双侧序贯rTMS_联合米氮平治疗首发重度抑郁症的效果及对5-HT、DA、NE、睡眠质量的影响

双侧序贯rTMS联合米氮平治疗首发重度抑郁症的效果及对5-HT、DA、NE、睡眠质量的影响*
黄百花①　刘翔①　谢根英②
【摘要】　目的：研究双侧序贯重复经颅磁刺激（rTMS）联合米氮平治疗首发重度抑郁症（MDD）的效果及对5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、睡眠质量的影响。

方法：选取2022年1月—2023年6月吉安市第三人民医院诊治的120例患者符合首发MDD诊断的临床患者为研究对象，随机将其分为三组，各40例，分别为对照一组、对照二组及研究组，三组均予以米氮平治疗，对照二组给予左侧10 Hz rTMS治疗，研究组给予双侧10 Hz +1 Hz 序贯rTMS治疗，均持续治疗4周。

比较三组治疗前、治疗2、4周后抑郁程度[汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）]、睡眠质量[匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）]、临床疗效及不良反应发生率[不良反应量表（TESS）]，记录治疗前后血清5-HT、DA及NE 水平变化。

结果：治疗2、4周后，三组HAMD-17评分均下降，且研究组的HAMD-17评分均低于对照一组、对照二组，对照二组HAMD-17评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

治疗2、4周后，三组PSQI评分均下降，且研究组的PSQI评分均低于对照一组、对照二组，对照二组PSQI评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

研究组的临床总有效率为90.00%，高于对照二组的72.50%与对照一组的60.00%，差异均有统计学意义（P<0.05）。

治疗后，三组血清5-HT、NE及DA 水平均上升，且研究组血清5-HT及DA水平均高于对照一组、对照二组，NE水平低于对照一组、对照二组，对照二组5-HT、NE及DA水平均高于对照一组，NE水平低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

结论：与单纯米氮平治疗及药物联合单侧rTMS治疗相比，双侧序贯rTMS联合药物治疗首发MDD患者效果确切，可有效改善患者睡眠质量及抑郁症状，促进神经递质代谢，安全性好。

【关键词】　双侧序贯rTMS　米氮平　首发重度抑郁症　神经递质　睡眠质量
Effectiveness of Bilateral Sequential rTMS Combined with Mirtazapine in the Treatment of First-episode Major Depression Disorder and the Effects on 5-HT, DA, NE and Sleep Quality/HUANG Baihua, LIU Xiang, XIE Genying. //Medical Innovation of China, 2024, 21(10): 006-010
[Abstract]　Objective: To study the effectiveness of bilateral sequential repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) combined with Mirtazapine in the treatment of first-episode major depressive disorder (MDD), and the influence on 5-hydroxytryptamine (5-HT), dopamine (DA), norepinephrine (NE) and sleep quality. Method: A total of 120 clinical patients who met the diagnosis of first-episode MDD and were treated in the Third People's Hospital of Ji’an from January 2022 to June 2023 were selected for the study, they were randomly divided into the control group 1, the control group 2 and the study group, with 40 patients in each group. All groups were treated with Mirtazapine, the control group 2 was treated with 10 Hz of rTMS on the left, and the study group was given with bilateral sequential treatment with 10 Hz and 1 Hz of rTMS, all patients were given 4 weeks of treatment. The three groups were compared in terms of the degree of depression [Hamilton depression scale (HAMD-17)] and sleep quality [Pittsburgh sleep quality index (PSQI)] before treatment and after 2 weeks and 4 weeks of treatment, clinical efficacy, and the incidence of adverse reactions [treatment emergent symptom scale (TESS)]. The changes in serum 5-HT, DA and NE levels before and after treatment were recorded. Result: After 2 and 4 weeks
*基金项目：吉安市科技计划项目（20233-043819）
①吉安市第三人民医院门诊部　江西　吉安　343000
②吉安市第三人民医院精神科　江西　吉安　343000
通信作者：黄百花
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重度抑郁症（MDD）是由于患者个体内遗传系统存在异常，或后天环境的巨变所引起的一种情绪性功能障碍，以持久自发性的情绪低落为主的一系列抑郁症状[1]。

表现为不合群、情绪低落、社交能力障碍、睡眠障碍的精神障碍综合征[2]。

其发病原因和机制十分复杂，目前处于假说阶段，免疫研究学说主要集中在免疫细胞和细胞因子研究方面，但大量研究证实其与神经突触间单胺类神经递质浓度相对不足有关，涉及5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等[3]。

而5-HT和NE是临床抗抑郁症药物的主要成分[4]。

目前，临床上药物干预仍是改善抑郁症患者认知症状的主要手段，但长期大量使用抗抑郁药会导致患者产生耐药性，且停药后易复发[5]。

米氮平是一种中枢突触前膜α2受体拮抗剂，可通过促进肾上腺素能和5-HT 受体结合，发挥镇静和抗抑郁作用，但整体疗效仍欠理想[6]。

重复经颅磁刺激（rTMS）是一种利用电磁感应原理产生电流刺激大脑的安全、无创伤的方法，能够探测人脑皮层内回路并调节大脑皮层活动[7]。

因此，本研究对双侧序贯rTMS联合米氮平治疗首发MDD疗效进行分析，目的在于为MDD患者提供一种具有借鉴意义的临床治疗方法。

1　资料与方法
1.1　一般资料
选取2022年1月—2023年6月吉安市第三人民医院诊治的120例MDD患者。

纳入标准：（1）符合国际疾病分类手册第10版（ICD-10）重度抑郁发作的诊断标准[8]；（2）年龄20~60岁；（3）首次发病且伴有失眠症状；（4）文化程度小学以上，能进行良好交流，准确理解量表内容；（5）汉密尔顿抑郁量表17项版本（HAMD-17）总分>24分[9]。

排除标准：（1）对本试验所用药物过敏；（2）合并ICD-10诊断的其他精神障碍；（3）合并神经系统疾病和影响认知功能的躯体疾病；（4）有rTMS禁忌证，如带有起搏器、动脉瘤夹子、颅内植入金属、人造瓣膜等；（5）长时间大剂量服用苯二氮䓬类药物（>5 mg/d的劳拉西泮或等效剂量）。

随机将其分为三组，每组40例，分别为对照一组、对照二组及研究组。

患者或者患者家属知情同意本研究。

研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2　方法
治疗干预由两名主治及以上职称的功能科医生完成。

对照一组采取口服米氮平（生产厂家：哈尔滨三联药业有限公司，批准文号：国药准字H20060702，规格：15 mg）进行抗抑郁治疗，初始剂量15 mg/次，1次/d，之后依据患者病情变化酌情增加剂量，最大剂量不超过40 mg/d。

对照二组在对照一组的基础上，第2天开始给予rTMS治疗，仪器选择YD-MT900型磁刺激治疗系统（生产厂家：河南优德医疗设备股份有限公司，批准文号：豫械
of treatment, HAMD-17 scores of the three groups decreased. Besides, HAMD-17 scores of the study group were
lower than those of the control group 1 and the control group 2, and HAMD-17 scores of the control group 2 were
lower than those of the control group 1. The differences were statistically significant (P<0.05). After 2 and 4 weeks
of treatment, PSQI scores of the three groups decreased, PSQI scores of the study group were lower than those of
control group 1 and the control group 2, and PSQI scores of the control group 2 were lower than those of the control
group 1, the differences were statistically significant (P<0.05). The clinical total effective rates in the study group was
90.00%, which was higher than 72.50% in the control group 2 and 60.00% in the control group 1, the differences
were statistically significant (P<0.05). After treatment, serum 5-HT, NE and DA levels in the three groups were
increased, serum 5-HT, NE and DA levels in the study group were higher than those in the control group 1 and
the control group 2, serum 5-HT, NE and DA levels in the control group 2 were higher than those in the control
group 1, the differences were statistically significant (P<0.05). There was no statistically significant difference in
the incidence of adverse reactions among the three groups (P>0.05). Conclusion: Compared to treatment with
Mirtazapine alone and drug combined with unilateral rTMS, bilateral sequential rTMS combined with drug therapy
is more effective in the treatment of patients with first-episode MDD as it can effectively improve the patients' sleep
quality and depressive symptoms, and promote neurotransmitter metabolism, with good safety.
[Key words]　Bilateral sequential rTMS　Mirtazapine　First-episode major depressive disorder　Neurotransmitter　Sleep quality
First-author's address: Outpatient Department, the Third People's Hospital of Ji’an, Ji’an 343000, China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.10.002
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注准20142260086），患者躺于治疗床上，使用直径9 cm的“8”字形线圈，平行于患者头皮进行磁刺激治疗，刺激部位为左侧前额叶背外侧区（DLPFC），刺激频率为10 Hz，刺激强度100%运动阈值（单脉冲模式刺激患者大脑皮层10次，以5次以上引起对侧拇指外展肌运动诱发电位波幅>50 μV的最小刺激强度作为运动阈值），每个序列30个脉冲，刺激时间3 s，间隔时间15 s，每次治疗100个序列共3 000个脉冲，每天1次，5次/周。

研究组在对照一组的基础上给予rTMS治疗，仪器选择和体位与对照二组一致，先高频10 Hz刺激左DLPFC，每个序列30个脉冲，刺激时间3 s，间隔时间15 s，每次治疗50个序列共1 500个脉冲，再低频1 Hz刺激右侧DLPFC，每个序列30个脉冲，刺激时间30 s，间隔时间1 s，每次治疗50个序列共1500个脉冲。

治疗过程中密切观察患者情况，若出现头痛、抽搐等严重不良反应，应立即结束治疗。

三组均连续治疗4周。

1.3　观察指标与评价标准
（1）抑郁程度：于治疗前、治疗2、4周后采用HAMD-17评估患者抑郁程度，总分54分，轻度抑郁7~17分，中度抑郁为18~24分；重度抑郁>24分。

（2）睡眠质量：于治疗前、治疗2、4周后采用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评估患者睡眠质量，量表分为入睡时间、睡眠时间、睡眠效率和睡眠障碍等7个指标，各指标分值为0~ 3分，总分21分，得分越高说明睡眠质量越差[10]。

（3）临床疗效：根据HAMD-17评分减分率评估临床疗效。

减分率=（治疗4周后HAMD-17评分-治疗前HAMD-17评分）/治疗前HAMD-17评分×100%，显效为减分率≥70%，症状显著改善；有效为减分率≥30%且<70%，症状有所好转；无效为减分率<30%，症状无明显变化甚至恶化[11]。

总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

（4）单胺类神经递质：于治疗前、治疗后取患者静脉血3 mL，离心（3 000 r/min，15 min）后获取血清，采用酶联免疫吸附测定法检测血清5-HT、NE及DA水平。

（5）不良反应量表（TESS）：于治疗期间使用TESS量表评定各种精神药物引起的不良反应，包括失眠、嗜睡、头 痛等[12]。

1.4　统计学处理
采用SPSS 25.0 统计软件对试验所得数据进行处理，计量资料采用（x-±s）表示，多组间进行单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；计数资料用率（%）表示，进行χ2检验。

P<0.05记为差异具有统计学意义。

2　结果
2.1　三组基线资料比较
对照一组男19例，女21例；年龄25~60岁，平均（32.14±4.12）岁；体重指数（BMI）20.29~ 23.12 kg/m2，平均（22.15±1.78）kg/m2；对照二组男22例，女18例；年龄23~59岁，平均（32.18±4.16）岁；BMI 20.14~23.72 kg/m2，平均（22.94±1.35） kg/m2；研究组男20例，女20例；年龄26~58岁，平均（33.26±4.24）岁；BMI 20.25~ 23.68 kg/m2，平均（22.87±1.39）kg/m2。

三组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2　三组HAMD-17评分比较
治疗前，三组HAMD-17评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2、4周后，三组HAMD-17评分均下降，且研究组的HAMD-17评分均低于对照一组、对照二组，对照二组HAMD-17评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

见表1。

2.3　三组PSQI评分比较
治疗前，三组PSQI评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2、4周后，三组PSQI评分均下降，且研究组的PSQI评分均低于对照一组、对照二组，对照二组PSQI评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

见表2。

2.4　三组临床疗效比较
研究组的临床总有效率为90.00%，高于对照二组的72.50%与对照一组的60.00%，差异有统计学意义（χ2=9.600，P=0.008）；对照一组与对照二组两组间临床总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

见表3。

2.5　三组血清5-HT、NE及DA水平比较
治疗前，三组血清5-HT、NE及DA水平，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，三组血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究组血清5-HT、DA水平均高于对照一组、对照二组，NE水平低于
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对照一组、对照二组，对照二组5-HT、DA水平均高于对照一组，NE水平低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

见表4。

2.6　三组不良反应发生情况比较
治疗期间，三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.222，P=0.329），见表5。

表1　三组HAMD-17评分比较[分，（x-±s）]
组别治疗前治疗2周后治疗4周后对照一组（n=40）27.13±2.3619.73±2.23*16.41±2.18*
对照二组（n=40）26.89±2.43 17.68±2.25*# 14.62±2.31*#
研究组（n=40）26.94±2.52 14.56±2.33*#△ 11.54±2.36*#△F值0.10852.59346.503
P值0.898<0.001<0.001
*与本组治疗前相比，P<0.05；#与对照一组相比，P<0.05；△与对照二组相比，P<0.05。

表2　三组PSQI评分比较[分，（x-±s）]
组别治疗前治疗2周后治疗4周后对照一组（n=40）18.54±4.0816.73±3.02*14.06±2.24*
对照二组（n=40）18.79±4.38 15.07±2.16*# 12.25±2.02*#
研究组（n=40）19.02±4.55 13.11±2.54*#△ 10.16±1.87*#△F值0.12219.47036.291
P值0.885<0.001<0.001
*与本组治疗前相比，P<0.05；#与对照一组相比，P<0.05；△与对照二组相比，P<0.05。

表3　两组临床疗效比较[例（%）]
组别显效有效无效总有效对照一组（n=40）11（27.50）13（32.50）16（40.00）24（60.00）对照二组（n=40）15（37.50）14（35.00）11（27.50）29（72.50）研究组（n=40）19（47.50）17（42.50） 4（10.00） 36（90.00）*# *与对照一组相比，P<0.05；#与对照二组相比，P<0.05。

表4　三组血清5-HT、DA及NE水平比较（x-±s）
组别
5-HT（ng/mL）NE（ng/L）DA（pg/mL）
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
对照一组（n=40）76.32±8.53115.35±8.48*335.32±51.53277.42±31.44*74.22±4.5985.64±5.88*对照二组（n=40）76.24±8.51 124.59±8.46*#335.24±54.51 246.78±26.12*#74.19±4.67 91.51±5.66*#研究组（n=40）75.97±8.44 132.61±8.41*#△334.36±54.44 194.05±20.11*#△74.32±4.56 96.60±6.41*#△F值0.01941.7910.004137.8520.00933.517 P值0.982<0.0010.996<0.0010.991<0.001
*与本组治疗前相比，P<0.05；#与对照一组相比，P<0.05；△与对照二组相比，P<0.05。

表5　三组不良反应发生情况比较[例（%）]
组别失眠嗜睡头痛合计
对照一组（n=40）2（5.00）1（2.50）3（7.50） 6（15.00）对照二组（n=40）1（2.50）2（5.00）1（2.50） 4（10.00）研究组（n=40）1（2.50）0（0.00）1（2.50）2（5.00）3　讨论
rTMS是一种非侵入式刺激技术，是通过电磁转换将电流转化为磁信号穿过颅骨，再转化为电流信号对大脑皮质组织进行刺激，调节大脑可塑性、修复神经损伤[13-14]。

本研究对比不同rTMS治疗方案用于首发MDD患者的临床效果，发现治疗2、4周后，三组患者的HAMD-17评分和PSQI评分均下降，且研究组的PSQI评分均低于对照一组、对照二组，对照二组PSQI评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05），表明双侧序贯rTMS联合米氮平治疗可减轻患者抑郁程度和提高睡眠质量。

分析原因为高频刺激左侧DLPFC促进对局部神经元冲动的传递完整性，增加大脑皮质的兴奋性和血流量，从而提高MDD患者睡眠质量；低频刺激右侧DLPFC增加功能网络连接的特异性，促进大脑功能恢复进而改善MDD患者的抑郁程度[15-16]。

本研究结果显示研究组的临床总有效率为90.00%，
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高于对照二组的72.50%与对照一组的60.00%，治疗后，三组血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究组血清5-HT、NE及DA水平均高于对照一组、对照二组，对照二组5-HT、NE及DA水平均高于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05），表明双侧序贯rTMS联合米氮平有较好的治疗效果，促进5-HT、NE及DA的分泌。

原因在于双侧序贯rTMS 为电刺激治疗方式，通过改变磁场产生的感应电流，刺激左右两侧DLPFC区域，调节脑神经活动作用，影响5-HT、NE及DA等神经递质的传递，从而提高临床疗效[17-18]。

同时，既往报道指出双侧序贯rTMS能够改善突触或者神经跳跃式传导的作用，可提高神经传递的速度和频率，降低突触前膜对于5-HT、NE及DA的再摄取，提高突触间隙成分中相关神经递质的浓度，促进兴奋神经细胞、脑组织血液循环，增加脑源性营养因子水平，促使在中枢神经系统中的表达，从而改善抑郁症状[19-21]。

治疗期间，三组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明双侧序贯rTMS联合米氮平治疗首发MDD安全性高。

综上所述，双侧序贯rTMS联合米氮平治疗首发MDD患者疗效确切，可促进5-HT、NE及DA 的分泌，降低抑郁程度，提高睡眠质量，并且安全性良好。

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（收稿日期：2023-09-28）　（本文编辑：白雅茹）
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