatacept (CTLA4-Ig) 对RA的治疗作用
ATTAIN试验：Abatacept Trial in the Treatment of Anti-TNF Inadequate (RA) Responders
Abatacept (CTLA4-Ig) in SLE
细胞免疫功能与患者治疗过程中的机会性感染
BR3-Fc treated
Immunity, 2002,17(4):515-524；J Clin Invest，2006,116(3):724-734；
control
Background
人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗
CTLA4-Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂
Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白)
David L. Vaux Clin Invest. 2002, 109:17–18.
Functions of BAFF：调控B细胞成熟:B细胞向T2期分化和/或T2期B细胞存活必需的信号促进Ig类别转换辅助T细胞活化参与自身免疫: 过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。
DC in rheumatic disease
pDC → dominant source of type I IFNs→harbor TLR7 and TLR9 → sensitive to RNA and DNA stimulationInduce tolerogenic DC： low-dose H471–94 peptide → tolerogenic phenotype of pDC→ ↑Treg/↓ Th17 –immunotherapyMore work should be done to restore the balance between immunogenic and tolerogenic DC in SLE.
Auto-reactive T/B cells
T细胞在胸腺中的发育－阳性选择和阴性选择
Auto-reactive T cell
T淋巴细胞 －从基础到临床
T淋巴细胞：CD3-TCR复合体→识别MHC-抗原肽复合物CD3+/CD4+：辅助性T细胞（Th）→分泌细胞因子，调节免疫应答CD3+/CD8+：细胞毒T细胞（Ts）→杀伤靶细胞、抑制功能
CD4+DR+/CD4+
10.2±5.14
86±50
CD8+CD28+/CD8+
48.8±11.6
291±101
CD8+DR+/CD8+
15.1±8.8
99±79
CD8+CD38+/CD8+
44.9±12.5
271±114
CD4+CD95+/CD4+
41.9±16.7
356±203
CD8+CD95+/CD8+
CD28＋
CD28－
增殖标志
Ki-67
测定值
正常参考值 ( 平均值±标准差）
百分比
绝对值 （细胞／mm3)
百分比
绝对值 （细胞／mm3)
白细胞
血淋巴细胞
32.6±4.68
2230±478
Ｂ淋巴细胞 CD19+
抗CD20单抗治疗中监测淋巴细胞亚群的临床意义
初始治疗 B细胞显著增多→应用价值； CD4+T细胞显著减少→应用风险；治疗中的监测 B细胞清除效应→预测治疗效果（临床效果与B细胞清除相关，*长寿命浆细胞）随访中的病情监测 B细胞恢复－病情复发－强化治疗；感染风险评估
control
BAFF Tg
BAFF Tg
control
J Exp Me, 1999, 190(11): 1697–1710；Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:3370-3375；Nature 2000, 404:995-999.
如何测定
外周血淋巴细胞
T淋巴细胞
NK细胞
外周血淋巴细胞亚群
CD16+CD56+
T辅助细胞
CD3+
CD19+
T8细胞
B淋巴细胞
CD4+
CD8+
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Naïve T
CD45RA+CD45RO-
Memory T
CD45RA-CD45RO+
CD95DRCD38
CD4+/CD8+
活化标志
细胞毒T细胞
抑制型T细胞
22.3±14.8
146±109
CD8+CD57+/CD8+
CD4+Ki67+/CD4+
1.6±1.3
CD8+Ki67+/CD8+
1.8±1
CD4/CD8
1.536±0.589
结果分析：1)淋巴细胞总数， T淋巴细胞计数 NK细胞计数 B淋巴细胞2）CD4＋T细胞比例及计数 CD8＋T细胞比例及计数 CD4＋T/CD8＋T比例3) 第二信号受体CD284）细胞免疫异常激活：
专职的APC（摄取加工、呈递Ag）诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）成熟DC高表达MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。
DC－固有免疫和适应性免疫的桥梁
DC in rheumatic disease
57.0±11.41
483±200
Naive细胞 CD4+CD45RA+/CD4+
43.0±11.41
368±162
CD4+CD45RA+62L+/CD4+
43.0±11.41
368±162
CD4+CD28+/CD4+
93.1±8.08
785±265
CD4+CD25+/CD4+
3.4±2.96
31±39
凋亡
阳性选择
阴性选择
受体编辑
克隆清除
失能anergy
自身无反应克隆
B细胞的发育和选择
BAFF与其受体
BCMA: B cell maturation antigen BAFF-R: BAFF receptor, BR3 TACI: transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor
免疫系统识别“自我”和“非我”
免疫耐受
免疫应答
病原清除
移植排斥
自身反应性T/B细胞
免疫稳态
对自身组分的持续免疫攻击
自身免疫病
可检出自身抗体
损伤和功能障碍
迁延、反复发作
转归与自身免疫反应强度相关
免疫抑制机制的缺陷
免疫抑制机制增强
移植耐受
肿瘤发生
分子模拟
DC －dentrtic cell
免疫细胞与自身免疫病
免疫系统
固有免疫
适应性免疫
免疫系统的构成
T细胞
PAMP/PRRs
B细胞
物理屏障、滤过
树突状细胞DC
NK细胞
吞噬细胞
其他：NKT/γδT\B1
CTL
抗体
抗菌肽
补体激活
吞噬作用
溶菌酶
cytokine
激活补体
调理吞噬
ADCC
穿孔素颗粒酶
高效、特异、自身MHC限制
Fas诱导凋亡
TLR
自身免疫病
双重识别：MHC限制性： MHC-II / CD4；MHC-I / CD8； I类分子表达于所有有核细胞表面—提呈内源性抗原（病毒、胞内病原体、肿瘤） II类分子表达于专职APC、胸腺上皮细胞－提呈外源性抗原
第二信号分子CD28－功能标记
T细胞活化的双信号： TCR- MHC-抗原肽; CD28-B7;
报告单
相关治疗药物
T、B细胞是自身免疫病的靶细胞
CTLA4-Ig
Anti-CD20不同发育阶段B细胞的影响
Anti-CD20的作用机制
Anti-CD20在RA的治疗
Anti-CD20（美罗华）为人鼠嵌合抗体；机制为B细胞清除；起效慢（6-8周)；症状复发多与B细胞恢复相关，多出现于6～12月-加强治疗；主张与MTX合用；注意与CsA，感染风险↑。可用于DMARDs和/或抗TNF制剂失败的患者；RF阳性者效果可能优于RF阴性者。
RA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答。RNA and DNA interact with TLR-7 and TLR-9 respectively to cause autoimmunity.DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡 tolerogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC
11.5±3.02
252±72
自然杀伤细胞 CD16+CD56+
16.5±7.00
371±196
Ｔ淋巴细胞 CD3+
69.7±7.06
1543±358
Ｔ辅助细胞 CD3+CD4+
38±8.0
849±288
Ｔ抑制／细胞毒细胞 CD3+CD8+
26.4±7.23
579±175
记忆T4细胞 CD4+CD45RA-/CD4+
RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF。
B细胞在SLE发病机制中的作用
Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLE
A proposed model for SLE
BAFF转基因小鼠－B细胞增生、高丙球血症、循环免疫复合物、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现；狼疮鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。
B细胞在风湿病中的免疫效应
活化的B细胞1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；3 调节其他免疫细胞如DC4 产生的致炎性细胞因子： TNF-（肿瘤坏死因子） IL-6（白介素-6） Lymphotoxin（淋巴毒素） IFN-（ -干扰素）
RA中的B淋巴细胞
指导临床治疗： 加强免疫抑制治疗 vs 经验性抗感染治疗CD4/CD8 （参考值1～2） ＞2：细胞免疫功能过度活跃 <1：病毒感染、恶性肿瘤CD4 <200 ：PCP、隐球菌、分支杆菌感染的风险↑Naïve T 、 CD28＋的CD4减少易发生机会性感染
T细胞亚群及免疫效应
Development of Treg
Th17 in rheumatic disease
IL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。
CD4
IL-17
HC SLE
Abatacept (CTLA4-Ig) 对RA的治疗作用
ATTAIN试验：Abatacept Trial in the Treatment of Anti-TNF Inadequate (RA) Responders
Abatacept (CTLA4-Ig) in SLE
细胞免疫功能与患者治疗过程中的机会性感染
BR3-Fc treated
Immunity, 2002,17(4):515-524；J Clin Invest，2006,116(3):724-734；
control
Background
人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗
CTLA4-Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂
Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白)
David L. Vaux Clin Invest. 2002, 109:17–18.
Functions of BAFF：调控B细胞成熟:B细胞向T2期分化和/或T2期B细胞存活必需的信号促进Ig类别转换辅助T细胞活化参与自身免疫: 过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。
DC in rheumatic disease
pDC → dominant source of type I IFNs→harbor TLR7 and TLR9 → sensitive to RNA and DNA stimulationInduce tolerogenic DC： low-dose H471–94 peptide → tolerogenic phenotype of pDC→ ↑Treg/↓ Th17 –immunotherapyMore work should be done to restore the balance between immunogenic and tolerogenic DC in SLE.
Auto-reactive T/B cells
T细胞在胸腺中的发育－阳性选择和阴性选择
Auto-reactive T cell
T淋巴细胞 －从基础到临床
T淋巴细胞：CD3-TCR复合体→识别MHC-抗原肽复合物CD3+/CD4+：辅助性T细胞（Th）→分泌细胞因子，调节免疫应答CD3+/CD8+：细胞毒T细胞（Ts）→杀伤靶细胞、抑制功能
CD4+DR+/CD4+
10.2±5.14
86±50
CD8+CD28+/CD8+
48.8±11.6
291±101
CD8+DR+/CD8+
15.1±8.8
99±79
CD8+CD38+/CD8+
44.9±12.5
271±114
CD4+CD95+/CD4+
41.9±16.7
356±203
CD8+CD95+/CD8+
CD28＋
CD28－
增殖标志
Ki-67
测定值
正常参考值 ( 平均值±标准差）
百分比
绝对值 （细胞／mm3)
百分比
绝对值 （细胞／mm3)
白细胞
血淋巴细胞
32.6±4.68
2230±478
Ｂ淋巴细胞 CD19+
抗CD20单抗治疗中监测淋巴细胞亚群的临床意义
初始治疗 B细胞显著增多→应用价值； CD4+T细胞显著减少→应用风险；治疗中的监测 B细胞清除效应→预测治疗效果（临床效果与B细胞清除相关，*长寿命浆细胞）随访中的病情监测 B细胞恢复－病情复发－强化治疗；感染风险评估
control
BAFF Tg
BAFF Tg
control
J Exp Me, 1999, 190(11): 1697–1710；Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:3370-3375；Nature 2000, 404:995-999.
如何测定
外周血淋巴细胞
T淋巴细胞
NK细胞
外周血淋巴细胞亚群
CD16+CD56+
T辅助细胞
CD3+
CD19+
T8细胞
B淋巴细胞
CD4+
CD8+
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Naïve T
CD45RA+CD45RO-
Memory T
CD45RA-CD45RO+
CD95DRCD38
CD4+/CD8+
活化标志
细胞毒T细胞
抑制型T细胞
22.3±14.8
146±109
CD8+CD57+/CD8+
CD4+Ki67+/CD4+
1.6±1.3
CD8+Ki67+/CD8+
1.8±1
CD4/CD8
1.536±0.589
结果分析：1)淋巴细胞总数， T淋巴细胞计数 NK细胞计数 B淋巴细胞2）CD4＋T细胞比例及计数 CD8＋T细胞比例及计数 CD4＋T/CD8＋T比例3) 第二信号受体CD284）细胞免疫异常激活：
专职的APC（摄取加工、呈递Ag）诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）成熟DC高表达MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。
DC－固有免疫和适应性免疫的桥梁
DC in rheumatic disease
57.0±11.41
483±200
Naive细胞 CD4+CD45RA+/CD4+
43.0±11.41
368±162
CD4+CD45RA+62L+/CD4+
43.0±11.41
368±162
CD4+CD28+/CD4+
93.1±8.08
785±265
CD4+CD25+/CD4+
3.4±2.96
31±39
凋亡
阳性选择
阴性选择
受体编辑
克隆清除
失能anergy
自身无反应克隆
B细胞的发育和选择
BAFF与其受体
BCMA: B cell maturation antigen BAFF-R: BAFF receptor, BR3 TACI: transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor
免疫系统识别“自我”和“非我”
免疫耐受
免疫应答
病原清除
移植排斥
自身反应性T/B细胞
免疫稳态
对自身组分的持续免疫攻击
自身免疫病
可检出自身抗体
损伤和功能障碍
迁延、反复发作
转归与自身免疫反应强度相关
免疫抑制机制的缺陷
免疫抑制机制增强
移植耐受
肿瘤发生
分子模拟
DC －dentrtic cell
免疫细胞与自身免疫病
免疫系统
固有免疫
适应性免疫
免疫系统的构成
T细胞
PAMP/PRRs
B细胞
物理屏障、滤过
树突状细胞DC
NK细胞
吞噬细胞
其他：NKT/γδT\B1
CTL
抗体
抗菌肽
补体激活
吞噬作用
溶菌酶
cytokine
激活补体
调理吞噬
ADCC
穿孔素颗粒酶
高效、特异、自身MHC限制
Fas诱导凋亡
TLR
自身免疫病
双重识别：MHC限制性： MHC-II / CD4；MHC-I / CD8； I类分子表达于所有有核细胞表面—提呈内源性抗原（病毒、胞内病原体、肿瘤） II类分子表达于专职APC、胸腺上皮细胞－提呈外源性抗原
第二信号分子CD28－功能标记
T细胞活化的双信号： TCR- MHC-抗原肽; CD28-B7;
报告单
相关治疗药物
T、B细胞是自身免疫病的靶细胞
CTLA4-Ig
Anti-CD20不同发育阶段B细胞的影响
Anti-CD20的作用机制
Anti-CD20在RA的治疗
Anti-CD20（美罗华）为人鼠嵌合抗体；机制为B细胞清除；起效慢（6-8周)；症状复发多与B细胞恢复相关，多出现于6～12月-加强治疗；主张与MTX合用；注意与CsA，感染风险↑。可用于DMARDs和/或抗TNF制剂失败的患者；RF阳性者效果可能优于RF阴性者。
RA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答。RNA and DNA interact with TLR-7 and TLR-9 respectively to cause autoimmunity.DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡 tolerogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC
11.5±3.02
252±72
自然杀伤细胞 CD16+CD56+
16.5±7.00
371±196
Ｔ淋巴细胞 CD3+
69.7±7.06
1543±358
Ｔ辅助细胞 CD3+CD4+
38±8.0
849±288
Ｔ抑制／细胞毒细胞 CD3+CD8+
26.4±7.23
579±175
记忆T4细胞 CD4+CD45RA-/CD4+
RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF。
B细胞在SLE发病机制中的作用
Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLE
A proposed model for SLE