药物工艺路线设计和选择详解演示文稿
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第八页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
倒推法
追溯求源法
逆向合成法
从药物分子最终的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步 逆向推导和演绎，直到最初一步是可购得的化工原料为止。（由后
一个化合物推断前一个化合物最有可能的结构，再依次倒推到市售 化工原料）
第九页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
模拟类推法
对于化学结构复杂，合成路线设计困难的药物，当文献 资料中无现成的合成方法，或有但不适合工业生产时，可仿 照类似化合物的方法进行工艺路线设计。如：文献有氯苯的 合成工艺，在设计溴苯的工艺路线时就可采用该方法。 缺点：化学反应是以实验为基础的，有时候并不完全可靠，能合
成类似物的方法不一定能合成新化合物。
第十五页，共101页。
3.2.2 倒推法及其应用示例
利用倒推法设计工艺路线时，若出现二个或三个以上连接 部位形成顺序，即各结合点的单元反应顺序可以有不同的安 排时，不仅要从理论上合理安排，必要时还须通过实验室研 究加以比较选定。
例如
抗真菌药克霉唑
（Clotrimazole）
Cl
N
CN
Cl
C
Cl
+ HN
逐步综合法
对化学结构具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药 物，合成路线设计比较困难时，可根据骨架的组合方式和构 成方法，功能基的引入与转化等情况采取逐步综合法进行工 艺路线设计，即先合成几大块（中间体）再将几大块综合起来， 该法主要用于天然药物的合成。
第十页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
第三十六页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
（2）酰氯+醇
羧酸活性不够时就用酰氯制酯，但酰氯由羧酸来，价格更贵。 如：喷托维林（Pentoxyverine)又名咳必清，镇咳作用。
C2H5 COOCH2CH2OCH2CH2N C2H5
COCl
+
C2H5
HOCH2CH2OCH2CH2N C2H5
H3C COOH
CH3
NH
H3C
CH3
COOH
+ H2N
Cl
第二十四页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
③ 酰卤、酸酐、酯的胺解（如：镇痛药芬太尼）
O
CH2CH2 N
NC
CH2CH3
CH2CH2
N
NH + CH3CH2COCl
第二十五页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
Cl
H3C
Cl
偶氮二异丁腈
第十四页，共101页。
NH
Cl
+ H2N C NH2 .HNO3
(硝 酸 胍 )
Cl
NaCN
H2O,季 铵 盐
3.2.2 倒推法及其应用示例
合成思路
① 现有市售杂环中间体很少，必须合成，因此应先开环；
② 嘧啶环除五位较易取代外,其他位置均不易，因此取代基要先准备好；
③ 比较薄弱的、易断的是碳杂原子键，如：C-N,C-O,C-S,C=C。C-C键最稳定，不易开环； ④ 嘧啶环上的氨基不能采用硝化还原得到，要么原料带氨基，要么带氰基再还原； ⑤ 合成杂环最常用的物质是硝酸胍。
O
X
COOC2H5
X
COOC2H5
X N H
C
COOC2H5
X
NHC
X
+ HC(OC2H5)3 + CH2(COOC2H5)2
X
NH2
第三十四页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
（一） C-O键的形成
C-O键主要以酯和醚的形式存在于药物结构 中，所以C-O键的形成主要是指酯和醚的合成。 酯键多可增大药物的脂溶性。
第三十五页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
1、酯的合成：
（1）酸+醇脱水：例如中枢兴奋药氯酯醒（Meclofenoxate),主 要用于治疗重伤性休克和老年精神病。
CH3
Cl
OCH2COOCH2CH2N CH3
CH3
Cl
OCH2COOH +
HOCH2CH2N
CH3
Cl
OH + ClCH2COOH
④ 亚胺还原（例1：芬太尼）
O
CH2CH2
N
NC
CH2CH3
CH2CH2
N
NH + CH3CH2COCl
CH2CH2
N
CH2CH2
N
N O+
NH2
第二十六页，共101页。
CH2CH2NH2 +
2CH2=CHCOOR
3.3.1 C-N键的形成（切断）
例2、麻醉药品氯胺酮(ketamine)
Cl
Cl
NHCH3 O
第二十页，共101页。
3.3 药物结构特点与形成键的方法
各种键的形成由于结构特点不同，因而所用 的方法和原料不同，掌握结构特点，熟悉有机反 应是掌握倒推法的基础。
第二十一页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
① 氰基与氨基反应： 氰基与氨基加成，如：2，4-二氨基-6-羟基嘧啶合成
OH
CH2OH OH
N
CH3
3.2.2 倒推法及其应用示例
倒推法：就是将一个药物的化学结构式，根据有机化学的基本概 念，在不同部位切断成多个碎片，将其合成过程一步一步往前推 导和演绎，直到最初一步是可购得的化工原料为止。
一个比较大的分子切断的部位较多，再以碎片为起点，逐 步倒推可设计出不同的合成路线来。
第三十二页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑧ Leuckart反应
用胺和甲酸处理醛和酮，可以引入胺甲基，如：扑尔敏最后一步胺化
Cl
CH3
HCOOH
CH CH2CH2N
CH3
N
Cl
CH3
CHCH2CHO + NH
CH3
N
第三十三页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑨ 胺与原甲酸酯、丙二酸酯反应，如：喹喏酮类
第十一页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
分子对称法
对某些分子进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由 两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来， 这就是分子对称法。
CH2OH HO
CH2 S
H3C N
S CH2
第十二页，共101页。
第十八页，共101页。
3.2.2 倒推法及其应用示例
路线三
路线虽长，但该反应条件温和，原辅材料易得，无氯化反应的缺点， 收率较高，四步总收率为理论量的60%，更适于工业生产。
Cl
C
Cl
F-C
Cl Cl
C
Cl
Cl O
C
Cl COCl
Cl COOH
第十九页，共101页。
3.2.3 小结
从上述例子看出，所谓合成路线实际上是各种单元反应的合理 应用和排列，因此，一个复杂的化学结构，随着切断的部位不同， 就有不同的合成路线，只要掌握结构特点，应用相应的单元反应， 就可以设计出不同的合成路线。
③ 药物的工艺路线或技术路线：把药物多种合成路线中具
有工业生产价值的合成路线称为该药物的工艺路线或技术 路线。
第三页，共101页。
3.1 设计药物合成路线的目的
3.1.2 药物合成路线设计的目的
① 设计开发新药（创制新药）。 ② 天然物的合成和结构改造。 ③ 生产已知的药物。
第四页，共101页。
3.1 设计药物合成路线的目的
CH2CH2COOR
CH2CH2 NH2 +
2CH2 CHCOOR
O COOR
第二十八页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑥ 曼尼希反应
在芳酮的α碳和酚羟基邻位碳上通过曼尼希反应，很方便的 引入氨甲基。例如：盐酸苯海索的中间体
O
C
CH2CH2
N
第二十九页，共101页。
O C CH3 + HCHO + HN
第三十七页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
（3）酯交换
抗胆碱药格龙溴胺（Glycopyrronium Bromide)用于治疗胃痉挛， 又称胃长宁（商品名）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
OH O CC O
+ N Br-
H3C CH3
CH3Br
OH O CC O
OH
OH
C COOC2H5 +
N CH3
N CH3
备注：这也是药物合成工艺路线的评价标准。
第五页，共101页。
3.2 药物合成路线设计的方法
从剖析药物化学结构入手，然后考虑其合成方法。 药物的结构剖析首先是分清主环与基本骨架，功能基与侧
链，以及它们之间的结合情况，以便选择接合的部位；其 次是考虑主环的形成方法，基本骨架的组合方式，功能
基与侧链的形成方法和引入顺序。若系手性药物，还必 须同时考虑其立体构型所要求的问题。综合运用有机 合成化学反应和立体化学等知识，并考虑工业生产的 现实性和经济效益，设计出药物的工艺路线。
+2
MgCl
格氏反应要求高度无水操作，溶剂用乙醚易燃易爆，工艺设备上需要有相应安 全措施。
第十七页，共101页。
3.2.2 倒推法及其应用示例
路线二
Cl
Cl
F-C
C
Cl
CCl3
+2
CH3
路线虽短，但 游离基反应要么光照下通氯气，要么加游离基促进剂，且氯气对设备腐蚀严重， 污染环境，对设备和反应条件要求高，反应中有几种产物的混合物。
热重排
NCH3 C
OH
第二十七页，共101页。
Cl
CO Br
Cl CO
Cl
CO OH
Cl
+
CN
MgBr
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑤ 胺与活泼双键加成
如在芬太尼的合成中，氨（胺）与丙烯酸酯加成是药物合成 中非常有用的中间体。
CH2CH2 N
O
CH2CH2 N
CH2CH2 N
CH2CH2COOR
第六页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
药物合成路线 设计方法
类型 反应法
倒推法
逐步 综合法
模拟
类推法
分子
对称法
第七页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
类型反应法
类型反应：指功能基形成的单元反应和特殊反应以及各类物质的 通用合成方法等，如：磺化、重氮化、硝化、烷基化、酰基化等。
N
H2N
N
NH2
NH2
C NH
+ NH2
O C OC2H5 CH2
CN
第二十二页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
② 氮原子的烷基化
第一、第二氮原子和卤烃缩合，可形成C-N键，如：克霉唑
Cl
N
CN
Cl
C
Cl
+ HN
N
第二十三页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
又如：甲灭酸
第十三页，共101页。
3.2.2 倒推法及其应用示例
例如 抗疟药 乙胺嘧啶的合成
NH2 N
H2N
N
CH2CH3
n-C4H9OH H2SO4
N
C CH
C
O
C2H5
CH3ONa
Cl
CH3OH
N
C C
C
n-C4H9O
C2H5
Cl
C2H5COOC2H5
C2H5ONa
N C C H2
Cl2,光 照
ClH2C
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑦ 氨（胺）与环氧化合物反应
氨（胺）与环氧化乙烷加成可以在氮上引入羟乙基，是合成氮芥类 化合物的重要中间体
CH3N
CH2CH2OCOCH3 CH2CH2OCOCH3
CH3N
CH2CH2OH CH2CH2OH
CH3NH2 +
2CH2CH2 O
第三十页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
3.1.3 工艺路线设计的原则
①化学合成途径简洁，即从原料转化成药物的路线简短； ②所需的原料价格便宜，品种少且易得，并能保证供应； ③中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； ④反应在易于控制的条件下进行，如安全，无毒； ⑤设备条件要求不苛刻； ⑥“三废”少且易于治理； ⑦操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； ⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
例1：ß-受体阻滞剂心得安：
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH
OH
+ ClCH2CHCH2
O
OCH2CHCH2 O
+ H2NCH(CH3)2
第三十一页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
例2：美散痛的中间体
CH3
CH3CHCH2N
CH3 OH
CH3CHCH2 +
O
CH3
NH
CH3
N
第十六页，共101页。
(1)
(2)
咪唑
3.2.2 倒推法及其应用示例
首先切C-N断键，得到一个中间体邻氯苯基—二苯基氯代甲烷（2） 和咪唑；化合物（2）有不同的合成方法。
路线一
化合物（3）有难 闻气味，有时对人 体产生不良的过敏 反应。
Cl
C
Cl
Cl
C OH
格氏反应
(叔 醇 )
Cl
(3)
COOC2H5
第三十八页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
2、醚键的切断：
（1）醇—醇脱水：镇咳药咳平
Cl
CHOCH2CH2 N
Cl
CH O CH2CH2X + HN
X Cl
CHOH + CH2CH2 (X=Cl,Br)
OH
第三十九页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
（2）醇与环氧化合物作用如：心血管药慢心率中间体：
药物工艺路线设计和选择详解 演示文稿
第一页，共101页。
（优选）药物工艺路线设计和 选择
第二页，共101页。
3.1 设计药物合成路线的目的
3.1.1 基本概念
① 全合成：由结构比较简单的化工原料经一系列化学 合成过程制得化学合成药物称为全合成。
② 半合成：由已具有一定基本结构的天然产物经过结构 改造而合成制得化学合成药物称为半合成。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
倒推法
追溯求源法
逆向合成法
从药物分子最终的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步 逆向推导和演绎，直到最初一步是可购得的化工原料为止。（由后
一个化合物推断前一个化合物最有可能的结构，再依次倒推到市售 化工原料）
第九页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
模拟类推法
对于化学结构复杂，合成路线设计困难的药物，当文献 资料中无现成的合成方法，或有但不适合工业生产时，可仿 照类似化合物的方法进行工艺路线设计。如：文献有氯苯的 合成工艺，在设计溴苯的工艺路线时就可采用该方法。 缺点：化学反应是以实验为基础的，有时候并不完全可靠，能合
成类似物的方法不一定能合成新化合物。
第十五页，共101页。
3.2.2 倒推法及其应用示例
利用倒推法设计工艺路线时，若出现二个或三个以上连接 部位形成顺序，即各结合点的单元反应顺序可以有不同的安 排时，不仅要从理论上合理安排，必要时还须通过实验室研 究加以比较选定。
例如
抗真菌药克霉唑
（Clotrimazole）
Cl
N
CN
Cl
C
Cl
+ HN
逐步综合法
对化学结构具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药 物，合成路线设计比较困难时，可根据骨架的组合方式和构 成方法，功能基的引入与转化等情况采取逐步综合法进行工 艺路线设计，即先合成几大块（中间体）再将几大块综合起来， 该法主要用于天然药物的合成。
第十页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
第三十六页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
（2）酰氯+醇
羧酸活性不够时就用酰氯制酯，但酰氯由羧酸来，价格更贵。 如：喷托维林（Pentoxyverine)又名咳必清，镇咳作用。
C2H5 COOCH2CH2OCH2CH2N C2H5
COCl
+
C2H5
HOCH2CH2OCH2CH2N C2H5
H3C COOH
CH3
NH
H3C
CH3
COOH
+ H2N
Cl
第二十四页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
③ 酰卤、酸酐、酯的胺解（如：镇痛药芬太尼）
O
CH2CH2 N
NC
CH2CH3
CH2CH2
N
NH + CH3CH2COCl
第二十五页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
Cl
H3C
Cl
偶氮二异丁腈
第十四页，共101页。
NH
Cl
+ H2N C NH2 .HNO3
(硝 酸 胍 )
Cl
NaCN
H2O,季 铵 盐
3.2.2 倒推法及其应用示例
合成思路
① 现有市售杂环中间体很少，必须合成，因此应先开环；
② 嘧啶环除五位较易取代外,其他位置均不易，因此取代基要先准备好；
③ 比较薄弱的、易断的是碳杂原子键，如：C-N,C-O,C-S,C=C。C-C键最稳定，不易开环； ④ 嘧啶环上的氨基不能采用硝化还原得到，要么原料带氨基，要么带氰基再还原； ⑤ 合成杂环最常用的物质是硝酸胍。
O
X
COOC2H5
X
COOC2H5
X N H
C
COOC2H5
X
NHC
X
+ HC(OC2H5)3 + CH2(COOC2H5)2
X
NH2
第三十四页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
（一） C-O键的形成
C-O键主要以酯和醚的形式存在于药物结构 中，所以C-O键的形成主要是指酯和醚的合成。 酯键多可增大药物的脂溶性。
第三十五页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
1、酯的合成：
（1）酸+醇脱水：例如中枢兴奋药氯酯醒（Meclofenoxate),主 要用于治疗重伤性休克和老年精神病。
CH3
Cl
OCH2COOCH2CH2N CH3
CH3
Cl
OCH2COOH +
HOCH2CH2N
CH3
Cl
OH + ClCH2COOH
④ 亚胺还原（例1：芬太尼）
O
CH2CH2
N
NC
CH2CH3
CH2CH2
N
NH + CH3CH2COCl
CH2CH2
N
CH2CH2
N
N O+
NH2
第二十六页，共101页。
CH2CH2NH2 +
2CH2=CHCOOR
3.3.1 C-N键的形成（切断）
例2、麻醉药品氯胺酮(ketamine)
Cl
Cl
NHCH3 O
第二十页，共101页。
3.3 药物结构特点与形成键的方法
各种键的形成由于结构特点不同，因而所用 的方法和原料不同，掌握结构特点，熟悉有机反 应是掌握倒推法的基础。
第二十一页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
① 氰基与氨基反应： 氰基与氨基加成，如：2，4-二氨基-6-羟基嘧啶合成
OH
CH2OH OH
N
CH3
3.2.2 倒推法及其应用示例
倒推法：就是将一个药物的化学结构式，根据有机化学的基本概 念，在不同部位切断成多个碎片，将其合成过程一步一步往前推 导和演绎，直到最初一步是可购得的化工原料为止。
一个比较大的分子切断的部位较多，再以碎片为起点，逐 步倒推可设计出不同的合成路线来。
第三十二页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑧ Leuckart反应
用胺和甲酸处理醛和酮，可以引入胺甲基，如：扑尔敏最后一步胺化
Cl
CH3
HCOOH
CH CH2CH2N
CH3
N
Cl
CH3
CHCH2CHO + NH
CH3
N
第三十三页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑨ 胺与原甲酸酯、丙二酸酯反应，如：喹喏酮类
第十一页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
分子对称法
对某些分子进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由 两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来， 这就是分子对称法。
CH2OH HO
CH2 S
H3C N
S CH2
第十二页，共101页。
第十八页，共101页。
3.2.2 倒推法及其应用示例
路线三
路线虽长，但该反应条件温和，原辅材料易得，无氯化反应的缺点， 收率较高，四步总收率为理论量的60%，更适于工业生产。
Cl
C
Cl
F-C
Cl Cl
C
Cl
Cl O
C
Cl COCl
Cl COOH
第十九页，共101页。
3.2.3 小结
从上述例子看出，所谓合成路线实际上是各种单元反应的合理 应用和排列，因此，一个复杂的化学结构，随着切断的部位不同， 就有不同的合成路线，只要掌握结构特点，应用相应的单元反应， 就可以设计出不同的合成路线。
③ 药物的工艺路线或技术路线：把药物多种合成路线中具
有工业生产价值的合成路线称为该药物的工艺路线或技术 路线。
第三页，共101页。
3.1 设计药物合成路线的目的
3.1.2 药物合成路线设计的目的
① 设计开发新药（创制新药）。 ② 天然物的合成和结构改造。 ③ 生产已知的药物。
第四页，共101页。
3.1 设计药物合成路线的目的
CH2CH2COOR
CH2CH2 NH2 +
2CH2 CHCOOR
O COOR
第二十八页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑥ 曼尼希反应
在芳酮的α碳和酚羟基邻位碳上通过曼尼希反应，很方便的 引入氨甲基。例如：盐酸苯海索的中间体
O
C
CH2CH2
N
第二十九页，共101页。
O C CH3 + HCHO + HN
第三十七页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
（3）酯交换
抗胆碱药格龙溴胺（Glycopyrronium Bromide)用于治疗胃痉挛， 又称胃长宁（商品名）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
OH O CC O
+ N Br-
H3C CH3
CH3Br
OH O CC O
OH
OH
C COOC2H5 +
N CH3
N CH3
备注：这也是药物合成工艺路线的评价标准。
第五页，共101页。
3.2 药物合成路线设计的方法
从剖析药物化学结构入手，然后考虑其合成方法。 药物的结构剖析首先是分清主环与基本骨架，功能基与侧
链，以及它们之间的结合情况，以便选择接合的部位；其 次是考虑主环的形成方法，基本骨架的组合方式，功能
基与侧链的形成方法和引入顺序。若系手性药物，还必 须同时考虑其立体构型所要求的问题。综合运用有机 合成化学反应和立体化学等知识，并考虑工业生产的 现实性和经济效益，设计出药物的工艺路线。
+2
MgCl
格氏反应要求高度无水操作，溶剂用乙醚易燃易爆，工艺设备上需要有相应安 全措施。
第十七页，共101页。
3.2.2 倒推法及其应用示例
路线二
Cl
Cl
F-C
C
Cl
CCl3
+2
CH3
路线虽短，但 游离基反应要么光照下通氯气，要么加游离基促进剂，且氯气对设备腐蚀严重， 污染环境，对设备和反应条件要求高，反应中有几种产物的混合物。
热重排
NCH3 C
OH
第二十七页，共101页。
Cl
CO Br
Cl CO
Cl
CO OH
Cl
+
CN
MgBr
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑤ 胺与活泼双键加成
如在芬太尼的合成中，氨（胺）与丙烯酸酯加成是药物合成 中非常有用的中间体。
CH2CH2 N
O
CH2CH2 N
CH2CH2 N
CH2CH2COOR
第六页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
药物合成路线 设计方法
类型 反应法
倒推法
逐步 综合法
模拟
类推法
分子
对称法
第七页，共101页。
3.2.1 药物合成路线设计的方法
类型反应法
类型反应：指功能基形成的单元反应和特殊反应以及各类物质的 通用合成方法等，如：磺化、重氮化、硝化、烷基化、酰基化等。
N
H2N
N
NH2
NH2
C NH
+ NH2
O C OC2H5 CH2
CN
第二十二页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
② 氮原子的烷基化
第一、第二氮原子和卤烃缩合，可形成C-N键，如：克霉唑
Cl
N
CN
Cl
C
Cl
+ HN
N
第二十三页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
又如：甲灭酸
第十三页，共101页。
3.2.2 倒推法及其应用示例
例如 抗疟药 乙胺嘧啶的合成
NH2 N
H2N
N
CH2CH3
n-C4H9OH H2SO4
N
C CH
C
O
C2H5
CH3ONa
Cl
CH3OH
N
C C
C
n-C4H9O
C2H5
Cl
C2H5COOC2H5
C2H5ONa
N C C H2
Cl2,光 照
ClH2C
3.3.1 C-N键的形成（切断）
⑦ 氨（胺）与环氧化合物反应
氨（胺）与环氧化乙烷加成可以在氮上引入羟乙基，是合成氮芥类 化合物的重要中间体
CH3N
CH2CH2OCOCH3 CH2CH2OCOCH3
CH3N
CH2CH2OH CH2CH2OH
CH3NH2 +
2CH2CH2 O
第三十页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
3.1.3 工艺路线设计的原则
①化学合成途径简洁，即从原料转化成药物的路线简短； ②所需的原料价格便宜，品种少且易得，并能保证供应； ③中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； ④反应在易于控制的条件下进行，如安全，无毒； ⑤设备条件要求不苛刻； ⑥“三废”少且易于治理； ⑦操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； ⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
例1：ß-受体阻滞剂心得安：
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH
OH
+ ClCH2CHCH2
O
OCH2CHCH2 O
+ H2NCH(CH3)2
第三十一页，共101页。
3.3.1 C-N键的形成（切断）
例2：美散痛的中间体
CH3
CH3CHCH2N
CH3 OH
CH3CHCH2 +
O
CH3
NH
CH3
N
第十六页，共101页。
(1)
(2)
咪唑
3.2.2 倒推法及其应用示例
首先切C-N断键，得到一个中间体邻氯苯基—二苯基氯代甲烷（2） 和咪唑；化合物（2）有不同的合成方法。
路线一
化合物（3）有难 闻气味，有时对人 体产生不良的过敏 反应。
Cl
C
Cl
Cl
C OH
格氏反应
(叔 醇 )
Cl
(3)
COOC2H5
第三十八页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
2、醚键的切断：
（1）醇—醇脱水：镇咳药咳平
Cl
CHOCH2CH2 N
Cl
CH O CH2CH2X + HN
X Cl
CHOH + CH2CH2 (X=Cl,Br)
OH
第三十九页，共101页。
3.3.2 C-O键和C-S键的形成
（2）醇与环氧化合物作用如：心血管药慢心率中间体：
药物工艺路线设计和选择详解 演示文稿
第一页，共101页。
（优选）药物工艺路线设计和 选择
第二页，共101页。
3.1 设计药物合成路线的目的
3.1.1 基本概念
① 全合成：由结构比较简单的化工原料经一系列化学 合成过程制得化学合成药物称为全合成。
② 半合成：由已具有一定基本结构的天然产物经过结构 改造而合成制得化学合成药物称为半合成。