沙利度胺联合精确放疗同步化疗对食管癌患者的治疗效果

沙利度胺联合精确放疗同步化疗对食管癌患者的治疗效果
刘妍①　马珊①
【摘要】　目的：探究沙利度胺联合精准放疗同步化疗对食管癌患者的治疗效果。

方法：选择2020年1月-2022年1月在枣庄中心医院治疗的食管癌患者94例，应用随机数字表法将其分为对照组（精确放疗同步化疗）及观察组（沙利度胺联合精准放疗同步化疗）各47例。

对比两组疾病缓解率，肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、巨噬细胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）]，血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF受体-1（VEGFR-1），微小RNA-451（miR-451）、微小RNA-21（miR-21），癌症治疗功能评价系统量表（functional assessment of cancer therapy，FACT-G）评分。

结果：观察组疾病缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

治疗前，两组肿瘤标志物水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CEA、CA125、MIP-3α均较治疗前下降，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

治疗前，两组VEGF、VEGFR-1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组VEGF、VEGFR-1水平均较治疗前下降，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

治疗前，两组miR-451、miR-21水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组miR-451、miR-21水平较治疗前均降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

治疗前，两组FACT-G各项评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组生理状况、社会/家庭、情感状况、功能状况评分及总分均较治疗前提高，观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

结论：沙利度胺联合精确放疗同步化疗治疗食管癌，可下调肿瘤标志物及miR-451、miR-21水平，抑制VEGF、VEGFR-1表达，提高患者生命质量。

【关键词】　食管癌　沙利度胺　精确放疗　同步化疗　肿瘤标志物
Effect of Thalidomide Combined with Precision Radiotherapy and Synchronous Chemotherapy on Patients with Esophageal Cancer/LIU Yan, MA Shan. //Medical Innovation of China, 2023, 20(25): 001-006
[Abstract]　Objective: To investigate the therapeutic effect of Thalidomide combined with precision radiotherapy and synchronous chemotherapy on esophageal cancer patients. Method: A total of 94 patients with esophageal cancer treated in Zaozhuang Central Hospital from January 2020 to January 2022 were selected and divided into control group (precision radiotherapy and synchronous chemotherapy) and observation group (Thalidomide combined with precision radiotherapy and synchronous chemotherapy) with 47 cases in each group by random number table method. The disease response rates, tumor markers [carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 125 (CA125), macrophage inflammatory protein-3α (MIP-3α)], vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor-1 (VEGFR-1), microRNA-451 (miR-451), microRNA-21 (miR-21), functional assessment of cancer therapy (FACT-G) scores of the two groups were compared. Result: The disease remission rate of the observation group was higher than that of the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Before treatment, there were no statistically significant differences in the levels of tumour markers between the two groups (P>0.05); after treatment, the levels of CEA, CA125 and MIP-3α decreased in both groups compared with those before treatment, and those in the observation group were lower than those in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). Before treatment, the levels of VEGF and VEGFR-1 in the two groups were compared, the differences were not statistically significant (P>0.05); after treatment, the levels of VEGF and VEGFR-1 in the two groups were decreased compared with those before treatment, and those in the observation group were lower than those in the control group, the differences were all statistically significant (P<0.05). Before treatment, there were no significant differences in miR-451
①山东国欣颐养集团枣庄中心医院　山东　枣庄　277000
通信作者：刘妍
食管癌（EC）作为常见的消化系统肿瘤，具有较高侵袭性，并在早期存在扩散和转移倾向[1]。

手术是治疗EC手段之一，但超过半数患者在就诊时已出现转移，导致错过手术治疗时间。

有数据显示，食管癌已位居恶性肿瘤发病率第四位[2]。

精准放疗联合化疗成为治疗EC主要方式，虽然当前临床对放疗靶区、放疗剂量减少已经达成共识，但是仍具有较强的毒性，导致治疗常因为毒副作用中断，特别是老年耐受度低患者，对于预后影响极大。

因此，探寻低毒副作用且疗效确切的治疗方案意义显著。

沙利度胺作为血管生成抑制剂，具有抗炎、免疫调节、抑制血管生成作用。

有研究显示，沙利度胺可降低血管内皮生长因子水平，且可在治疗期间提高放射敏感度，降低毒性，已被临床认为是辅助放化疗首选药物[3]。

本研究旨在探究沙利度胺联合精准放疗同步化疗对食管癌患者治疗效果，现报道如下。

1　资料与方法
1.1　一般资料
选取2020年1月—2022年1月在枣庄中心医院治疗的EC患者94例。

纳入标准：（1）符合文献[4]中EC的诊断标准；（2）经胃镜、病理诊断为EC；（3）肿瘤分期Ⅱ~Ⅲ期；（4）预计生存期超3个月。

排除标准：（1）血液系统疾病；（2）远处转移；（3）不可耐受放化疗；（4）肝功能异常。

应用随机数字表法将患者分为对照组及观察组，各47例。

患者及家属均签署知情同意书。

本研究已经医院医学伦理审核。

1.2　方法
1.2.1　对照组　进行精准放化疗：开始化疗后，第一天使用紫杉醇注射液（生产厂家：河北医
科大学生物医学工程中心，批准文号：国药准字H20067186，规格：5 mL︰30 mg）静脉滴注，剂量为30 mg/m2；第2~4天静脉滴注顺铂（生产厂家：云南植物药业有限公司，批准文号：国药准字H53021740，规格：2 mL︰10 mg），剂量为75~ 80 mg/m2。

化疗药物均使用生理盐水500 mL溶解。

化疗21 d为一个周期，共三个周期。

放疗：患者取仰卧位，将患者使用放疗架体、热缩膜固定，实施CT扫描，临床靶区左右、前后各外放1 cm至上下各放2 cm为设计靶区，照射设计靶区、视野内淋巴结，放疗剂量在2.0~2.5 Gy/d，90%等剂量线围绕临床靶区，每天1次，每周5次，与化疗同步。

21 d为一个周期，连续治疗2个周期。

1.2.2　观察组　在对照组基础上联合沙利度胺（生产厂家：常州制药厂有限公司，批准文号：国药准字H32026130，规格：50 mg），精准放化疗与上述一致，放化疗第一周每天口服沙利度胺100 mg，第二周开始每天200 mg，于睡前口服，至治疗结束。

1.3　观察指标与判定标准
1.3.1　疾病缓解率　在治疗结束后3个月对两组疾病缓解率进行评价。

病灶消失，时间持续超过4周提示完全缓解（CR）；病灶减少超过50%，时间持续超过4周提示部分缓解（PR）；病灶减少25%~50%，时间持续超过4周提示稳定（SD）；病灶减少未超过25%，或者发现新病灶提示进展（PD）。

疾病缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2　肿瘤标志物　治疗前后采集两组静脉血3 mL，使用酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、巨噬细胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）。

and miR-21 levels between the two groups (P>0.05). After treatment, the levels of miR-451 and miR-21 in both groups were lower than those before treatment, and those in the observation group were lower than those in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). Before treatment, there were no significant differences in FACT-G scores between the two groups (P>0.05); after treatment, the scores of physiological status, social/family, emotional status, functional status and the total scores of the two groups were improved compared with before treatment, and those in the observation group were higher than those in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion: Thalidomide combined with precise radiotherapy and synchronous chemotherapy in the treatment of esophageal cancer can down-regulate the levels of tumour markers and miR-451 and miR-21, inhibit the expression of VEGF and VEGFR-1, and improve the quality of life of patients.
[Key words]　Esophageal cancer　Thalidomide　Precision radiotherapy　Synchronous chemotherapy　Tumor markers
First-author's address: Zaozhuang Central Hospital, Shandong Guoxin Yiyang Group, Zaozhuang 277000, China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.001
1.3.3　血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF受体-1（VEGFR-1）　在治疗前后采集两组静脉血3 mL，使用ELISA检测两组VEGF、VEGFR-1。

1.3.4　血清miR-451、miR-21　治疗前后采集两组静脉血5 mL，使用2-∆∆ct法血清miR-451、miR-21水平行相对定量分析。

1.3.5　生命质量　治疗前后使用癌症治疗功能评价系统量表（functional assessment of cancer therapy，FACT-G）对两组生命质量进行评价，共4个维度，生理状况0~28分；社会/家庭0~28分；情感状况0~24分；功能状况0~28分；总分0~128分；分数与生活质量成正比[5]。

1.4　统计学处理
采用SPSS 26.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。

以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　两组一般资料比较
对照组男24例，女23例；年龄47~73岁，平均（58.27±2.41）岁；病理分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期33例；部位：胸上段16例，胸中段14例，胸下段17例。

观察组男23例，女24例；年龄48~74岁，平均（58.33±2.45）岁；病理分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期32例；部位：胸上段17例，胸中段16例，胸下段14例。

两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2　两组疾病缓解率比较
观察组疾病缓解率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.317，P=0.021），见表1。

2.3　两组肿瘤标志物水平比较
治疗前，两组肿瘤标志物水平，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CEA、CA125、MIP-3α均较治疗前下降，观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

见表2。

2.4　两组VEGF、VEGFR-1比较
治疗前，两组VEGF、VEGFR-1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组VEGF、VEGFR-1水平均较治疗前下降，观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

见表3。

表1　两组疾病缓解率比较
组别CR（例）PR（例）SD（例）PD（例）疾病缓解[例（%）]观察组（n=47）2613 5339（82.98）
对照组（n=47）151410829（61.70）
表2　两组肿瘤标志物水平比较[μg/L，（x-±s）]
组别
CEA CA125MIN-3α
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组（n=47）36.82±2.5621.73±1.03*81.03±7.3634.64±2.06*89.35±6.9920.05±1.12*对照组（n=47）36.91±2.6129.88±1.18*81.16±7.4148.51±2.75*89.41±7.0339.72±1.57* t值0.16935.6720.08527.6740.04169.923 P值0.866 0.0000.932 0.0000.967 0.000
*与本组治疗前比较，P<0.05。

表3　两组VEGF、VEGFR-1比较[ng/L，（x-±s）]
组别
VEGF VEGFR-1
治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组（n=47）940.15±180.37555.68±130.21*131.63±20.36100.36±10.22*对照组（n=47）942.12±181.46628.09±155.93*131.94±20.47118.35±13.51* t值0.053 2.4440.0747.280
P值0.9580.0160.9410.000
*与本组治疗前比较，P<0.05。

2.5　两组miR-451、miR-21水平比较
治疗前，两组miR-451、miR-21水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组miR-451、miR-21水平均较治疗前降低，观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

见表4。

2.6　两组生命质量评分比较
治疗前，两组各项生命质量评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组生理状况、社会/家庭、情感状况、功能状况评分及总分均较治疗前提高，观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

见表5。

表4　两组miR-451、miR-21水平比较（x-±s）
组别
miR-451miR-21
治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组（n=47） 3.98±0.62 2.37±0.26* 2.44±0.71 1.29±0.30*对照组（n=47） 3.99±0.67 2.98±0.37* 2.49±0.79 1.75±0.41* t值0.0759.2480.323 6.207
P值0.9400.0000.7480.000 *与本组治疗前比较，P<0.05。

表5　两组生命质量评分比较[分，（x-±s）]
组别
生理状况社会/家庭情感状况
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组（n=47）14.01±1.2320.34±2.01*13.25±1.1821.06±2.06*13.15±1.1018.16±1.91*对照组（n=47）14.09±1.2516.39±1.96*13.30±1.1916.87±1.95*13.22±1.1216.34±1.83* t值0.3139.6460.20410.1270.306 4.717 P值0.7550.0000.8380.0000.7600.000
组别
功能状况总分
治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组（n=47）15.07±1.3920.33±2.06*55.48±4.8879.89±8.07*对照组（n=47）15.18±1.4117.65±1.92*55.79±4.9567.25±7.69* t值0.381 6.5240.3067.774 P值0.7040.0000.7600.000
*与本组治疗前比较，P<0.05。

3　讨论
当前治疗EC以放化疗为主，化疗可杀伤癌细胞，放疗能够改变癌细胞膜通透性，消除原发病灶及转移病灶，阻止机体给癌细胞供氧、供血，联合治疗起协同效应[6]。

放疗采用3DCRT技术，可通过三位图像重建，清晰显示肿瘤直径、形状，使三维治疗计划系统设计非共面或共面不规则野行分次照射，可达到肿瘤PTV90%高剂量区域，照射精准度更高，并且能够减少周围组织照射剂量，不仅消杀癌细胞，且可保护健康组织细胞，提升病灶局部控制率[7]。

化疗药物紫杉醇在进入机体后，通过多核吞噬细胞作用，激活自身免疫功能，并在骨髓、肝中累积，减慢机体清除紫杉醇速度，使得药物作用时间长，改变肿瘤微循环，抑制血管生成。

精准放化疗生物学机制在于：（1）化疗能够预防肿瘤远处转移，放疗与化疗联合对局部病变有相互作用。

（2）紫杉醇具有对S期癌细胞特异性作用，与放疗治疗可起到互补效果。

（3）放化疗协同作用可缩小癌组织，改善机体血液循环，提高放射敏感性，选择性杀伤缺氧细胞。

但是，有研究指出，EC 患者经过放化疗后血细胞、血小板、中性粒细胞受到损伤，导致免疫功能紊乱，增加不良反应及复发风险[8]。

沙利度胺是一种非巴比妥类镇静药物，通过下调VEGF抑制血管生成，且有研究指出，该药可抑制肿瘤增生、转移作用，并可调节机体免疫[9]。

沙利度胺可以修复血管周围细胞，改善肿瘤扭曲血管，促使化疗药物穿透肿瘤组织，进而起到增敏效果。

同时，沙利度胺可止吐、改善食欲，减轻治疗期间不良反应，提高患者生活质量。

本研究结果显示，观察组疾病缓解率高于对照组（P<0.05）；提示沙利度胺联合精准放疗同步化疗治疗EC效果确切。

MIP-3α、CA125、CEA均为肿瘤标志物，在多种癌症患者机体中均可检测出其异常表达[10]。

其中MIP-3α可加速癌细胞增长，提升癌细胞侵袭能力。

CA125、CEA是临床常见敏感性肿瘤标志物，其表达量升高提示病情进展[11]。

本研究结果显示，治疗后，观察组CEA、CA125、MIP-3α均低于对照组（P<0.05）；提示沙利度胺联合精准放疗同步
化疗治疗EC可下调CEA、CA125、MIP-3α水平，控制疾病进展。

VEGF在EC血管生成中起主要作用，其与肿瘤的发展关系密切。

有研究指出，VEGF参与肿瘤的发生、转移、侵袭[12]。

EC放射抵抗是由于放疗会诱导VEGF异常分泌，可促使血管生成，并保护肿瘤血管免受放疗损伤。

研究指出，VEGF水平与肿瘤转移、预后关系密切[13]。

VEGF通过与内皮血管中VEGFR-1结合，启动并生成新血管，导致放射抵抗。

另有研究显示，EC癌组织中VEGF水平与放射敏感度呈负相关[14]。

因此，抗血管生成需联合化疗共同作用。

本研究结果显示，治疗后，观察组VEGF、VEGFR-1均低于对照组（P<0.05）；提示沙利度胺联合精准放疗同步化疗治疗EC可下调VEGF、VEGFR-1水平，抑制血管生成。

临床研究显示，miR-21能够通过靶基因程序细胞因子4提高CE患者对顺铂的敏感度[15]。

miR-451可诱导B淋巴细胞瘤-2基因、蛋白激酶B下调，阻止癌细胞转移、侵袭，提升EC放疗敏感度[16]。

miR-21具有调节磷酸酶基因影响细胞周期，进而调控EC细胞侵袭、转移的生物学恶性行为，且能够通过阻止磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶新高传导，阻止DNA断链修复，使得癌细胞凋亡，提高放射敏感度[17]。

本研究结果显示，治疗后，观察组miR-451、miR-21均低于对照组（P<0.05）；提示沙利度胺联合精准放疗同步化疗治疗EC疗效显著，其机制与下调miR-451、miR-21有关。

癌症晚期患者生活质量已成为临床研究热点，FACT-G被用于评价EC患者治疗期间生命质量量表之一[18]。

大量研究显示，EC患者治疗获得2年生存期或以上患者生活质量在治疗后下降，但半年后提高，但治疗后2年内死亡患者生活质量呈不可逆降低[19-20]。

本研究结果显示，治疗后，观察组FACT-G各项评分均高于对照组；提示沙利度胺联合精准放疗同步化疗有助于提升EC患者生命质量。

综上所述，沙利度胺联合精确放疗同步化疗治疗食管癌，可下调肿瘤标志物及miR-451、miR-21水平，抑制VEGF、VEGFR-1表达，提高患者生命质量。

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（收稿日期：2023-07-26）　（本文编辑：田婧）
①湖北省仙桃市妇幼保健院　湖北　仙桃　433000通信作者：汪永军
特布他林联合头孢曲松钠治疗小儿肺炎
链球菌肺炎的效果及对免疫功能的影响
汪永军①
【摘要】　目的：探究特布他林联合头孢曲松钠对小儿肺炎链球菌肺炎的治疗效果及对免疫功能的影响。

方法：选取仙桃市妇幼保健院2020年2月—2021年6月收治的220例小儿肺炎链球菌肺炎患儿，随机分为头孢曲松钠组、联合治疗组，各110例。

头孢曲松钠组使用头孢曲松钠进行治疗，联合治疗组使用特布他林联合头孢曲松钠进行治疗。

对比两组临床症状消失时间、临床疗效、不良反应，检测两组用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气量（FEV 1）、呼气流量峰值（PEF），血清白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-17（IL-17）、高敏C 反应蛋白（hs-CRP）及T 淋巴细胞亚群（CD8+、CD4+、CD3+）水平。

结果：与治疗前相比，治疗后两组FVC、FEV 1、PEF、CD4+、CD3+水平均升高，且联合治疗组均高于头孢曲松钠组（P <0.05）；两组血清IL-8、IL-17、hs-CRP 及CD8+水平均降低，且联合治疗组均低于头孢曲松钠组（P <0.05）。

联合治疗组各项临床症状消失时间均早于头孢曲松钠组，治疗总有效率高于头孢曲松钠组（P <0.05）。

联合治疗组不良反应发生率略高于头孢曲松钠组，但两组比较差异无统计学意义（P >0.05）。

结论：小儿肺炎链球菌肺炎通过特布他林、头孢曲松钠联合治疗后，患儿肺功能、临床症状改善，炎症反应得到缓解，免疫功能提高，治疗效果显著。

【关键词】　特布他林　头孢曲松钠　小儿肺炎链球菌肺炎　免疫功能
Effect of Terbutaline Combined with Ceftriaxone Sodium in the Treatment of Pneumococcal Pneumonia in Children and Its Influence on Immune Function/WANG Yongjun. //Medical Innovation of China, 2023, 20(25): 006-010
[Abstract]　Objective: To explore the therapeutic effect of Terbutaline combined with Ceftriaxone Sodium on streptococcus pneumoniae pneumonia in children and the influence on immune function. Method: A total of 220 children with streptococcus pneumoniae pneumonia in children admitted to Xiantao Maternity and Child Healthcare Hospital from February 2020 to June 2021 were selected and randomly divided into the Ceftriaxone Sodium group and the combined treatment group, with 110 cases in each group. The Ceftriaxone Sodium group received Ceftriaxone Sodium. The combined treatment group were treated with Terbutaline combined with Ceftriaxone Sodium. The disappearance time of clinical symptoms, clinical efficacy, and adverse reactions were compared between the two groups. The forced vital capacity (FVC), forced expiratory volume in first second (FEV 1), peak expiratory flow (PEF)。