抗细菌抗生素及细菌耐药性的论述

抗细菌抗生素及细菌耐

药性的论述

Document number：BGCG-0857-BTDO-0089-2022

抗细菌抗生素及细菌耐药性的论述

微生物产生的次级代谢产物具有各种不同的生理活性，抗生素是由（包括、、属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类，具有抗微生物、抗肿瘤作用和干扰其他生活发育功能的。其中抗细菌抗生素[1]是抗生素中发现最早，数量最多的一类。细菌在对抗抗菌药物的过程中，为了避免遭受伤害，形成了许多防卫机制，由此而产生的耐药菌得以生存和繁殖，大多数细菌对某种抗菌药物或对多种抗菌药物的抗性具有多种耐药机制。细菌对抗生素的耐药性尤其是多重药物耐药性已成为全球关注的医学与社会问题，严重地威胁着感染性疾病的治疗。本文就抗生素的发现，不同种类的抗生素以及其细菌耐药性，研究前景这四方面进行论述。

1 抗生素的发现

很早以前，人们就发现某些微生物对另一些微生物的生长繁殖具有抑制作用，随着科学的发展人们终于揭示出了这种称为“抗生”现象的本质，从某些微生物内找到了具有抗生作用的物质，所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用，能抑制其它细胞增殖的一类化学物质称为抗生素。1929年细菌学家在培养皿中培养细菌时，发现从空气中偶然落在培养基上的青霉菌中长出的菌落周围没有细菌生长，他认为是青霉菌产生了某种化学物质，分泌到培养基里抑制了细菌的生长。这种化学物质便是最先发现的抗生素--青霉素。其中抗细菌抗生素是抗生素中发现最早，数量最多的一类。

2不同种类的抗细菌抗生素

2.1 氨基糖苷类抗生素

2.1.1 定义及发展

氨基糖苷类抗生素[2]是一类分子中含有一个环己醇型的配基、以糖苷键与氨基酸结合（有的与中性糖结合）的化合物，因此也常被称为氨基环醇类抗生素。微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种，氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广、杀菌完全、与β-内酰胺等抗生素有很好的协同作用、对许多致病菌有抗生素后效应( PAE) 等特点。氨基糖苷类抗生素的历史起源于1944年链霉素的发现，链霉素的发现极大的刺激了世界范围内的无数学者开始系统地、有计划地筛选新抗生素。其后又成功地上市了一系列具有里程碑意义的化合物（卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素），因此根据这类抗生素的结构特征，卡那霉素等被列为第一代氨基糖苷类抗生素。这一代抗生素的品种最多，应用范围涉及农牧业，其结构特征是分子中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环醇相结合。以庆大霉素为代表的第二代氨基糖苷类抗生素的品种比第一代的少，但是抗菌谱更广，结构中含有脱氧氨基糖，对铜绿假单胞菌有抑杀能力。

2.1.2 抗生素的作用机制

氨基糖苷类抗生素的主要作用靶点是细菌30S核糖体，但直到近年来，随着核糖体的结构及核糖体RNA-AGs复合物结构的阐明，才得以在分子水平上真正了解这类抗生素是如何作用于核糖体的。由于细菌核糖体的沉降系数是70S，分为30S和50S这两个亚基，而真核生物的核糖体多由RNA分子构成，其沉降

系数为80S ，由40S 和60S 亚基组成，细菌和真核生物的核糖体存在差异，使得这类抗生素能有选择性地作用于细菌，而对真核细胞的影响极小。这类抗生素只要结合在30S 核糖体的A 位点上，例如在链霉素结合于30S 核糖体的晶体结构中（无mRNA 和tRNA 分子），链霉素可通过氢键和盐桥与16SRNA 结合，此外，链霉素还可直接作用于蛋白质S12，S12的K45残基可与链酶胍形成两个氢键。氨基糖苷类抗生素分子中的氨基和羟基对于保持抗菌性十分重要。

2.2 糖肽类抗生素

2.2.1 定义及结构特征

糖肽类抗生素[3]即D-丙氨酰-D-丙氨酸结合性并具有七肽结构的一类抗生素，对主要病原菌如：凝固酶阳性或阴性葡萄球菌、各组链球菌、肠球菌(包括粪肠球菌和屎肠球菌)等几乎所有的革兰氏阳性菌都具有活性。自20世纪50年代发现万古霉素以来，已经有数十个糖肽类抗生素从拟无枝酸菌和链霉菌中分离得到。糖肽类抗生素的共同结构特征是具有一个高度修饰的线性七肽，其中的5个氨基酸是共同的，另外两个氨基酸有别，并根据这2个氨基酸的不同将糖肽类抗生素分成4种类型：(1)万古霉素型；(2)利托菌素型；(3)阿伏帕星型；(4)synmonicin 型。但糖肽类抗生素的空间结构基本相似，各类糖肽类抗生素的差异在于肽链上的取代基的类型和取代位置的不同。

2.2.2 抗生素的作用机制

糖肽类抗生素对几乎所有的革兰氏阳性菌具有活性，抗菌作用与β-内酰类抗生素的相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解。共分为两种作用机制，第一种作用机制是：通过与肽聚糖链中的N-酰基-D-Ala 4-D-Ala 5中的末端D,D-二肽形成氢键。紧密结合后，Ala 5的甲基侧链紧密

镶嵌在抗生素分子的空穴中；D-Ala 4-D-Ala 5的酰胺基被糖肽复合物隔绝，从而

阻挡了转肽酶的识别，就抑制了有功能的肽聚糖形成过程中所需要的转糖苷作用和转肽作用的最后一步，从而就导致细菌细胞的溶解。第二种作用机制是：直接抑制转葡基酶。抗生素直接与转葡基酶发生交互作用阻断转葡基反应来阻断肽聚糖的合成。

2.3 MLS 类抗生素

2.3.1 结构特征

MLS [4]（大环内酯类-林可类-链阳性菌素类）是一大类抗生素的统称，包括十四、十五和十六元大环内酯类抗生素、林可霉素类抗生素和链阳性菌素类抗生素。顾名思义，其化学结构中含有很大的环结构，架构较为复杂，这类抗生素之间的化学结构差异甚大。

2.3.2 抗生素作用机制

虽然各类MLS 类抗生素的化学结构差异性很大，但是其抗菌机制非常相似。它们的抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（尤其是葡萄球菌、链球菌和肠球菌)和杆菌以及革兰氏阴性球菌有效。一般认为MLS 和氯霉素等抗生素为第Ⅰ类蛋白质合成抑制剂，作用原理是具有阻断50S 中肽酰转移酶活性的功能，使得P 位上的肽酰tRNA 不能与A 位上的氨基酰tRNA 结合形成肽键。但是链阳性菌素对50S 核糖体有特殊的作用机制：链阳性菌素A 通过阻断肽链延长的开始，且仅能结合在50S 中不含氨基酰tRNA 的A 位和P 位；而链阳性菌素B 是通过阻断