2型糖尿病大血管并发症干预措施

2型糖尿病大血管并发症 干预措施
2型糖尿病自然病程与血管病变结局
β细胞功能 胰岛素抵抗
血糖
启动
尚在代谢正常状态 基因？ 环境？
进展
代谢综合征 胰岛素抵抗
2
结局
心脑血管疾病 肾病 视网膜病变
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2型糖尿病 病程进展三步曲
第一步
遗传因素
环境危+因险素 因素肥胖
高血压第二步
心 、
血脂异常
* 尿蛋白>1g/24h 的糖尿病患者，血9 压<125/75mmHg
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入选 病例 条件 数
病程
随访时 间（年）
血糖 目标
血压 目标
血脂 目标
主要结果
UKPDS及 后续观
察
2型 DM
5102
初诊
11.1
FPG<6.0 糖化：7%
150/85
减少微血
无
管及大血 管并发症
风险
DCCT/ EDIC
正常对照组（N=10）
模型组（N=11）
复方丹参滴丸
小剂量组(N=11)：复方丹参滴丸20mg•(kg•d) -1灌胃；
中剂量组(N=11)：复方丹参滴丸80mg•(kg•d) -1灌胃；
大剂量组(N=11)：复方丹参滴丸180mg•(kg•d) -1灌胃。
氯沙坦治疗组（N=11）
氯沙坦1mg•(kg•d) -1灌胃。

资料来源：复旦大学中西医结合研究所
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各组尿微量白蛋白的变化
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
0
4 weeks 8 weeks 10 12 weeks
weeks
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Normal Model Losartan Low dos. of DS Middle dos.of DS High dos. of DS
分组
强化指标
血糖 血压 血脂
A
有
有
无
B
十五研究
（IMT≤1.0mm)
C
D
F
有
有
有
有
有
有
有
有
有
无无无E(I NhomakorabeaT>1.3mm) 有
有
有
十一五
G（IMT无限制） 无
无
无
其他
胰岛素增敏剂 复方丹参滴丸
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国家十五科技攻关课题项目
控制指标
空腹血糖 糖化血红蛋白
收缩压 舒张压 总胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白
对照组干预前、后动脉IMT（mm）指标的比较
颈动脉
干预前
0.73±0.15
2年后
变化率 （%）
0.76±0.19 8.65*
股动脉
髂动脉
0.72±0.15 0.74±0.26
0.81±0.12 0.82±0.19
7.22
3.47
组内干预前、后比较P<0.05;
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国家十五科技攻关课题项目
解放军第二军医大学长海医院 解放军第三军医大学西南医院 西安交通大学第二附属医院 中南大学湘雅二医院 中山大学孙逸仙纪念医院
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国家十五科技攻关课题项目
研究对象
按地理分布，在全国10家三级甲等医院的内分 泌科门诊或住院病人中选取
符合WHO的1999年2型糖尿病诊断标准 病程1年之内，年龄35-70岁 近3个月无糖尿病急性并发症及其他应激情况，
达标靶点
< 7 mmol/l < 7% <130 mmHg < 85 mmHg < 4.66 mmol/l < 1.7 mmol/l < 2.6 mmol/l
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国家十五科技攻关课题项目
干预前、后八项指标达标率
100
83
78
86
80
50
66
49
74
55
56
39
63
56
干预前 干预后
糖尿病慢性并发症的危险因素
高 血压 高 血凝 吸烟
年龄 糖尿病病程 遗传因素
7
高 血脂
高 血糖 肥胖
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三大危险因素加剧糖尿病 大血管疾病发生、发展
高血压
血脂异常
高血糖
动脉血管内皮损伤
脂质沉积 血液粘稠度
动脉粥样硬化
大血管疾病
NO=nitric oxide. Liao JK. Clin Chem. 1998;44:1799-1808. Spieker LE et al. J Hum Hypertens. 2000;14:617-630.
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国家十五科技攻关课题项目
试验分组
血糖、血压
A组
血糖、血压、血脂
B组
血糖、血压、血脂、VitE
C组
血糖、血压、血脂、复方丹参滴丸
D组
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国家十五科技攻关课题项目
治疗组与对照组基线一般情况的比较
入选病例 年龄（岁） 男性（%） 吸烟史（%） BMI 腰臀比
1型 DM
1375
21年
6.5/ 7~9
糖化：8%
无
无
降低冠脉 评分
ADVANCE
2型 DM
11140
10年
5.5 糖化<6.5% 强化
无
减少微血 管病变
Steno2
2型 DM
160
微量 蛋白 尿
7.8
糖化<6.5%
140-130 /85-80
10
TC<54.5, TG<1.7
降低大血 管病变发 生风险
非空腹
糖化血红蛋白（HbA1c） 血压 总胆固醇（TC） 高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C） 甘油三酯（TG） 低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C） 主动有氧运动
目标值 4.4-6.1 mmol/L 4.4-8.0 mmol/L < 6.5 % < 130/80 mmHg* < 4.5 mmol/L(175mg/dL) > 1.0 mmol/L(40mg/dL) < 1.5 mmol/L(135mg/dL) < 2.5 mmol/L(100mg/dL) 150分钟/周
77
5554
39
达标率（%）
0
SBP DBP FBG HbA1c TC
TG LDL-C BMI
干预控制指标
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国家十五科技攻关课题项目
十五研究期间的初步结果
平均控制达标率上升20.2%
平均达标费用下降18.4%
复方丹参治疗组有延缓大血管粥样硬化进展的 趋势
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复方丹参滴丸对视网膜血管瘤的改善作用
P
E
E
P
E
E
P
E E
P
P

P

正常组
糖尿病组
复方丹参滴丸 + 糖尿病
资料来源：中日友好医院 仝小林教授
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复方丹参滴丸对DR眼底出血灶的改善作用
治疗前
治疗后
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复方丹参滴丸防治糖尿病肾脏损害的实验研究
对照组
治疗组
303
296
51.13±8.54
51.87±8.65
58.3
60
25.9
32.2
24.97±2.91
25.00±2.98
0.91±0.07
0.91±0.07
28
P P>0.05 P>0.05 P>0.05 P>0.05 P>0.05 P>0.05
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国家十五科技攻关课题项目
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专家的建议
对于2型DM大血管并发症的预防研究： 1. 观察时间要够长：10-15年 2. 应进行多危险因素的综合干预控制的研究
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国家十五科技攻关课题项目
2型糖尿病大血管及其并发症 预警、干预的研究
北京医院 北京大学第一医院 北京协和医院 大连医科大学第一附属医院 复旦大学中山医院
大血管病变
眼睛病变
脑血管疾病
神经病变 肾脏病变
糖 尿 病 足 皮肤病变
4
心血管疾病
下肢血管病变
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糖尿病与心血管疾病
糖尿病使患者患冠心病的危险性增加2-4 倍
非糖尿病患者7年发生首次心梗发生率 3.5% 糖尿病患者为20%
非糖尿病患者再梗或心血管死亡事件发生 率18.8% 糖尿病患者为45%
2年后 6.68±1.65 6.09±1.41 1.62±1.87 4.36± 0.96 1.34±0.36 2.48±0.72
差值 1.29 1.21 0.50 0.64 0.07 0.32
组内干预前、后比较 P均<0.05; 组间比较P均>0.05
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国家十五科技攻关课题项目
复方丹参滴丸的调脂作用
抑制钙内流降低血清脂质过氧化物，提高 肝脏超氧化物歧化酶活性，影响血脂的转 化和清除
降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 胆固醇
增加高密度脂蛋白胆固醇
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国家十五科技攻关课题项目
结论
复方丹参滴丸可能对初诊2型糖尿病患者的早 期动脉粥样硬化有一定的保护作用
无严重肝肾功能异常，无临床大血管并发症 颈、股、髂动脉内膜中层厚度（IMT）<1mm
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国家十五科技攻关课题项目
试验分组
血糖、血压
A组
血糖、血压、血脂
B组
血糖、血压、血脂、VitE
C组
血糖、血压、血脂、复方丹参滴丸
D组
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十五：2型糖尿病大血管及其并发症预警、干预的研究 十一五：2型糖尿病及其并发症干预、控制的研究
Fichtlscherer S, Zeiher AM. Ann Med. 2000;32:515-518. Grygle8wski RJ et al. Med Sci Monit. 2001;7:1-16.
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中国2型糖尿病各指标控制目标
《中国糖尿病防治指南》（2007年版）
指标 血糖 空腹
脑
疾 病 高血糖
高凝血状态
AS
、 肾 、
高尿酸血症
下
其他
肢 等
15年~30年
第慢三性步
后并发果症
McFar3lane S, et al. J Clin Endocrinol Metab 20C0o1m; 8p6a:n71y3L–o7g1o8.
糖尿病慢性并发症
患病率高 致残率高 死亡率高 医药费高
微血管病变
治疗组干预前、后动脉IMT（mm）指标的比较
颈动脉
干预前
0.74±0.14
2年后
0.74±0.19
变化率（%） 1.01*
股动脉
髂动脉
0.73±0.15 0.82±0.12
0.73±0.23 0.83±0.16
4.67
2.98
组间比较*p<0.05，组内比较p均<0.05
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差值 0.84 1.37 0.80 0.00 0.05 0.42
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国家十五科技攻关课题项目
治疗组干预前、后糖脂代谢指标的比较
FBG GHbA1c TG TC HDLc LDLc
干预前 7.97±2.76 7.30±1.90 2.12±2.04 5.00±1.21 1.27±0.31 2.80±0.86
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调节血脂
抑制钙内流降低血清脂质过氧化物，提高 肝脏超氧化物歧化酶活性，影响血脂的转 化和清除
降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 胆固醇
增加高密度脂蛋白胆固醇
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临床应用
治疗心绞痛 逆转左室肥厚 改善脑供血，治疗脑梗塞 治疗眼底血管病 治疗慢性肺心病 抗慢性肝纤维化 治疗慢性胃炎
对照组干预前、后糖脂代谢指标的比较
FBG GHbA1c TG TC HDLc LDLc
干预前 7.54±2.45 7.49±2.03 2.41±2.62 5.00±1.07 1.25±0.29 2.88±0.84
2年后 6.70±1.44 6.12±1.40 1.61± 1.27 5.00±1.2 1.30±0.29 2.46±0.63
国家十五科技攻关课题项目
基线时两组间颈、股、髂动脉IMT无差异 治疗2年后两组的不同部位IMT均有不同程度的
增厚
治疗组颈动脉IMT的增加较对照组明显减慢 (P<0.05)
股动脉IMT的增加较对照组也有减慢趋势，但差 异无统计学意义(P =0.386)
髂动脉的变化两组基本相似(P =0.806)
复方丹参滴丸的药理活性成分
丹参、三七、冰片 丹参
脂溶性成分：丹参酮Ⅰ，丹参酮Ⅱa,丹参 酮Ⅱb,隐丹参酮等 水溶性成分：丹酚酸A、B、C，丹参素及 原儿茶醛等
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对动脉粥样硬化影响的可能机制
抗血小板粘附、聚集，改善血液流变性 扩张血管，改善血管内皮细胞功能 抗炎 改善胰岛素抵抗 抗氧化
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心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因
死亡率（%）
50
40
30
20
10
0
缺血性 其它心脏 糖尿病 癌症 中风 感染 其它
心脏病 疾病 Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995; chap 11.
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国家十五科技攻关课题项目
颈动脉IMT增厚的多因素回归分析
以颈动脉IMT是否增厚为因变量，血糖、 TC、TG、LDLc、HDLc、GHbA1c的变 化为自变量进行回归分析发现，颈动脉 IMT增厚仅与HDLc的下降比率独立相关
（R=0.241，p=0.000）
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