NK-T细胞淋巴瘤诊疗规范2014(付丹晖组)

NK/T细胞淋巴瘤
【概述】
成熟NK/T细胞淋巴瘤是罕见的另一种NHL亚型。

NK/T细胞淋巴瘤主要是结外型且大部分为鼻型。

好发于成年男性，男女之比约为2-4：1。

亚洲人的发生率高于西方人。

根据国际T细胞淋巴瘤项目的结果，所有ENKL患者的5年总体生存（OS）率为32%，中位OS 约为8个月。

2008年WHO分类中，成熟NK细胞肿瘤被分为2个亚型：ENKL（鼻型）和侵袭性NK细胞白血病。

然而，ENKL可能还存在鼻外表现。

结外NK/T细胞淋巴瘤多原发于鼻腔，以鼻和面部中线部位的毁损性病变为特征；也可原发于韦氏环( 主要侵及鼻咽、扁桃体、口咽和舌根) 和其他部位( 主要侵及皮肤、软组织和胃肠道)，极少数病例发病初期即表现为全身播散, 而无明显鼻腔受累。

ENKL（鼻型）常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、喉咽和喉头。

鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。

ENKL最常见的临床特征包括肿块病变导致的鼻塞或鼻出血。

与鼻型患者相比，大部分鼻外型患者为疾病晚期（68%对27%），肿块>5cm(68%对12%)，超过2个鼻外病变部位（55%对16%），LDH水平升高（60%对45%）和B症状（54%对39%）。

ENKL（鼻型）的预后也较好，5年OS率（42%对9%）较高，中位OS（19个月对 4个月）更长。

总体来说，NK/T淋巴瘤预后较差，目前是恶性淋巴瘤的治疗难点。

1 病史与体检
1.1 年龄；性别；此前有无免疫性疾病、肿瘤性疾病和血液病史(如惰性淋巴瘤等)；是否为治疗相关性(包括放疗、化疗、移植)；有无长期服药史（如免疫抑制剂、抗癫痫药、皮质激素等）；工作环境与工作性质（如从事制鞋、放射工作等）；有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能)；有无家族史；体能状况。

1.2 首发症状：重点询问有无鼻塞、流涕、血涕或鼻衄、耳鸣、声嘶、咽痛、吞咽不适及黏膜溃疡等；浅表肿块出现的时间与增长速度，以及肿块的疼痛性质，有无肝脏、脾脏、内脏淋巴结肿大和/或结外侵犯等引起相应脏器的压迫症状，如纵隔淋巴结肿大引发的呛咳、呼吸困难；胃肠道侵犯所致腹痛、腹部包块、体重下降、肠梗阻、消化道出血等症状；如肺部受累可有咳嗽、咯血等；中枢浸润表现为头痛、癫痫发作等。

1.3 全身症状：重点询问有无发热、盗汗、皮肤搔痒、体重减轻等，包括发热的程度，热型，伴随症状（有无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿频、尿急）。

有无面色苍白，皮肤红点、青紫等。

1.4 体格检查：包括一般状况、全身皮肤（有无贫血、皮疹、结节、出血点）、浅表淋巴结（特别是韦氏环）、咽部（有无咽红、扁桃体肿大）、中线部位破坏是其突出的面部特征：如
鼻中隔穿孔、硬腭穿孔、鼻梁洞穿性损伤,甚至累及面部皮肤等；肺部（有无干湿性啰音）、腹部（肝脾，腹部肿块，压痛，反跳痛，肠鸣音）、外生殖器及肛周等。

2实验室检查
1. 全血细胞计数及分类
2. 骨髓活检+骨髓涂片，骨髓染色体核型分析，淋巴瘤FISH检测，IgVH/TCR重排。

必要时行骨髓流式免疫分型
3. 生化全套（含肝肾功能、LDH、尿酸）
4. 凝血功能
5.β2-MG、血沉、CRP
6. EBV、HBV、HIV检测
7. ECG，心脏彩超(年老患者或既往有心脏疾患或使用/拟使用蒽环类药物者)
8. 影像学检查鼻咽部、胸部、腹部、盆腔CT, CT/MR。

有条件建议PET-CT。

9. 病理活检：该疾病以坏死性病变为主，故病灶中心多为坏死组织，因此活检部位应在坏死灶与病变组织交界处取材，必要时反复多次并多点取材，组织块要足够大,并采用“咬切”,避免挤压导致细胞变形,以提高活检的正确率
10. 易发生噬血细胞综合征，注意是否有发热、肝脾肿大、血细胞减少、组织见噬血细胞现象、血清铁蛋白、可溶性CD25升高、高甘油三酯和（或）低纤维蛋白血症等
11. 必要时行胃肠镜、结肠镜检
12. 怀疑CNS侵犯者行腰椎穿刺脑脊液检查
3.诊断
依靠活检组织病理学和免疫组化分析明确诊断。

各部位发生的结外NK/T细胞淋巴瘤病理组织学形态及免疫表型基本相似。

组织学方面,瘤细胞呈弥漫性浸润,常围绕并侵入、破坏血管壁,伴组织大片坏死。

瘤细胞大小不等，以小到中等的淋巴细胞混合为主,常常可出现数量不等的大细胞，背景中可有大量混合性炎性细胞。

诊断活检中坏死很常见，而且很可能会延误诊断。

活检样本应当包括病变的边缘，以便增加包括活性组织的机会。

即便是在没有明显受累的区域，多次鼻咽活检也有可能是有效的检查方法。

NK细胞ENKL的典型免疫表型为：CD20-、CD2+、cCD3g+ （表面CD3-）、CD4-、CD5-、CD7-/+、CD8-/+、CD43+、 CD45RO+、CD56+、TCRαβ-、TCRδγ-；EBV-EBER+ 和细胞毒性颗粒蛋白阳性（如TIA-1+、颗粒酶B+、穿孔素+）。

4. NK/T细胞淋巴瘤预后指数
所有患者
血清LDH水平>正常
B症状
淋巴结，N1到N3期，未达M1期
安阿伯IV期
危险因素的数目
低危 0
低/中危 1
高/中危 2
高危 3或4
风险因素
（包括上述NK/T细胞淋巴瘤增生指数（PI）等因素）
年龄＞60岁
B症状
ECOG体能状态评分（PS）≥2
LDH升高
区域性淋巴结受累
肿瘤局部浸润（LTI）；骨或皮肤
高Ki-67染色的组织学证据
EBV DNA滴度≥6.1x10拷贝/ml
SMILE方案：
Dexamethasone: 40 mg IV or orally, days 2-4
Methotrexate: 2000 mg/m2 IV, day 1
Ifosfamide: 1500 mg/m2 IV, days 2-4
L-asparaginase: 6000 U/m2 IV, days 8, 10,12, 14, 16, 18, and 20
Etoposide: 100 mg/m2IV, days 2-4
减低剂量SMILE方案：
Dexamethasone: 40 mg IV or orally, days 2-4
Methotrexate: 1000 mg/m2 IV, day 1
Ifosfamide: 1000 mg/m2 IV, days 2-4
L-asparaginase: 6000 U/m2 IV, days 8, 10,12, 14, 16, 18, and 20
Etoposide: 100 mg/m2IV, days 2-4
放疗：
1.可与联合化疗序贯或同步，根据病情个体化选择
2．剂量：局部放疗的剂量大于50 Gy
二线治疗：
1.50 Gy局部放疗联合3 周期DeVIC（地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂）方案
2.40-52.8 Gy局部放疗+顺铂30mg/m2/周，后续再给予VIPD（依托泊苷+异环磷酰胺
+顺铂+地塞米松）方案
3.IMEP( IFO + MTX + VP16 + Prednisone) 方案
附录A
长嘱：1)一般常规医嘱：
血液内科常规护理
护理等级(Ⅰ或Ⅱ级护理)
饮食(糖尿病病人：糖尿病饮食，高血压病人：低盐饮食，严重肾功能不全者：优质低蛋白饮食，高尿酸者：低嘌呤饮食)
留伴一人
2)体质差非糖尿病者，可给予营养支持—肠外营养：高糖10%GS(非糖尿病者)、脂乳
或氨基酸(非肾功能不全者)
3)肿瘤负荷高者：水化(2000ml/m2)、利尿、碱化尿液
短嘱：1)常规检查：
血常规+手工分类
尿常规
粪常规+OB
凝血四项
3P+D-Di
生化全套
输血前普查+乙肝两对半，必要时HBV-DNA(既往有乙肝病史)
EBV抗体和/或EBV DNA检测
血、尿β-2微球蛋白
C反应蛋白(CRP)
骨穿+活检
骨髓常规
骨髓病理
骨髓染色体
骨髓淋巴瘤FISH 检测
IgVH/TCR重排
必要时行流式免疫分型
ECG，必要时心脏彩超(年老患者或既往有心脏疾患或使用/拟使用蒽环类药物者)
鼻咽、胸、腹、盆腔CT平扫或+增强，
条件许可行PET-CT
书面病重通知
必要的书面文件签字
可选
免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、轻链κ及λ)
凝血因子活性
血栓弹力图（TEG）
2) 若体表可以扪及肿大淋巴结或怀疑结外器官受累：请外科、皮肤科等相关科室会
诊，协助行淋巴结/结外受累组织活检分送病理、流式、染色体。

3) 若怀疑有消化道受累：申请行胃肠镜、结肠镜检
4) 若患者合并有中枢神经系统异常症状如头痛、癫痫发作：病情许可时行腰穿，脑
脊液检查(常规、生化、找瘤细胞)，涂片找抗酸杆菌、墨汁染色及细菌培养排除中枢感染性疾病
5) 以反复发热为主者：尚需完善病原学的培养，如痰、中段尿、粪便、血液、局部
分泌物等标本培养(细菌+药敏、真菌+分型)、病毒(TORCH、EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA)、寄生虫(流行性出血热抗体、恙虫病抗体、钩端螺旋体抗体送省CDC)、抗结核抗体、PPD试验、降钙素原检测
6) 诊断明确后治疗（上级医生指导下进行）：
A、根据疾病类型、分期、IPI评分及经济情况选择治疗方案
B、临床研究方案。