维生素E烟酸酯微囊及其制备方法[发明专利]

[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 1927202A [43]公开日2007年3月14日
[21]申请号200610095068.8[22]申请日2006.08.25
[21]申请号200610095068.8
[71]申请人西南合成制药股份有限公司
地址401147重庆市渝北区龙溪镇红金路34号
[72]发明人陈瑞 吴宪平 [74]专利代理机构重庆市恒信知识产权代理有限公司代理人刘小红[51]Int.CI.A61K 31/455 (2006.01)A61K 9/50 (2006.01)A61K 47/38 (2006.01)
A61K 47/42 (2006.01)
A61P 39/06 (2006.01)A61P 9/10 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 1 页
[54]发明名称
维生素E烟酸酯微囊及其制备方法
[57]摘要
本发明涉及的维生素E烟酸酯微囊，其成分包
括：维生素E烟酸酯、乳化剂、成囊材料及其它药
学上可以接受的辅料，其中各组份按重量百分比为：
维生素E烟酸酯30－70％，成囊材料10－50％，其
它药学上可以接受的辅料0－45％，乳化剂0.1－5％。

本发明还涉及制备上述维生素E烟酸酯微囊的工艺。

本发明的微囊制剂产品在稳定性、吸收度方面均高
于普通胶囊制剂，它由于能够克服维生素E烟酸酯
低熔点的缺点，从而可将其制成多种剂型，如胶囊
剂、片剂、颗粒剂等，并且简化了制备工艺。

200610095068.8权 利 要 求 书第1/2页 1、一种维生素E烟酸酯微囊，其成分包括：维生素E烟酸酯、乳化剂、成囊材料及其它药学上可以接受的辅料，其中各组份按重量百分比为：维生素E烟酸酯30-70％，成囊材料10-50％，乳化剂0.1-5％，其它药学上可以接受的辅料0-45％。

2、根据权利要求1所述的维生素E烟酸酯微囊，所述成囊材料为具有成膜性和乳化作用的高分子材料，包括羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、纯胶、酪蛋白中的一种或几种。

3、根据权利要求2所述的成囊材料，优选明胶、纯胶、酪蛋白的一种或几种。

4、根据权利要求1所述的维生素E烟酸酯微囊，所述乳化剂包括单甘酯、十二烷基硫酸钠。

5、根据权利要求1所述的维生素E烟酸酯微囊，所述其它药学上可以接受的辅料乳糖、糊精、二氧化硅。

6、根据权利要求1所述的维生素E烟酸酯微囊的制备方法，其特征在于：将囊材溶液及辅料混匀后再加入维生素E烟酸酯与乳化剂在60～75℃水浴熔化液，用匀质机(转速1000～10000/分钟)匀质7～15分钟，在进风温度180℃～190℃、出风温度75～80℃的条件下，通过喷雾干燥机干燥，出料、称重，取样化验，即得所制维生素E烟酸酯微囊。

7、根据权利要求1、2、3、4、5所述的维生素E烟酸酯微囊，其特征是：所述维生素E烟酸酯微囊中各组份按重量百分比为：纯胶47％、维生素E烟酸酯50％、单甘酯2.5％、十二烷基硫酸钠0.5％。

200610095068.8权 利 要 求 书 第2/2页 8、根据权利要求1、2、3、4、5所述的维生素E烟酸酯微囊，其特征是：所述维生素E烟酸酯微囊中各组份按重量百分比为：酪蛋白15％、乳糖15％、糊精15％、二氧化硅1.5％，维生素E烟酸酯50％、单甘酯3％、十二烷基硫酸钠0.5％。

9、根据权利要求1、2、3、4、5所述的维生素E烟酸酯微囊，其特征是：所述维生素E烟酸酯微囊中各组份按重量百分比为：明胶15％、十二烷基硫酸钠0.5％、乳糖15％、糊精15％、二氧化硅1.5％、维生素E烟酸酯50％、单甘酯3％。

10、如权利要求1、2、3、4、5、7、8、9所述维生素E烟酸酯微囊可制成胶囊剂、片剂、颗粒剂。

200610095068.8说 明 书第1/9页
维生素E烟酸酯微囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体为一种维生素E烟酸酯微囊及其制备方法。

背景技术
维生素E属于抗氧化物，可结合饮食中的硒，防止膜及其他细胞结构的多价不饱和酯酸使免受自由基损伤：保护红细胞免于溶血，保护神经与肌肉免受氧自由基损伤，维持神经、肌肉的正常发育与功能。

亦可能为某些酶系统的辅助因子。

烟酸在体内转化为烟酰胺，再与核糖腺嘌呤等组成烟酰胺嘌呤二核苷酸(辅料I)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(辅料I I)，为脂质氨基酸、蛋白、嘌呤代谢，组织呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。

烟酸可减低辅酶A的利用；通过抑制极低密度脂蛋白(VLDL)的合成而影响血中胆固醇的运载。

维生素E有50％～80％在肠道吸收(十二指肠)，吸收需要有胆盐与饮食中脂肪存在以及正常的胰腺功能，与血中β-脂蛋白结合，贮存于全身组织，尤其是在脂肪组织中，贮存量可高达供4年所需，肝内代谢，经胆汁和肾排泄。

烟酸在胃肠道吸收，口服后30～60分钟血药浓度达峰值，广泛分布到各组织，T1/2约为45分钟，肝内代谢。

治疗量的烟酸仅有小量以原形及代谢物由尿排出，用量超过需要时，绝大部分经肾排出。

食物中色氨酸通过肠道细菌作用转换为烟酸，烟酸有周围血管扩张作用。

维生素E烟酸酯是把维生素E和烟酸酯两种药物结合而产生的一种新型微循环系统的活化剂，进入胃肠道后即
在生物酶的作用下水解，因此在胃肠道中同时存在维生素E、烟酸和维生素E烟酸酯三种成分，同时保持一个水解动态平衡。

这三种物质也会同时被胃肠道粘膜上的酶和载脂蛋白转运到血液中。

这样血液中的这三种物质也存在着一个水解动态平衡，使得血液中的烟酸和维生素E的浓度稳定而持久，逐渐被组织细胞吸收，同时血液中存在的维生素E烟酸酯，还具有单独服用烟酸和维生素E所不具备的治疗功能。

它能直接作用于血管壁。

以舒张血管，而促进周围血液循环和脑、皮肤、肌肉的血液循环，能持续稳定增加血流量。

维生素E烟酸酯最早由日本合成，国内由北京第二制药厂采用微乳聚合工艺首先研制成功。

目前国内国外只有维生素E烟酸酯普通胶囊剂制造方法的文献报道，例如中国公开号为C N1139550A中国专利申请于1997年1月8日公开了一种名称为维生素E 烟酸酯胶囊制造工艺方法。

维生素E烟酸酯胶囊国内有、国外德国、日本有产品上市。

由于维生素E烟酸酯熔点低(38-45℃)，普通维生素E烟酸酯胶囊内维生素E 烟酸酯易熔化粘连在胶囊壁上，放置时间长胶囊易变形，影响药物在人体内的吸收，并且普通维生素E烟酸酯胶囊制造工艺繁索，剂型单一。

制成胶囊剂对贮存、运输条件要求高。

通过文献检索，目前未见有关于维生素E烟酸酯微囊及其制备方法国内、国外文献报导。

也未见有维生素E烟酸酯微囊在国内、国外产品上市。

发明的内容
本发明目的是提供一种稳定性、吸收度都高于普通维生素E烟酸酯胶囊制剂的
维生素E烟酸酯微囊制剂产品，能够克服维生素E烟酸酯低熔点的缺点，从而可将其制成多种剂型，如胶囊剂、片剂、颗粒剂等，并且与维生素E烟酸酯胶囊的制造相比，简化了制备工艺。

上述维生素E烟酸酯微囊是将维生素E烟酸酯做为油相，在具有乳化作用的成膜材料、和乳化剂的作用下，将其乳化成水包油型乳液，成膜材料包裹成囊，通过匀质成微乳，乳滴粒径1-20um，用喷雾干燥方法固化成粉。

用维生素E烟酸酯微囊可制成多种剂型，如：胶囊剂、片剂、颗粒剂等，用维生素E烟酸酯微囊制成的胶囊剂，稳定性高、吸收快，用维生素E烟酸酯微囊可压制成片剂，压片过程中受机械力不熔化，无破囊现象，贮存、运输方便，其制备方法简单。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明涉及的维生素E烟酸酯微囊的主要成分包括：维生素E烟酸酯、乳化剂、成囊材料及其它药学上可以接受的辅料。

上述维生素E烟酸酯微囊的各组份按重量百分比为：维生素E烟酸酯30-70％，成囊材料10-50％，其它药学上可以接受的辅料0-45％，乳化剂0.1-5％。

上述成囊材料为具有成膜性和乳化作用的高分子材料。

主要包括羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、纯胶、酪蛋白中的一种或几种。

优选明胶、纯胶、酪蛋白作为囊材。

上述乳化剂包括单甘酯、十二烷基硫酸钠。

上述其它药学上可以接受的辅料包括：乳糖、糊精、二氧化硅等。

上述维生素E烟酸酯微囊的制造工艺包括的步骤是：将维生素E烟酸酯作为油
相，在成囊材料和乳化剂的作用下，形成水包油乳剂，匀质成微乳，通过喷雾干燥制成。

本发明由于采用上述技术方案而产生的技术效果如下：
由于采用了新的微囊配方和生产工艺，与维生素E烟酸酯普通胶囊剂及其制备工艺相比，维生素E烟酸酯微囊由于将维生素E烟酸酯做为油相，在成囊材料和乳化剂的作用下，形成水包油乳剂，匀质成微乳，喷雾干燥后制成，因此制剂能在70℃时都不熔化。

用维生素E烟酸酯微囊制成胶囊剂，稳定性高、吸收快，用维生素E烟酸酯微囊压制成片剂，压片过程中受机械力不熔化，无破囊现象，贮存、运输方便，其制备方法简单。

附图说明
附图1为对比实验实施例中血药浓度峰值对比图。

具体实施方式
实例1囊材的选择：
通过对几种不同的囊材与V E烟酸酯做成囊情况的选择，方法：囊材15g加水100ml溶解，VE烟酸酯35g水浴70℃熔化加至囊材溶液中，用匀质机(转速10000/分钟)匀质10分钟，取均制好的乳液滴在载玻片上，用电子显微镜观察，看成囊情况，结果如(表一)
囊材名称成囊情况备注
羟丙基纤维素形成囊，囊表面有裂纹。

甲基纤维素形成囊，不稳定，易破裂。

羧甲基纤维素形成囊，囊表面有裂纹。

乙基纤维素形成囊，囊表面有裂纹。

明胶形成囊，表面光滑圆整，基本无裂纹，囊大小均匀。

纯胶形成囊，表面光滑圆整，基本无裂纹，囊大小均匀。

酪蛋白形成囊，表面光滑圆整，基本无裂纹。

羧甲基纤维素和明胶形成囊，表面光滑圆整，基本无裂纹，囊大小均匀。

结果：通过以上实验，我们优选明胶、纯胶、酪蛋白作为囊材。

实例2维生素E烟酸酯微囊的制备：
明胶1500g(占微囊总固含量15％)、十二烷基硫酸钠50g(占微囊总固含量0.5％)加水10000m l(明胶∶水＝0.15∶1)溶化解，加入乳糖1500g(占微囊总固含量15％)、糊精1500g(占微囊总固含量15％)、二氧化硅150g(占微囊总固含量1.5％)混均，再加入维生素E烟酸酯5000g(固含量50％)和单甘酯300g(占微囊总固含量3％)、十二烷基硫酸钠5g的在水浴65℃熔化液，用匀质机(转速18000/分钟)匀质10分钟，通过喷雾干燥机干燥(进风温度190℃，出风温度75℃，进料速度28转/分钟)，出料、称重，取样化验。

测得所制维生素E烟酸酯微囊中维生素E烟酸酯含量为49.7％。

实例3维生素E烟酸酯微囊的制备：
纯胶4700g(占微囊总固含量47％)、十二烷基硫酸钠50g(占微囊总固含量0.5％)加水10000m l溶解，再加入维生素E烟酸酯5000g(占微囊总固含量50％)和单甘酯250g(占微囊总固含量2.5％)、十二烷基硫酸钠5g的熔化液(水浴65℃)，用匀质机(转速18000/分钟)匀质10分钟，通过喷雾干燥机干燥(进风温度190℃，出风温度75℃，进料速度28转/分钟)，出料、称重，取样化验。

测得所制维生素E烟酸酯微囊中维生素E烟酸酯含量为49.8％。

实例4维生素E烟酸酯微囊的制备：
酪蛋白1500g(占微囊总固含量15％)、十二烷基硫酸钠50g的(固含量0.5％)加水10000m l溶解，加入乳糖1500g(占微囊总固含量15％)、糊精1500g(固含量15％)、二氧化硅150g(占微囊总固含量1.5％)混均，再加入维生素E烟酸酯5000g(占微囊总固含量50％)和单甘酯300g(固含量30％)、十二烷基硫酸钠5g的熔化液(水浴65℃)，用匀质机(转速18000/分钟)匀质10分钟，通过喷雾干燥机干燥(进风温度190℃，出风温度75℃，进料速度28转/分钟)，出料、称重，取样化验。

测得所制维生素E烟酸酯微囊中维生素E烟酸酯含量为49.8％。

实例5维生素E烟酸酯微囊的鉴别：
取实例2、3、4均制好的乳液滴在载玻片上，用电子显微镜观察，看成囊情况，结果成囊好，微囊大小均匀。

取实例1、2、3喷雾干燥后的微囊粉均匀的粘贴于载玻片上，吹去多余的粉末，用电子显微镜观察，看成囊情况，结果微囊颗粒圆整，表面光滑，基本无裂纹，微囊大小均匀。

将微囊粉溶化在65℃的水中，取溶液数滴滴在载玻片上，用电子显微镜观察，看微囊是否完好，结果水表面无出油现象，微囊完好无破裂。

实例6由本发明制成维生素E烟酸酯胶囊剂(规格0.1g)：
一万粒处方：取实例3维生素E烟酸酯微囊2000g、二氧化硅30g(药用)、羧甲基淀粉钠50g(药用)、淀粉220g(药用)一起混合均匀，按理论主药含量0.1g/粒进行胶囊填充，平均装量0.230g，实际含量测定为99.5％。

实例7由本发明制成维生素E烟酸酯片剂(规格0.1g)：
一万片处方：取实例3维生素E烟酸酯微囊2000g、微晶纤维素700g(药用)、硬脂酸镁10g(药用)、可压性淀粉500g(药用)、高效羧甲基淀粉钠50g(药用)一起混合均匀，按理论主药含量0.1g/片进行干法压片，平均片重0.326g，实际含量测定为99.3％。

实例8由本发明制成维生素E烟酸酯颗粒剂(规格0.1g)：
一万袋处方：取实例3维生素E烟酸酯微囊2000g，乳糖8000g(药用)，柠檬酸0.2g(药用)，樱桃香精0.01g(药用)，柠檬黄0.01g(药用)。

乳糖、柠檬酸、樱桃香精、柠檬黄混合，用乙醇做浆润湿制粒，干燥后，再加维生素E烟酸酯微囊，混合均匀，。

干法制粒，按理论主药含量0.1g/袋进行装袋，平均装量1g，实际含量测定为99.6％。

实例9维生素E烟酸酯微囊稳定性实验：
分别取按照实例5方法制备的规格0.1g批号为050601(含量99.3％)、050602 (含量99.7％)、050603(含量99.5％)维生素E烟酸酯微囊胶囊三批，与普通维生素E烟酸酯胶囊(西南合成制药股份有限公司，规格0.1g，含量99.6％，批号050301)，做对照加速实验。

条件为：温度40±2℃湿度75±5％，分别于0、1、2、3、6月观察胶囊内容物的外观和含量变化，评判其稳定性。

结果：从上表结果中看出在考察期内维生素E烟酸酯微囊胶囊内容物外观和含量未发生变化，而普通维生素E烟酸酯胶囊内容物外观出现粘连、颜色加深和含量下降，经过对照微囊胶囊稳定性好。

实例10维生素E烟酸酯微囊与普通维生素E烟酸酯胶囊剂对比实验： 普通维生素E烟酸酯胶囊(西南合成制药股份有限公司，规格0.1g，含量99.6％，批号050301)
将维生素E烟酸酯微囊(用实例6制成的胶囊，规格0.1g，含量99.5％批号
050701)分别用普通维生素E烟酸酯胶囊和维生素E烟酸酯微囊给实验狗(雄性苏
格兰比格犬，体重分别为10.5k g、和10.7k g)灌服胶囊，每隔一小时抽血做含量测定，进行血药浓度对比，结果普通胶囊6小时达峰，微囊5小时就达峰(如表1、图1)，维生素E烟酸酯微囊A U C0-8/普通维生素E烟酸酯胶囊A U C0-8＝1.097。

表1(规格：0.1g)
附图1中：纵坐标血液中维生素E烟酸酯的浓度(μg/ml)，横坐标取样时间(小时)
结论：单剂量维生素E烟酸酯微囊比普通维生素E烟酸酯胶囊吸收快，8小时吸收多10％。

200610095068.8说 明 书 附 图第1/1页。