早产儿肾损伤的易感性及评估

综述
China &Foreign Medical Treatment 中外医疗
早产儿肾损伤的易感性及评估
曾一1，杨方2，谌崇峰2
1.暨南大学第一临床医学院，广东广州 510630；
2.暨南大学附属第一医院儿科，广东广州 510630［摘要］ 早产儿出生时肾脏发育不成熟，肾小管功能差、肾小球滤过低，容易发生肾脏损伤。

在过渡到宫外环境期间，常受胎龄、营养、宫内发育情况等方面的影响，还暴露于如围生期窒息、高氧通气、疾病和肾毒性药物等危险因素。

导致早产的产前因素也可影响肾脏发育改变，其效应可与早产重叠。

传统的评价指标如血清肌酐和尿量在肾损伤早期存在较差的敏感性和特异性。

适当、合理且简易的非侵入性评估指标有助于更早期、更准确地识别有肾脏损伤及发展风险的早产儿，可尽早干预，以减缓疾病进展并尽可能改善预后。

［关键词］ 早产儿；肾功能；肾损伤；生物标志物
［中图分类号］ R722.6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1674-0742（2023）12(a)-0193-06
Susceptibility and Assessment of Kidney Injury in Preterm Infants
ZENG Yi 1, YANG Fang 2, CHEN Chongfeng 2
1.The First School of Clinical Medicine of Jinan University, Guangzhou, Guangdong Province, 510630 China;
2.Depart⁃ment of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou, Guangdong Province, 510630 China [Abstract] Preterm infants are born with immature renal development, poor renal tubular function and low glomerular filtration, which predispose them to renal injury. During the transition to the extrauterine environment, they are often affected by gestational age, nutrition, and intrauterine development, and are also exposed to risk factors such as perina⁃tal asphyxia, high oxygen ventilation, diseases, and nephrotoxic drugs. Prenatal factors leading to preterm labor can also influence altered renal development, and their effects can overlap with preterm labor. Traditional assessment indi⁃cators such as serum creatinine and urine output have poor sensitivity and specificity in the early stages of renal in⁃
jury. Appropriate, rational and simple non-invasive assessment indices can help to identify preterm infants at risk of renal injury and development earlier and more accurately, and can be intervened as early as possible in order to slow
down disease progression and improve the prognosis as much as possible.[Key words] Preterm infants; Renal function; Kidney injury; Biomarkers
早产儿被定义为胎龄不足37周妊娠的活产儿。

近几十年来，早产率在全球范围内呈上升趋势，约占总初产儿的11%[1]。

随着围生期护理及新生儿医疗水平的升高，早产儿的出院存活率有所提高。

然而，这些治疗导致肾功能损害的患者数量增加。

流行病学调查显示，每年可能有400万~1 000万人死于肾脏疾病本身及相关并发症[2]。

其中早产被认为是成人发生慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD ）的重要危险因素[3-4]。

由于早产儿的肾脏功能、免疫系统发育不成熟，易受孕期和产后等各种
因素的影响，易发生肾脏损伤，继而发展为慢性肾脏疾病。

本文就早产儿肾脏损伤及其相关影响因素、肾功能评估进行综述，为临床工作者重视肾功能监测、早期识别肾脏损伤及尽早开始治疗提供临床依据。

1 早产儿的肾发生与肾功能
在人类子宫内，肾发生始于受孕后的最初几周内，并持续至妊娠36周[5]。

肾形成以放射状方式发生。

在妊娠第3~4周形成一个非功能性系统，称为前肾（pronephros ）。

在妊娠第5周，中胚层衍生的中
DOI ：10.16662/ki.1674-0742.2023.34.193
[作者简介] 曾一（1998-），女，硕士，住院医师，研究方向为儿科学。

[通信作者] 杨方（1964-），女，博士，主任医师，研究方向为儿科学，E-mail ：***********.cn 。

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综述
肾（mesonephros）取代了前肾，输尿管芽（ureteric bud）在此末端萌发，诱导形成生后肾原基（meta⁃nephrogenic blastema），二者共同参与后肾形成。

在
妊娠早期末，中肾参与女性膀胱和男性附睾、输精管的形成。

大约在第6~7周，输尿管芽发育成集合系统。

在第8周左右，生后肾原基发育形成肾单位，并产生泌尿功能，因此，后肾也被称为“永久肾”[6]。

肾单位是肾脏的功能单位。

已知人类一个肾脏的肾单位总数约为20万~200万个不等[6]，其数量随着胎龄的增加而增加，直到36周左右才出现稳定[7]。

此外，肾单位数量与出生体质量成线性关联，出生体质量每增加1 kg，就会相应增加近250 000个肾单位[8]。

妊娠晚期胎儿肾单位数量呈指数增长，超过60%的肾单位形成于此，此时是肾脏发育的最活跃时期，也是肾脏发育的易损期[6]。

早产中断了肾脏发育和成熟的最关键过程。

同时，导致早产的各种不良宫内环境也可影响胎儿肾脏发育，导致先天性肾脏和尿路畸形（congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT）[9]。

研究证明早产儿的肾脏发育在一定程度上可以持续到出生后40 d[10]，此时未成熟肾脏便暴露于各种肾毒性的宫外环境中，使产后肾脏发育过程受阻，导致肾单位数量减少和分化异常。

其中高达18%的早产儿表现出肾小球形态异常、鲍曼氏囊扩张和毛细血管簇缩短[11]。

此外，肾单位少的肾脏承受损伤的代偿的能力降低[12]，这说明肾损伤或先天性组织学发育不良导致的肾单位减少可能会减少肾功能储备，而这反过来又会增加早产肾脏的易损性。

肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）的成熟幅度与胎龄成反比。

随着肾血浆流量的增加、肾血管阻力的降低以及肾小管功能的成熟，GFR随时间的增长而缓慢增加。

早产儿在青壮年期间，其GFR水平仍显著低于足月出生的同年龄段人群[13]。

有趣的是，Kandasamy Y等[14]发现尽管在达到矫正胎龄时肾脏仍较小，但早产儿的GFR与同龄足月新生儿相似，这提示可能存在一种过度滤过的代偿机制。

根据Brenner的理论，早产儿常有肾小球肥大和系膜增生，出现代偿性高滤过，以尽量减少质量的丢失和功能的丧失，最终可能导致继发性局灶节段性肾小球硬化等病变[15]。

因此，肾活检时肾小球肿大往往被认为是肾单位数量少的标志。

2 早产儿肾脏发育的影响因素
人类的肾单位数量变化高达13倍，由此反映可以有多种潜在因素对肾脏的发育造成影响[16]。

胎儿期和新生儿期的不利条件会影响器官发育和近远期生活功能。

无论是早产后的肾脏发育异常或发育停滞，还是早产相关危险因素的额外或协同影响，又或者是由早产带来的生长受限，它们都可能直接或间接导致低肾单位。

早产中断了肾脏发育和生长的关键时期，出生时新生儿血流动力学的不稳定、从子宫内相对缺氧到子宫外高氧的转变，以及出生后所需的营养和药物干预，这些都会影响发育中的肾脏。

2.1　围生期窒息
早产儿发生围生期窒息时出现急性肾功能损伤（acute kidney injury, AKI）的可能性是非窒息早产儿的3倍[17]。

窒息后心输出量重新分配，为了维持脑、心脏和肾上腺灌注，肾血流量减少，导致肾前性肾功能衰竭。

肾脏对缺氧极其敏感，在缺氧、缺血发作后24 h内可发生肾功能不全，导致不可逆的皮质坏死。

此外，接受心肺复苏者发生AKI的可能性是未经复苏早产儿的4倍[18]。

这可能是由于自主循环恢复导致的全身性缺血-再灌注损伤激活了由细胞因子和趋化因子增加介导的炎症状态[19]，将中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞募集到肾实质中，同时产生大量活性氧（reactive oxygen species, ROS）释放到循环中，这种自由基风暴可严重损害敏感的肾脏组织，随之而来的愈合和纤维化也给肾脏带来了永久性损伤。

2.2　高氧暴露
早产儿出生后因肺功能发育不成熟往往需要吸氧治疗，长期处于高氧暴露时可增加氧化应激，进一步导致肾脏结构损伤和功能缺陷。

动物研究证明，暴露于高氧环境会导致肾小球数目减少、肾小球体积减小以及肾小管萎缩等病理改变，可发展为肾小管坏死、肾间质炎症和肾脏纤维化，从而诱发急、慢性肾脏病变[20]。

推测其分子机制是通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等抗氧化剂的活性，增加自由基和活性氧的产生，对脏器产生氧化损伤，干扰或阻碍细胞增殖、组织炎症和细胞膜修复过程[21]。

2.3　高胆红素血症
早产儿出生时胎儿红细胞数比例高，红细胞大量破坏后胆红素来源增加，此时肝脏功能尚不成
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熟、处理胆红素能力弱，导致早产儿黄疸的程度及持续时间较足月儿明显严重。

当血液中胆红素的含量超过了肝脏的代谢能力时，血液中的胆红素无法及时排至消化系统而在体内堆积，作为血红素代谢废物通过血液系统直接进入肾组织（肾小管、髓质和肾锥体）并在此沉积，造成一定程度的肾损伤，严重时可导致肾乳头坏死[22]。

同时，肝功能不全和门静脉高压引起的循环障碍可导致肾脏灌注不足和肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）激活，引起传入动脉血管收缩，进一步加重了肾脏缺血[23]。

2.4　营养干预
早产儿胃肠道功能未发育完善，因此早期营养对于早产儿的存活及追赶生长是至关重要的。

当胎儿面临营养物质缺乏的情况时，机体保护原则是优先保证对大脑和心脏的供应，从而影响其余器官发育。

在大鼠幼鼠中，产前和产后的生长受限都会导致肾单位数量减少，强化营养可以恢复一定水平的肾单位数量[24]。

另一方面，早产儿肾小管功能尚不成熟，易发生代谢紊乱，优化静脉营养方案能调节机体代谢反应，改善肾功能水平[25]。

2.5　药物
肾毒性药物的使用随着出生体质量和胎龄的降低而增加[26]。

80%以上的早产儿在住院期间至少接受一种肾毒性药物[27]。

感染和动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）是最常接受肾毒性药物治疗的疾病[26]。

感染时易发生微血管功能障碍及血流动力学改变[28]，导致灌注不足和缺氧，加重炎症损伤，诱导肾小管上皮细胞产生适应不良的改变。

另一方面，氨基糖苷类药物几乎完全由尿液排泄，容易在肾皮质中蓄积，使近端肾小管细胞溶酶体内的脂质异常堆积而导致肾损伤[29]。

Shin BS等[30]分析了使用肾毒性抗生素治疗与早产儿AKI的相关性，结果显示超过10%接受治疗的婴儿发生AKI。

PDA及其非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）治疗均可引起肾灌注不足而独立导致肾损伤，前者通过使血液分流导致肾血流量减少，后者通过抑制前列腺素合成导致肾血管收缩。

Mian AN 等[31]发现，接受一个疗程吲哚美辛治疗的患者中，约40%发生AKI，而接受两个或多个疗程吲哚美辛治疗的患者中，超过80%发生AKI。

这可能与更高剂量的吲哚美辛暴露引起的更大毒性有关，或者是存在更为严重的血流动力学改变问题。

此外，分娩前给予母亲的药物也可对新生儿的肾功能产生影响。

产前暴露于皮质类固醇药物可能导致妊娠晚期胎儿肾单位缺乏和钠通道基因过表达，进而限制肾小球滤过或增强钠的重吸收，与出生后高血压风险的增加密切相关[32-33]。

产前暴
露与血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin convert⁃ing enzyme inhibitor,ACEI）类药物还可能导致肾乳头萎缩、肾脏发育不良等[34]。

早产儿出生后各种药物代谢和消除的途径还不够成熟，通过肾脏的清除水平取决于该药化合物分子的血浆蛋白结合率和肾小球滤过率。

除了早产本身之外，如败血症、窒息等因素也可对GFR产生影响，从而间接影响药物的肾脏清除率，此时需要及时调整用药剂量。

在早产儿的治疗中，使用肾毒性药物可能是必要的，但新生儿科医生应注意药物是否会对肾脏有“二次损伤”的潜在影响，并应进行适当的肾脏功能评估。

3 早产儿肾功能的评估
3.1　传统指标
新生儿出生时的血清肌酐（serum creatinine, Scr）值反映母体Scr水平，在足月儿中，母体Scr负荷在出生后第一周逐渐下降，此时SCr值开始反映新生儿的肾功能[35]。

与足月儿相比，早产儿出生时GFR显著降低，母体肌酐负荷的排泄更加缓慢。

因此，至少1周甚至更长时间后，Scr才可能真正反映早产儿的肾功能。

肾脏的代偿功能是非常强大的，血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）和血SCr水平仅在GFR降低约50%时开始升高[5]，只要残余肾单位仍可维持肾功能，血SCr和BUN水平便不能反映出轻度的肾功能损害。

并且这些标志物的水平还受到机体肌肉量、蛋白质摄入量、内源性有机物分解代谢等影响[36]。

此外，新生儿AKI通常表现为非少尿型，使尿量不能成为判断是否发生肾损伤的敏感指标。

众所周知，通过对患儿实施肾脏穿刺术，并进行肾组织活检是检验肾脏组织受损害严重程度的金指标，但早产儿体质脆弱，对有创操作的耐受能力极低，不适合常规进行肾脏穿刺术检查。

因此，寻求简易、无创并能早期判断早产儿肾脏功能的方式非常有意义。

3.2　生物标志物
3.2.1　胱抑素C（cystatin C, Cys C）胱抑素C是一种
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低分子量蛋白质，由有核细胞以恒定速率产生，经
过肾小球毛细血管网过滤，是一种独立于肌肉质量
的肾功能标志物[37]。

与SCr不同，Cys C不穿过胎盘屏障，新生儿血清Cys C几乎完全源自新生儿，并且
几乎完全通过肾小球滤过消除[38]，这使其成为反映肾小球滤过功能早期损害的敏感指标之一。

Xu X
等[39]最近提出了一项基于Cys C的新生儿AKI诊断标准：通过新生儿期血清胱抑素C≥2.2 mg/L（正常上
限）或胱抑素C升高≥25%（参考变化值）来定义AKI。

El-Gammacy TM等[40]发现使用出生后第3天的胱抑素C值>1.3 mg/dL可以预测患有呼吸窘迫综
合征的早产儿合并发生AKI的概率，灵敏度为92.30%，特异性为96%。

3.2.2　中性明胶酶相关脂质运载蛋白（neutropil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）NAGL是一种多肽链，正常状态下在人类的肾脏、肺脏、胃肠道等脏器中表达水平不高[5]，其产量随着年龄的增长而增加，女性高于男性。

正常情况下肾小球可以自由滤过血浆中的NGAL，近端肾小管通过内吞作用将NGAL重新吸收入血[38]，因此NGAL很少会出现在尿液中。

当肾脏缺血或缺血性再灌注肾损伤时，肾小管升支粗段和集合管闰细胞大量分泌NGAL。

尿NGAL水平升高常提示肾小管间质损伤，在肾小管损伤后3 h即可检测到，并在损伤后约6~12 h达到峰值[41]。

3.2.3　肾损伤分子1（kidney injury molecule-1, KIM-1）KIM-1是一种肾脏组织缺血或肾毒性损伤后由近端小管上皮细胞诱导产生的一种黏附分子，也是一种跨膜蛋白。

在正常的肾组织中，KIM-1几乎不表达。

因此，KIM-1被推荐作为评估近端肾小管损伤的理想标志物[42]。

健康人的尿KIM-1水平随着年龄的增长呈线性增加，并且男性的KIM-1值高于女性。

在缺血性AKI中，尿KIM-1可在肾损伤后24 h 内出现升高[41]。

在另一项研究中，Askenazi DJ等[43]给出了KIM-1与胎龄相关的参考值。

对于早产儿，26~28周新生儿的参考值为158（117~212）pg/mL，对于26周之前出生的新生儿为226（184~277）pg/mL。

且尿KIM-1的检测水平与肾组织的损伤程度呈明显正相关。

美国和欧洲药品管理局将其认证为监测药物性肾损伤高度灵敏和特异的尿液生物标志物[44]，并开发了一种快速评估KIM-1水平的侧流试纸，在15 min内即可产生半定量结果。

3.3　影像学技术
肾脏的异常生长可能无法用常见的血清、尿液生物学标志物水平来检测，且无法直接在体内测量。

肾脏长度和体积作为常用的替代指标，需要借助影像学成像，通过超声评估肾脏大小是一种简单、实惠的技术，可以在胎儿身上安全地进行。

最新一项研究发现，妊娠期间肾实质厚度的变化可间接反映肾单位数量，通过B超测量肾实质厚度可对胎儿肾脏生长和肾功能进行更好的评估[45]。

此外，良好的血液供应是影响肾脏发育的重要因素之一，通过分析胎儿肾动脉的血流阻力指数和搏动指数可能为评估肾脏发育更灵敏的方法[46]。

Kim SH等[47]对出生后发生AKI的早产儿进行肾脏超声检查，发现可出现肾脏回声增加、皮髓质分化丧失和多发性皮质囊肿等与多脏囊性发育不良有相似的改变。

与不良宫内环境中胎儿肾脏发育导致CAKUT类似，出生后的各种不良宫外环境也可能会影响早产儿的产后肾脏发育。

4 结语
临床工作中常重点关注早产儿的心肺及神经系统并发症，但早产对肾脏的影响却往往不受重视。

在过渡到宫外环境期间，发育不全的肾脏易受孕期和产后多种因素影响，发生AKI的风险较高。

尽管肾功能在儿童期及青少年期的变化通常是轻微的，甚至可能在正常范围内，但肾脏的损伤可以随着年龄的增长而积累，从而进展为肾功能不全。

当出现症状时，肾脏疾病通常进入了晚期，治愈的机会很小。

这强调了生物标志物及各种非侵入性检查在肾脏病中监测功能和评估预后的作用，便于早期发现肾损伤，及时给予干预并进行严格的长期随访，减少发生CKD的长期风险。

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（收稿日期：2023-09-07）
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