儿童血友病诊疗建议

２ ． 获得性凝血因子缺乏： 比较常见的有维生素 Ｋ依赖 性凝血因子缺乏、 肝功能衰竭和弥散性血管内凝血。常有诱 因， 起病急， 病程短， 实验室检查还有 Ａ Ｐ Ｔ Ｔ以外的异常。患 儿常在病毒感染后出现一过性凝血因子抑制物， 但很快恢 复， 很少引起严重的出血。
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中华儿科杂志 ２ ０ １ １年 ３月第 ４ ９卷第 ３期 Ｃ ｈ ｉ ｎＪ Ｐ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｒ ，Ｍ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ １ １ ，Ｖ ｏ ｌ ４ ９ ，Ｎ ｏ ３
行分型； 同时应行 ｖ ＷＦ ∶ Ａ ｇ 和瑞斯托霉素辅因子活性测定 （ 血友病患者正常） 与血管性血友病鉴别。抗体筛选试验和 抗体滴度测定诊断因子抑制物是否存在。 ３ ． 基因诊断试验： 主要用于携带者检测和产前诊断。产 前诊断可在妊娠 ８～ １ ０周进行绒毛膜活检确定胎儿的性别， 以及通过胎儿的 Ｄ Ｎ Ａ检测致病基因； 妊娠的 １ ５周左右可行 羊水穿刺进行基因诊断。女性携带者与健康男性所生的男 孩中 ５ ０ ％为患者， 女孩 ５ ０ ％为携带者； 而健康女性与血友病 ０ ０ ％健康， 女孩 １ ０ ０ ％是携带者。 患者父亲所生男孩 １ 三、 诊断和鉴别诊断 本病是 Ｘ连锁隐性遗传性出血性疾病， 绝大多数患儿 是男性， 女性罕见， 通过详细询问出血病史、 家族史（ 如果无 家族史也不能除外） 、 上述临床表现和实验室检查可以明确 诊断； 如父亲是血友病患者或兄弟中有血友病患者， 则注意 女性携带者的诊断。在血 友 病 的 诊 断 中 实 验 室 检 查 至 关 重要。 根据患儿血浆中 Ｆ Ⅷ或 Ｆ Ⅳ的水平将血友病临床严重程 表１ ） 。 度分为 ３型（ 表１ 血友病 Ａ／ Ｂ临床分型
出血程度 极重度（ 颅内出血） 及大手术 重度（ 威胁生命出血： 包括消化道、 腹腔、 咽喉、 髂腰肌等） 中度（ 关节、 非危险部位肌肉等出血） 轻度（ 皮下、 非危险部位软组织等出血） 欲达因子 疗程 水平（ ％） （ ｄ ） ６ ０～ ８ ０ １ ０～ １ ４ ４ ０～ ５ ０ ３ ０～ ４ ０ ２ ０～ ３ ０ ７～ １ ０ ５～ ７ ３～ ４
３ ． 获得性血友病： 抗Ｆ 多成年 Ⅷ 抗体属自身免疫抗体， 发病， 很少关节畸形， 往往表现为软组织血肿。既往无出血 史， 无阳性家族史， 男女均可发病， 有原发和继发性之分。抗 Ａ Ｐ Ｔ Ｔ延 长 的 纠 正 试 验 ） 和抗体滴度测定 体筛选 试 验 （ （ Ｂ ｅ ｔ ｈ ｅ ｓ ｄ ａ 法） 以诊断因子抑制物阳性。 ４ ． 遗传性凝血因子 Ⅺ 缺乏： 过去被定义为血友病丙（ 血 友病 Ｃ ） ， 但由于遗传方式和疾病特点与血友病不同而从血 友病中分出。本病系常染色体隐性遗传性疾病， 男女均可发 Ｐ Ｔ Ｔ延长， Ｆ Ｃ降低。 病， 自发性出血少见。实验室检查 Ａ Ⅺ∶ ５ ． 其他遗传性凝血因子缺乏性疾病： 如因子 Ⅱ、 Ⅶ、 Ⅴ、 遗传性维生素 Ｋ依赖因子缺乏、 纤维蛋白原缺 Ⅹ、 Ⅷ＋ Ⅴ、 乏等， 常为常染色体隐性遗传， 有一定 （ 不明确） 的出血表 现， 实验室相应凝血因子检测可以明确诊断。 四、 治疗 替代治疗是血友病目前最有效的止血治疗方法。 （ 一） 按需治疗 定义： 有出血表现时输入相应的凝血因子制品。 １ ． 治疗原则： 早期， 足量， 足疗程。 ２ ． 制剂选择： 血友病 Ａ首选 Ｆ Ⅷ 浓缩制剂或基因重组 Ｆ 其次可以选择冷沉淀； 血友病 Ｂ首选 Ｆ Ⅷ， Ⅸ浓缩制剂或基 因重组 Ｆ 如上述制剂均无法获得， 可 Ⅸ 或凝血酶原复合物； 选择新鲜冰冻血浆［ ０ｍ ｌ ／ （ ｋ ｇ ·次） ］ 。伴随抑制物患者， ≤１ 可根据血友病类型选用凝血酶原复合物（ Ｐ Ｃ Ｃ ） 或重组活化 的凝血因子Ⅶ（ ｒ ｈ Ｆ ） 制剂。 Ⅶａ ３ ． 治疗剂量： （ １ ） 计算方法： Ｆ 需要达到的 Ｆ Ⅷ 首次需要量 ＝（ Ⅷ浓 度－ 患者基础 Ｆ ｋ ｇ ）×０ ． ５ ； 在首剂给予之 Ⅷ浓度）× 体重（ 后每 ８～ １ ２小时输注首剂一半。 Ｆ （ 需要达到的 Ｆ 患者基础 Ｆ Ⅸ首次需要量 ＝ Ⅸ浓度 － Ⅸ 浓度）×小时输注首 剂一半。 （ ２ ） 欲 达 到 因 子 水 平 和 疗 程： 国内多使用下列治疗 （ 表２ ） 。 表２ 血友病凝血因子制品治疗的欲达到 因子水平和疗程
血友病患儿可以进行有适应证的所有外科手术或有创 性操作， 但应注意： １ ． 手术前： 应进行抑制物检测确定没有抑制物存在， 之 后制定因子使用方案， 行预防性替代治疗以保证手术或操作 去氨基 ８ Ｄ 精氨酸加压素（ Ｄ Ｄ Ａ Ｖ Ｐ ） 试验有效的 的安全。１ 轻型血友病 Ａ患儿， 可根据操作类型选择 Ｄ Ｄ Ａ Ｖ Ｐ 。 ２ ． 手术中和围手术期： 密切观察患儿出血情况， 如有意 外出血， 则需要立即进行凝血状态评估。 （ 四） 辅助治疗 １ ． Ｒ Ｉ Ｃ Ｅ（ 休息 ｒ ｅ ｓ ｔ 、 冷敷 ｉ ｃ ｅ 、 压迫 ｃ ｏ ｍ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ 、 抬高 ｅ ｌ ｅ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ） 原则： 急性出血时执行， 在没有因子的情况下也可 部分缓解关节、 肌肉出血。 ２ ． 抗纤溶药物： 适用于黏膜出血， 但禁用于泌尿道出血 并避免 与 Ｐ Ｃ Ｃ 同 时 使 用。 使 用 剂 量： 静脉用氨甲环酸 １ ０ｍ ｇ ／ （ ｋ ｇ ·次） ［ 口服 ２ ５ｍ ｇ ／ （ ｋ ｇ ·次） ］ ， ６ 氨基己酸 ５ ０～ １ ０ ０ｍ ｇ ／ （ ｋ ｇ ·次） ， 每 ８～ １ ２小时 １次，＞ ３ ０ｋ ｇ 体重剂量同 成人。也可漱口使用， 尤其在拔牙和口腔出血时。该药的使 用时间不宜超过 ２周。 ３ ． Ｄ Ｄ Ａ Ｖ Ｐ针剂： 世界血友病联盟推荐轻型血友病 Ａ首 ２岁患儿， 重型患儿无效。需要进行预试验确 选， 适用于 ＞ 认有效， 使用后因子浓度升高 ＞ ３ ０ ％ 或较前上升 ＞ ３倍为有 效。有效患儿才可以在某些治疗（ 因子浓度提高范围内可治 疗的出血） 时使用， 或在因子短缺的情况下同因子制品一起 使用， 减少因子制品的使用量。试验有效的患儿也可使用专 供血友病患者使用的 Ｄ Ｄ Ａ Ｖ Ｐ鼻喷剂喷鼻来控制轻微出血。 ４ ． 止痛药物： 根据病情选用对乙酰氨基酚和（ 弱、 强） 阿 片类药物， 禁用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药。 ５ ． 补铁治疗： 当反复出血时， 患儿（ 尤其是年幼儿） 常出 现失血性缺铁性贫血， 此时需要补充铁剂， 纠正贫血。 ６ ． 物理治疗和康复训练： 可以促进肌肉、 关节积血吸收， 消炎消肿， 维持正常肌纤维长度， 维持和增强肌肉力量， 维持 和改善关节活动范围。在非出血期积极、 适当的运动对维持 身体肌肉的强壮并保持身体的平衡以预防出血非常重要。 （ 五） 预防治疗 定义： 预防治疗是有规律地输入凝血因子， 保证血浆中 的因子（ Ｆ Ｃ ／ Ｆ Ｃ ） 长期维持在一定水平， 从而减少反 Ⅷ∶ Ⅸ∶ 复出血、 致残， 力争患儿能够健康成长。初级预防： 婴幼儿在 确诊后第 １～ ２次出血时或 ２岁前即开始实施预防治疗。次 关节损害后， 才开始预防 级预防： 患儿有明显的靶关节出血 ／ 治疗。重型患儿和有关节病变的患儿应根据病情及早开始。 １ ． 预防治疗方式： 单剂预防） 法： 在估计可能诱发出血的事 ①临时预防（ 件前， 单一剂量保护性注射凝血因子制品。 在一段时期内（ １～ ３个月） ， 定期注射凝 ②短期预防法： 血因子， 以阻止“ 靶关节” 反复出血的恶性循环或严重出血 事件， 防止损伤加重或延缓并发症的发生。 持续预防） 法： 长期定期使用凝血因子制 ③长期预防（ 品， 尽可能减少出血， 以保证患儿维持接近正常同龄儿的健
中华儿科杂志 ２ ０ １ １年 ３月第 ４ ９卷第 ３期 Ｃ ｈ ｉ ｎＪ Ｐ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｒ ，Ｍ ａ ｒ ｃ ｈ２ ０ １ １ ，Ｖ ｏ ｌ ４ ９ ，Ｎ ｏ ３
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儿童血友病诊疗建议
中华医学会儿科学分会血液学组 中华医学会血液学分会止血血栓组中国血友病治疗协作组儿童组 ／ 预防治疗组 《 中华儿科杂志》 编辑委员会
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ７ ６ ０ ／ ｃ ｍ ａ ． ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． ０ ５ ７ ８ １ ３ １ ０ ． ２ ０ １ １ ． ０ ３ ． ０ ０ ７ 通信作者： 吴润晖， １ ０ ０ ０ ４ ５首都医科大学附属北京儿童医院血 液病中心（ Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｒ ｕ ｎ ｈ ｕ ｉ ｗ ｕ ＠ｈ ｏ ｔ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ ） ； 胡群， ４ ３ ０ ０ ３ ０武汉， 华中 Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｑ ｕ ｎ ｈ ｕ ０ ４ ６ ４ ＠ｙ ａ ｈ ｏ ｏ ． 科技大学同济医学院附属同济医院儿科（ ｃ ｏ ｍ ． ｃ ｎ ） ＜ １ ％ 重型 因子活性水平 ＞ ５ ％且≤４ ０ ％ ％且≤５ ％ ≥１ 临床分型 轻型 中型 出血症状 手术或外伤可致非正常出血 小手术 ／ 外伤后可有严重出血， 偶有自发出血 肌肉或关节自发性出血， 血肿
血友病是一组遗传性出血性疾病， 为 Ｘ性联隐性遗传。 临床上分为血友病 Ａ （ 凝血因子Ⅷ缺陷症） 和血友病 Ｂ （ 凝血 因子Ⅸ缺陷症） 两型。临床特征为关节、 肌肉、 内脏和深部组 织自发性或轻微外伤后出血难止， 常在儿童期起病。儿科对 血友病的识别、 诊断， 积极、 合理治疗十分重要。 一、 临床表现 血友病患儿绝大多数为男性， 女性患者罕见。血友病 Ａ和 Ｂ的临床表现相似， 很难依靠临床症状鉴别。 １ ． 临床特点： 延迟、 持续而缓慢的渗血。血友病的出血 在各个部位都可能发生， 以关节最为常见， 肌肉出血次之； 内 脏出血少见， 但病情常较重。出血发作是间歇性的， 数周、 数 月甚至多年未发生严重出血并不少见。除颅内出血外， 出血 引起的突然死亡并不多见， 但年幼儿可因失血性休克致死。 ２ ． 出血程度： 取决于患儿体内的凝血因子水平。血友病 表１ ） 。 根据其体内凝血因子水平分为轻、 中、 重 ３种类型（ ①重型患儿常在无明显创伤时自发出血； ②中型患儿出血常 有某些诱因； 常由明显外伤引起， 患儿常在 ③轻型极少出血， 外科手术前常规检查或创伤后非正常出血时被发现。部分 女性携带者由于其因子水平处于轻度血友病的水平， 也表现 为与轻度男性血友病患儿相同的出血表现。 ３ ． 出血时间顺序： 首次出血常为婴幼儿学步前皮肤、 软 组织青斑、 皮下血肿； 走路后关节、 肌肉出血开始发生， 若此 时无合适治疗， 关节出血常反复发生并在学龄期后逐步形成 血友病性关节病， 不仅致残而且影响患儿就学、 参与活动、 心 理发育。 二、 实验室检查 由于血友病无特异性临床表现， 实验室检查尤为重要。 １ ． 筛选试验： 内源途径凝血试验（ 部分凝血活酶时间， Ａ Ｐ Ｔ Ｔ ） 、 外源途径凝血试验（ 凝血酶原时间， Ｐ Ｔ ） 、 纤维蛋白 原（ Ｆ ｇ ） 或凝血酶时间（ Ｔ Ｔ ） 、 出血时间、 血小板计数、 血小板 聚集试验等。以上试验除 Ａ Ｐ Ｔ Ｔ外， 其他均正常。 ２ ． 确诊试验： 因子 Ⅷ 活性（ Ｆ Ｃ ） 测定和因子 Ⅸ 活性 Ⅷ∶ （ Ｆ Ｃ ） 测定可以确诊血友病 Ａ和血友病 Ｂ ， 并对血友病进 Ⅸ∶ 主要需要鉴别的疾病为以下几种： １ ． 血管性血友病（ ｖ ＷＤ ） ： ｖ ＷＤ是常染色体显性遗传性 疾病， 患者常见的临床症状是皮肤和黏膜出血， 如鼻出血， 手 术或拔牙后出血难止以及青春期女性患儿月经过多等。根 据不同的类型， ｖ ＷＤ患者出血的严重程度差异很大。由于 ｖ ＷＤ患者的出血病史和临床症状无特异性， 因此确诊 ｖ ＷＤ 必须依赖于实验室检查， 主要通过 Ｖ ＷＦ ∶ Ａ ｇ 、 瑞斯托霉素辅 Ｆ Ｃ等检查来确诊。 因子活性、 Ⅷ∶