年酮康唑工艺再验证方案资料

2009年酮康唑工艺
验证方案
南京白敬宇制药有限责任公司
目录
1.目的
2.范围
3.验证的产品
4.验证地点
5.责任分工
6.设备
7.验证
8.取样计划及可接受标准
9.验证结果
10.附加研究
11. 最终评价与结论
12. 再验证条件及周期
13附原始检测数据(包括仪器校验、使用记录，试剂配制以及称量记录)
1.目的
酮康唑原料药成品工艺原设计能力每月最大产量10吨，由于工艺技术人员的努力，这几年该产品质量越来越好，市场份额也随之不断扩大，为了满足市场需求，同时也为了降低制造成本，决定对设备进行调整，酮康唑增加一台缩合釜2000L、增加一台乙酸乙酯回收釜2000L、增加二台结晶釜1500L，将水析釜由原来2000L换成3000L,将原来的SS-800离心机换成SS-1000,SD-800 换成SB-1200吊袋式离心机，将常压烘箱换成FG200沸腾干燥机，这样就能使月产量由原来的10吨扩产到20吨。

另外考虑到成本因素以及发展循环经济，使溶剂越用越少，成本不断降低为原则。

在不降低酮康唑成品质量的前提下套用本步回收二甲基亚砜50%，这样既能降低成本，又解决了生产中产生的废溶剂问题。

另外，为了提高收率，决定取消预精制，用水析料直接精制。

此次验证主要对设备扩大后的生产过程中及对套用本步回收二甲基亚砜50%和用水析料直接精制可能影响产品质量的各种生产工艺变化的因素，确认生产工艺、工艺质量控制点、确认验证质量标准。

2.范围
本次验证的工序: 酮康唑缩合、水析、精制、结晶、离心过滤、干燥、混合、过筛、粉碎、包装。

以及乙酸乙酯回收工序。

3.验证的产品
原料药酮康唑
4.验证地点
酮康唑生产合成区、洁净区
5.责任分工
5.1验证人员职责分工
5. 2验证小组职责
制定验证方案，参与验证全过程，并对主要工艺、和质量控制点把关，做好数据收集，保证数据完整，验证文档管理。

把好检验关，对验证产品留样，做好稳定性实验和加速留样考察。

6.验证所用设备：
7.验证：
7.1验证前确认：本验证必须在空气净化系统、纯化水制备系统、设备系统、设备清洗验证完成确认合格后进行。

7.1.1酮康唑工艺验证 STP-YZ-119-01
酮康唑岗位标准操作规程 SOP-SC-A-KE(001-009)-03
酮康唑生产线设备清洗验证。

所用原辅料符合内控标准。

检查确认人：确认日期:
7.1.2检验仪器的确认
检查确认人：确认日期:
7.2验证批号:
7.3.1原料质量标准
7.3.2原料质量
7.4 验证内容
酮康唑增加一台缩合釜2000L、增加一台乙酸乙酯回收釜2000L、增加二台结晶釜1500L，将水析釜由原来2000L换成3000L,将原来的SS-800离心机换成SS-1000,SD-800 换成SB-1200吊袋式离心机，将常压烘箱换成FG200沸腾干燥机，这样就能使月产量由原来的10吨扩产到20吨。

本次验证须增加检测项目，具体如下:
7.4.1本次验证须增加检测项目，具体如下
7.4.1.1小试研究(缩合反应温度范围加大)
7.4.1.2缩合反应终点判断(转化率)、杂质分布(三批附图并注明检测方式)
7.4.1.3水析料结晶温度以及冲洗PH控制
7.4.1.4离心机要进行效率验证
7.4.1.5干燥时间验证，分段取样检测
7.4.1.6混合均一性验证(粒度、晶形分布图表)
7.4.2 工艺简图
物料衡算
1.酮康唑反应：制备：±—顺—1—乙酰基—4—对（2，4 —二氯苯基）—2—（咪唑基—1—甲基）—1，3—二恶戊烷基—4）甲氧基哌嗪
HO
N
N COCH 3
Cl
Cl
O
CH 2SO 2
O
CH 3
CH 2
O
C O
O
N
N
CH 3
O
Cl
Cl N
N
CH N
N
CH 2
+
C KOH 二甲基亚砜29℃-34℃
C
分子量：酰化物M=220.27 活性酯M=483.366 酮康唑M=531.44 投料量：400 理论量：440 实际产量：387 参考收率：88.0%
0.9103×酮康唑
酮康唑收率= ×100%
活性酯
7.4.3关键工艺参数
7.4.4验证操作
7.4.4.1本次验证工艺配方 酮康唑缩合反应
7.4.4.2工艺操作过程
7.4.4.2.1打开酮康唑缩合反应釜真空阀,按投料比抽入经计量后的二甲基亚砜，抽毕,关真空阀，开放空阀，开搅拌,开冷冻阀降温至40℃，打开锅盖，开真空阀约1/3，负压下分别投入秤量好的氢氧化钾、侧链、活性酯。

投料毕，30分钟后，开冷冻或汽阀，调节反应釜温度至30℃，并在29℃~34℃保温反应20小时，反应毕,打开水析釜真空阀及搅拌，打开缩合反应釜底阀，将缩合反应釜料全部抽入水析结晶釜，抽毕，关缩合釜底阀，关真空阀，打开锅盖, 水析釜再补加饮用水至锅口(以不溢出为准)，开冷冻阀降温至15℃，关冷冻阀，1小时后可离心甩滤。

7.4.4.2.2打开水析釜底阀放料，放料时要将料液缓慢、分次加入离心机，全部料液分7机滤完，每机过滤量为潮重70-80kg,亚砜母液灌桶，每机过滤后的亚砜母液可加5L回收高沸点乙酸乙酯作消泡剂以便灌桶,每机离心过滤料要用水冲洗三次,前二次都要水冲60秒并甩干,冲水时要将4分水管阀开到最大。

第三次先用15L(不锈钢小拎桶1满桶) 回收高沸点乙酸乙酯冲洗并甩干,最后一次用水冲洗至PH≈7,用广泛PH试纸测，再用60%丙酮冲洗，每机冲洗量为60L。

冲水完毕后甩40分钟，按离心机停机按扭停机。

离心机自然停止运行后出料得酮康水析料，进烘，在80℃-90℃烘20小时，出烘，填写请验单,通知化验室取样，用混合样化验。

7.4.4.2.3酮康唑精制（乙酸乙酯密度d20=0.9）
(按水析料：醋酸乙酯=1：13加醋酸乙酯) 计算精制所需醋酸乙酯量。

7.4.42..4定量称取粗品酮康唑105kg，醋酸乙酯1500L，投入酮康唑精制锅，加活性炭6kg，升温回流30分钟后压滤。

7.4.42.5压入结晶锅内，用冰盐水降温至5℃以下,保温6小时后离心甩滤，滤干，进烘，出
烘。

7.4.42..6过筛、打粉、混合化验合格后,包装、入库。

7.4.4.3乙酸乙酯回收
7.4.4.3.1将乙酸乙酯滤液分次泵入乙酸乙酯回收釜，缓慢升温至有液体从玻璃管流出并充满分水器形成回流，回流时塔顶温度在77℃，釜内温在73℃，回流过程会不断有水珠沉到分水器下部，形成明显水层，该水层20分钟放一次，放入下面不锈钢桶内。

回流分水毕，开始减压回收乙酸乙酯。

刚开始转减压时易冲料要观察减压釜，可用放空阀调节负压大小使之平稳回收，待液面稳定后关放空阀，进行减压回收，此时负压应逐步控制在0.08Mpa以上，减压过程大约1.5小时，减压毕，关闭汽阀停止升温并关真空泵。

8.取样计划及可接受标准
8.1取样计划:除常规取样外增加加速试验、高温试验的取样，按药典规定留样数量取样外,验证批号所涉及的原辅料、中间体、包材不能按常规取样,需按批每桶或每袋取样并详细记录以保证验证成功.
8.1.2取样规定:按成品批号每桶取样，水析料烘干后每袋取样混合后检测，回收乙酸乙酯每批取三次样检测，回收二甲基亚砜套用需每桶取样。

8.2内控标准
8.2.1酮康唑水析质量标准
8.2.2酮康唑精品质量标准
8.2.3酮康唑成品检验标准:中国药典2005
9.验证结果
9.1小试研究(缩合反应温度范围加大)
结论
检验人：日期：
复核人：日期：9.2缩合反应终点判断(转化率)
9.2.2杂质分布(三批附图并注明检测方式)附录①
结论
检验人：日期：
复核人：日期：
结论
检验人：日期：复核人：日期：
结论
检验人：日期：复核人：日期：
结论
检验人：日期：
复核人：日期：
9.7过筛后晶形、粒度分布
9.7.1粒度分布
（1）、本公司盐酸左旋咪唑产品有普粉，一次微粉，二次微粉三种。

现将粒度分布情况介绍如下：
普粉粒度分布：
在841μm~420μm约占20%
在420μm~150μm约占50%
在150μm~58μm约占30%
（2）、本公司生产的盐酸左旋咪唑连续三批产品粒度分布表及粒度分布图
注：检测方法为筛分法，检测仪器为中国药典标准筛。

补充分布图，附录②
一次微粉（批号）加工后粒度分布图补充分布图附录③
二次微粉（批号）加工后粒度分布补充分布图附录④
9.6.2晶形分布(电子显微扫描附图三批)附录⑤
结论
检验人： 日期： 复核人： 日期：
9.7 酮康唑水析检验结果
结论
检验人： 日期： 复核人： 日期：
9.8酮康唑水析收率
9.9酮康唑精品检验结果
结论
检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.10酮康唑精品收率
9.11 原料药酮康唑成品质量标准及检验结果（中国药典2005）
10.附加研究
10.1观察稳定性试验研究 10.2增加检验项目
11. 最终评价与结论
验证结果评价及结论
经过生产试验验证， 符合生产、质量检验要求，同意精制车间变更酮康唑工艺。

评价人： 日 期： 年 月 日 批准人： 日 期： 年 月 12. 再验证：以下情况需进行再验证
1.1 关键工艺过程或工艺参数发生变化。

1.2 产品质量标准改变。

1.3 主要原辅料变更（包括产地变更）。

1.4
主要生产设施、设备改变。

周期性的再验证，一般不超过3年。