紫杉醇有机全合成.

• 1994年，中国医学科学院药 物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护 野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布 保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国 家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁 砍伐。
紫杉醇来源的最新设想
• 目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮， 而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以 要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环 境如微重力、高真空等条件与地面环境有天 壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中， 实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中， 紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖 速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底 解决紫杉醇来源稀有的难题。
Wieland— Mischer酮 Heck反应环
四、 Wender全合成路线(1997)
美国斯坦弗大学Paul A．Wender教授领导的小 组研究的紫杉醇全合成路线 ，墙 类似Holton路 线，采用了直线合成战略，即由含A环化合物 合成含AB环化合物，然后构建含ABC环化合 物，最后完成ABCD环的合成。
紫杉醇的来源
• 紫杉又名红豆杉、赤柏松， 为紫杉科紫杉属长绿针叶 乔木，是世界珍稀濒危物 种，国家一级保护植物。 因其药用价值巨大，世界 各国将其列为“国宝”， 素有“植物黄金”之称。 目前在我国共有4个种和1 个变种，即云南红豆杉、 西藏红豆杉、东北红豆杉、 中国红豆杉和南方红豆杉 （变种）。但在我国资源 并不丰富。
首先应用缩合反应、Diels—Alder等反应分别得 到含A环和c环结构的化合物13和l6，然后通过 Shairo coupling反应将A环与C环连接在一起构 建含AC环结构的化合物17，再将化合物17的c9 和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18经过McMurry coupling反应得到了含ABC环结构的化合物19， 然 后再通过若干反应完成D环的构建得到化合2O， 从而得到了Baccatin III(2)，最后再与 -lactam(3) 反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。
一、 Holton全合成路线(1994)
美国弗罗里达国立大学Robert．A．Holton 教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇 全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功 完成了全合成 10-12]。该法已被BMS公司用于 工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开 始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合 成战略。
二、Nicolaou全合成路线(1994)
美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授领导的研究小组1994年1O月报了一 条紫杉醇全合成的路线-1 "J。Nicolaou法采非常简 明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化 合物和c环化合物，然后通过反应将A环与C环连接 起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就 得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建 并连接上侧链。
紫杉醇的有机全合成
主讲：
紫杉醇是什么
• 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然 抗肿瘤药物 ，其化学名为5β,20-环氧1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 3'S）-N苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 ] • 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89
将天然产物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物 27)为起始原料，化合物27含有A环结构且可提供紫杉 醇母核骨架中20个碳中的1O个碳原子。经过若干步反 应将27转化为化合物31，再将化合物31转化为化合物 32，完成了AB环的构建。然后通过在C．3位上设计的 反应以及氧化反应得到化合物34、35，进一步通过醇 醛缩合得到化合物36、37，这样就完成了c环的构建。 再通过C．5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D环 的构建(化合物38)，最后得到了Baccatin III(2)， 再完成C．10乙酰化及与侧链的加成反应等，最终完 成了紫杉醇的全合成(图7)
价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制 得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环 氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟 醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4， 接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经 Dieck—m arL|l环化反应完成C环构建得具ABC 三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky 法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去 13一OTBS保护基。
理化性质：
• 针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）。 可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三 氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶 解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。 与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在 脂溶性溶剂中溶解性降低。
• 多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为 有丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇 作为化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头 颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好 的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚 集和抑制其去多聚化而使细胞发生G2/M期 阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用， 是比较理想的放疗增敏药物。
氧化绿叶烯 重排、环氧化 Chan重排
Dieckma nn缩合反 应
Holton研究组还出色地完成了下列具有挑战性的工作




① 首次详细研究了紫杉醇中多取代八元环的构象， 并通过仔细控制八元碳环构象在B环周围引入合适 的功能基； ② 完成了紫杉烷骨架的构建； ③ 首次合成紫杉烷类化台物taxtusin； ④成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产； ⑤发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成 种种含双环[5、3、1]骨架的有机分子 D]；@完善 并丰富了Chart重排反应和Dieckmann环化反应。
有机全合成
一、 Holton全合成路线(1994) 二、 Nicolaou全合成路线(1994) 三、 Danishefsky全合成路线(1996)
四、 Wender全合成路线(1997)
五、 Kuwajima全合成路线(1998) 六、 Mukaiyama全合成路线(1998)
• 紫杉醇在野生红豆杉植株中含 量很低，即使是含量最高的部 位―――树皮中也只有万分之 二左右。如果以红豆杉树皮为 原料，每提取1公斤紫杉醇就 要活剥10吨树皮！美国的太平 洋红豆杉资源比中国多，早在 1992年美国政府就颁布法令， 砍一棵红豆杉罚款1万美元。 因此，国外就有人到中国来收 购红豆杉树皮，20世纪90年代 初期，在云南曾刮起一股滥砍 滥伐的歪风，当地的野生红豆 杉几乎遭受灭顶之灾。红豆杉 生长缓慢，要上百年才能成材， 而1公斤树皮只卖5元钱。
中间体
樟脑
环氧醇裂解
AB环
羟醛缩合
Dieck—m arL|l环化
关键反应 环氧醇裂解反应 Chan重排 Dicckmann环化反应 （Dieekmann反应常用于合成五～ 七元环脂酮 类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。） D环的合成
Holton法以氧化绿叶烯4 做为其全合成 的起始物，（由绿叶烯或藿香醇或龙脑得 到），其含有构建紫杉醇母核骨架20个碳原 子中的15个。 如果不计引入侧链反应而从起始物计， 此路线经历37步，产率约为0．1％。在此全 合成路线中，Chan重排反应是最关键的反 应(图4)。


有机合成
பைடு நூலகம்• 紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳 架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成 引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30 多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力, 于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。 • 后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wender(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成 路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有 机合成化学提高到一个新水平。
• 目前已有研究表明该药具有良好的放疗增 敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所 需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细 胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现 其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最 终也使细胞发生凋亡 。
• 1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用 于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移 性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万 多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉 醇的最低价格是26.5万美元。
药理作用

紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿 瘤、P388和C38等癌细胞有较强抑制生 长作用；对KB细胞集落形成的抑制强度 超过长春新碱和秋水仙碱；还能使肝癌、 乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌 细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率 随紫杉醇浓度升高而增加。
• 它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就 之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机理 独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌， 对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不 会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以 及其他远期不良反应。 因此它是化学、化工及医学中非常有用的 一种物质。
缩合反应
Diels—Alder
Shairo coupling
McMurry coupling
三、 Danishefsky全合成路线(1996)
在Hohon和Nicolaou取得紫杉醇全合成成就两 年后，美国哥伦比亚大学化学系Samuel J．Danishefsky教授领导的研究小组也公开发表了一 条紫杉醇全合成路线¨ 。 与Nicolao法全合成路线有许多类似之处，如先分 别得到含A环和C环的化合物，Danishefsky法也归人 “会聚式”全合成策略。Dan—ishefsky法最主要的不 同点是在开始阶段就在c环上引人含氧D环，得到含CD 环化合物，然后再连接上A环，最后再完成八元B环的 构建从而得到AB．CD环。Danishefsky法路线的关键 是对C4位的羟基采用了苄基进行保护而非乙酰基，因 此可避免邻位基团的参予干扰。
verhenon
五、 Kuwajima全合成路线(1998)
日本东京科技研究院Isao Kuwajima教授领导 的紫杉醇全合成研究小组采用了A+c—Ac—ABc —ABcD的会聚法合成路线 ∞ ，其类似于Nico— laou法和Danishefsky法。由
由炔丙醇(propargyl alco—ho1)为起始物经过 16步反应制备了含A环体系的化合物39，再与含 c环结构的化合物4O偶合得到含AC环的化合物4l、 42，化合物42通过一个新颖的环化反应完成八元 B环的构建从而得到含ABC环骨架的化合物43， 进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中 问体在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物 46，在通过一系列引人保护基团完成c一1O位乙 酰化得到化合物47，再通过臭氧化等反应完成含 氧D环的合成。最终制备出baccatin III(2)和紫杉 醇(1)(图8)。 化合物4O是由2一溴．2．环已烯酮经八步反 应制得。
制备CD环体系(化合物22)是通过Wieland— Mischer酮(化合物21)为起始物完成的，化合物21 作为较易得到手性化合物决定了以后反应产物以及 最终产物紫杉醇的立体构型。化合物22与含A环 的化合物23连接得到含A—CD环的化合物24。化 合物24再利用分子内的Heck反应环合成B环从 而得到含ABCD环的化合物25，再通过进一步的氧 化等反应得到化合物26，26最终通过适当的氧化等 反应转化为Baccatin III(2)和紫杉醇(1)。在最后 引入侧链时也采用了ojima coupling反应(图6)。
• 从自然资源中提取药物，造福患者，本是 件治病救人的好事，但如何在药物开发和 保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今 天必须面对的现实问题。
• 完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏 生态环境，这要求我们必须经过另外的一条 道路。 什么道路呢
？
现今可以选择的道路：

1.生物合成 2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料， 提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇 3.有机化学合成