DC 和 CIK 免疫细胞及其在原发性肝癌治疗中的应用进展

DC 和 CIK 免疫细胞及其在原发性肝癌治疗中的应用进展喻晓;孙振纲
【摘要】树突状细胞（DC）是目前功能最强的免疫提呈细胞，能将抗原信息提呈给淋巴细胞，刺激初始 T 淋巴细胞，完成 T 细胞免疫应答的初始阶段。

细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是一种新型的免疫活性细胞， CIK 增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。

DC 联合 CIK 细胞体外共同培养后回输体内疗法已成为当前治疗肿瘤的热点。

现综述这一疗法在原发性肝癌中的应用。

【期刊名称】《长江大学学报（自科版）医学卷》
【年(卷),期】2015(000)001
【总页数】3页(P82-84)
【关键词】肝癌;树突状细胞;细胞因子诱导杀伤细胞
【作者】喻晓;孙振纲
【作者单位】长江大学医学院，湖北荆州 434020;长江大学荆州临床医学院荆州市中心医院肝胆外科，湖北荆州434020
【正文语种】中文
【中图分类】R735.7
原发性肝癌(HCC)已成为世界第二大肝癌，是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在我国相关死亡率仅次于肺癌[1]。

手术切除和肝移植是目前对于早期肝癌最有效的手段，但因原发性肝癌发病隐匿，且肝癌具有多中心发生的特点，癌细胞容易肝内外转移扩散，传统的手术、化疗、放疗单一治疗效果不佳。

如何巩固肝癌介入
治疗的效果，减少复发，延长生存期是目前治疗的重点和难点。

1985年Rosenberg首次报道成功应用人外周血淋巴细胞在体外经IL-2因子激活后回输体内的治疗方法[2]。

经数十年曲折发展，体内回输免疫细胞的生物免疫疗法，是目
前国内外继手术、放疗、化疗之外的第四种重要的肿瘤治疗方法，为预防肿瘤复发、消除患者体内残留的肿瘤细胞、改善晚期肿瘤患者的生存质量提供了新的治疗途径。

目前细胞免疫治疗已研究应用有NK、LAK、CTL、TIL、DC等细胞疗法[3]，现就DC联合CIK细胞体外共同培养后回输体内这一疗法在原发性肝癌的治疗进行一综述。

树突状细胞(DC)是由steimman1973年首次在小鼠的外周淋巴组织中发现的一群异形细胞[4]，因其形如树突状而得名，已证实是目前功能最强的免疫提呈细胞，
来源于多能造血干细胞，能将抗原信息提呈给淋巴细胞，刺激初始T淋巴细胞，
完成T细胞免疫应答的初始阶段。

但其受到MHC分子限制。

正常体内DC细胞处于非成熟状态，受到细胞因子刺激后，能分化成熟。

成熟DC细胞的MHC分子、粘附分子表达明显升高，抗原提呈和免疫诱发应答能力较强[5]。

有研究表明，成
熟DC细胞表型在CD80+、CD86+、CD83+明显高于未成熟型DC细胞[6]。

刘
敏丰等[7]研究发现在加用DC疫苗治疗胰腺癌患者的外周血中，CD3+、
CD3+CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞表达水平明显上升(P<0.05)，检测血清中
IL-2、IL-12、IFN-r水平也显著变化。

细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)是由sclimidit-wolf提出[8]，其起源于外周血单核淋
巴细胞，主要为CD3+CD56+T细胞，受多种细胞因子诱导，通过产生IFN-r、TNF-2、IL-2等细胞因子发挥抗癌作用。

也有研究发现CIK细胞能够分泌穿孔蛋
白与靶细胞结合，诱导靶细胞溶解是CIK细胞杀伤作用途径[9]。

CIK细胞杀瘤活
性高、增殖快、不良反应小等优点在临床上应用较为成熟。

杜清友等[10]应用肝癌系BEL-7402荷瘤小鼠试验发现，CIK杀瘤活性高于LAK或PBMC(外周血单个核
细胞)，同时在体外杀伤原代肝癌细胞研究中证实，在不同效靶比中，CIK杀伤活
性优于PBMC。

余文昌等[11]在肝癌术后补充动脉插管化疗栓塞术后联合细胞免疫治疗研究发现，研究组总生存率明显优于对照组(P<0.05)，是减少复发，延长患
者生存期的有效方法之一。

上海交通大学Ma等[12]对CIK治疗原发性肝癌的随机Ⅱ期和Ⅲ期临床试验荟萃分析显示：CIK治疗组原发性肝癌患者在中位生存率、生活质量方面明显获益，在降低HBV-DNA水平载量和AFP水平也明显优于其他治疗组(P<0.01)。

人们发现肿瘤细胞对机体免疫监视有逃逸现象，其机制尚不明确，可能与肿瘤细胞MHCⅠ类分子低下表达、肿瘤细胞抗原缺失有关系。

成熟DC细胞抗原提呈能力强，能激活机体抗肿瘤免疫系统，增强T细胞的免疫功能。

CIK 细胞与 DC 联合培养可以提高 CIK的细胞杀伤力，也能弥补 DC细胞的MHC限制性的缺点。

因此
有学者将DC联合CIK共同体外培养治疗白血病，获得满意效果，之后DC细胞联合CIK细胞免疫治疗因杀伤肿瘤细胞强、较好清除残留肿瘤细胞、增殖能力强等
优势成为新的肿瘤免疫治疗方法。

有研究[13]表明:DC-CIK联合培养后CIK细胞增殖能力明显高于单纯CIK治疗(P<0.05), CD3+CD8+、CD3+CD56+水平也明显
增加，在经过3d培养后，治疗组CIK细胞分泌IFN-r、IL-12的水平也高于对照组。

其他研究[14~16]也表明DC-CIK细胞联合培养后，CIK细胞增殖能力、杀瘤活性、CD3+CD8+、CD3+CD56+表达水平优于单纯的CIK细胞培养。

Hui Li等[17]在非小细胞肺癌患者联合应用DC-CIK免疫治疗后，2年总生存率达到(94.7%±3.6%)。

2012年发表的一项研究显示[18],在137例肾细胞癌术后转移患者中，虽然DC-CIK治疗组在总生存率和IFN-α组无统计学意义，但副作用明显
少于干扰素治疗组，DC-CIK治疗方案的有效性、可行性和安全性在临床上进一步得到证实。

乙肝病毒(HBV)水平载量与原发性肝癌的发生率、生存期及死亡率有密切相关因素。

MingShi等[19]在HBV感染患者外周血中发现CD4+、CD8+明显减少，而细胞
免疫治疗能通过CIK细胞分泌 IFN-G、TNF-2、IL-2、IL-4等细胞因子，减少HBV-DNA水平载量。

故在HBV感染HCC患者中检测HBV变化可以作为免疫细胞治疗效果判断依据。

HCC患者外周血DC表面HLA-DR、B7表达水平低于正常人，免疫活性能力也减低[20]。

传统的手术、介入治疗对体内残留的肝癌细胞作用有限，而机体对肿瘤免疫监控能力减弱，肿瘤细胞能逃脱形成远处扩散，因此提高肿瘤患者的免疫能力应值得关注。

Shi m等[21]在HCC患者进行DC-CIK治疗2
周后发现，患者外周血CD3+CD8+、CD3+CD56+、CD25+水平明显上升。

Tao Yang等[22]报道在HCC患者应用DC-CIK细胞免疫治疗后，外周血AFP由(236.55±48.38)ng/ml下降到(141.37±27.36)ng/ml，CEA也从
(46.82±9.35)ng/ml下降到(22.54±4.06)ng/ml。

东南大学陈宝安等[23]研究显示，DC-CIK联合培养能显著提高CIK细胞对SMMC-7721肝癌细胞的杀伤力，在
CD3+CD8+、CD3+CD56+表达水平上，DC-CIK也高于单纯CIK细胞(P<0.05)。

2011年Pei Zhou等[24]进行了一项临床Ⅰ期研究，观测经皮微波治疗消融术(PMWA)联合细胞免疫治疗方案对肝癌患者病毒载量和外周T淋巴细胞安全性和
影响，他们发现约57.14%的患者外周病毒载量下降，CD4+CD25hing调节性T
细胞的百分比明显下降，CD8+CD28-效应性T细胞在治疗1月后明显增加，但治疗6个月后无显著差距。

DC-CIK细胞联合体外培养回输方法，既有DC细胞高效抗原信息提呈作用，也有CIK细胞强杀伤肿瘤细胞能力，联合传统手术、化疗、放疗，能增强患者免疫功能，杀伤残留肿瘤细胞，能明显提高患者生存质量和生存率[25]。

DC-CIK细胞免疫治疗在安全性方面主要是发热、皮疹，一般对症处理后症状可缓解。

应敏刚等[26]在145例晚期肿瘤患者中联合应用DC-CIK细胞免疫治疗，观察共出现发热35例、皮疹15例和一过性寒战5例，未见其他严重不良反应。

DC-CIK细胞体外共同培养体内回输的生物免疫疗法，是继传统手术、放疗、化疗之外的另一种重要的肿瘤治疗方法，特别在原发性肝癌的治疗中，为消除患者体内残留的肿瘤细胞、改善患者的生存质量、延长总生存率提供了新的治疗途径。

但细胞免疫治疗在治疗标准和治疗周期方面仍未达到统一标准[27]，仍值得进一步探索。

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