结直肠癌的辅助化疗
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• dMMR的患者不能从5-FU单药化疗中获益；Ⅱ期化疗后DFS更差；
临床建议：拟行5-FU/LV或卡陪他滨单药化疗的Ⅱ期患者， 均应检测MMR，如属于dMMR，则不应给予上述治疗。
Sargent, et al. ASCO 2008
2010版NCCN指南推荐
化疗适应证：NCCN指南的推荐
Ⅲ期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有化疗的禁忌症，均应推荐化疗。
22
mFOLFOX6
• • • • • • • • 地米 10mg+N.S 100ml ivdrip 苯海拉明 20mg i.m 化疗前30min。 托烷司琼 5mg + N.S 20ml iv CF 400mg/m2+5%GS 250ml ivdrip 2h 乐沙定 85mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 2h 5Fu 400 mg/m2+ N.S 20ml CF一半时慢推 5Fu 2400 mg/m2+ N.S 至230ml，持续泵人46h（5ml/h） 5% GS 100ml 冲管
QUASAR-18
1
3238
22
yes
4
1. Moertel et al. J Clin Oncol 1995; 2. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 1999 3. Benson et al. J Clin Oncol 2004; 4. Mamounas et al. J Clin Oncol 1999; 5. Taal et al. Br J Cancer 2001；6. Meta-analysis group. J Clin Oncol 2004 7. Gill et al. J Clin Oncol 2004;8. Gray RG. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246
辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关
LN＋ 0 T分期 T3 T4 5年OS（％）-高分化 S 73 60 ＋AT 77 66 △OS 4 6 5年OS（％）-低分化 S 65 51 ＋AT 70 57 △OS 5 6
1-4
T1-T2
T3 T4
62
49 33 39 24 11
75
65 51 57 43 27
讲座提纲
• 结直肠癌辅助化疗的历史简介 • 哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证 • 用什么做辅助化疗？－－药物和方案 • 辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程 • 辅助化疗的其他问题
• 直肠癌的辅助化疗
• 老年人的辅助化疗 • 靶向药物在辅助化疗中的应用
哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证
• 不劣于5-FU/LV • 口服给药、方便、经济、耐受性好 • Xeloda 2500mg/m2/ 天，早晚餐后3 0min，连用两周，停一周，三周为 一程，共8程 • 手足综合征：Vit B6 40mg tid； 西乐葆 200mg qd
XELOX方案
• 方便，门诊化疗，患者依从性好 • Xeloda 2000mg/m2/ 天，早晚餐后3 0min，连用两周，停一周 • 乐沙定 130mg/m2，三周一次 • 共6-8程
• 神经毒性 避免冷刺激、严重时调整药物剂量、化疗时间 • 肝肾毒性 • 心脏毒性 • 过敏反应 • 外周静脉炎 5Fu持续泵入者常见：中心静脉置管
25
结肠癌辅助化疗的安全性问题
氟尿嘧啶各种给药方式（推注/持续输注/口服制剂）的3/4度毒性比较 毒 性
腹泻 口腔炎 恶心/呕吐 HFS 粒细胞减少 所有AEs GERCOR 推注 9% 7% 3% 0% 16% 26% 输注 4%* 2%* 1% 0% 7%* 11%* INT 0153 推注 19% 18% 13% 0.4% 51% 71% 输注 7% 8% 3% 4% 0.7% 35% SAFFA 推注 15% 18% 2% 3% 55% 68% PVI 5%* 4%* 1.5% 7.1%* 1%* 21%* X-ACT 推注 13% 14% 3% <1% 26% NR XELODA 11% 2%* 3% 17%* 2%* NR
讲座提纲
• 结直肠癌辅助化疗的历史简介
• 哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证
• 用什么做辅助化疗？－－药物和方案 • 辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程 • 辅助化疗的其他问题
• 直肠癌的辅助化疗 • 老年人的辅助化疗 • 靶向药物在辅助化疗中的应用
结肠癌辅助化疗的历史简介
• 1960s • 1990 • 1998 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 术后辅助化疗(5-FU + LV 或 lev) 优于单纯手术 5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须
观察1
5-FU/大剂量 LV (Mayo)2 6 月 5-FU/LV (Mayo)1 5-FU/l低剂量 LV (Mayo)3 LV5FU24
Ⅱ/Ⅲ期结肠癌
3年DFS (%)
1. IMPACT Investigators. Lancet 1995;345:939–44 2. Wolmark N et al(C-03). J Clin Oncol 1993;11:1879–87 3. QUASAR Group. Lancet 2000;355:1588–96 4. AndréT et al. J Clin Oncol 2003;21:2896–903
• MMR（Mismatch Repair）
高危II期：是否应辅助治疗?
• 辅助化疗可以令部分高危患者获益
• T4肿瘤 • 组织学分级差 (3/4级的病灶) • 脉管或神经浸润 • 肿瘤周围淋巴结受累 • 肠梗阻 • 局部穿孔 • 手术切缘阳性或不确定
• 切除的淋巴结数量不足 (<12)
• 术前CEA升高？
MSI: 辅助化疗疗效预测指标
MSS: 化疗能获益 MSI：化疗不能获益
MSS L-MSI
Ribic et al. NEJM. 2003;349:247-57
h-MSI
MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标
结论
• MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标
• dMMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效
结直肠癌的辅助化疗
林俊忠 中山大学肿瘤医院 结直肠科 2012.07.番禺
讲座提纲
• 结直肠癌辅助化疗的历史简介
• 哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证
• 用什么做辅助化疗？－－药物和方案 • 辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程 • 辅助化疗的其他问题
• 直肠癌的辅助化疗 • 老年人的辅助化疗 • 靶向药物在辅助化疗中的应用
结直肠癌化疗的有效药物
• 基础药物及方案（过去的标准）：
• 药物：
• 5-FU/LV
• 方案：
• 5-FU/LV(Mayo) • 5-FU/LV(RosswellPark)
• 新型药物及化疗方案 • 5-FU/LV：输注 • 伊立替康 • 奥沙利铂 • 卡培他滨
结直肠癌辅助化疗常用方案
• 希罗达单药
MOSAIC
LV5FU2 FOLFOX
NSABP C-07
5-FU/LV
X-ACT
5-FU/LV Xeloda
XELOXA
5-FU/LV XELOX
毒性
PVI 5-FU FLOX
腹泻 口腔炎 恶心/呕吐 HFS 粒细胞减少 神经毒性
5 4 1.5
4 2 1
5.6 2.4 2
6.1 NR 1.5
6.6 2.2 3.2
• MOSAIC是迄今为止唯一一个按“高危因素”分层的辅助化疗RCT
• 高危Ⅱ期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近Ⅲ期 • 无高危因素的Ⅱ期不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益
Ⅱ期辅助化疗疗效预测指标：MMR
MMR（mismatch repair，错配修复）
pMMR = MSS/MSI-L或正常的蛋白表达 dMMR = MSI-H/MLH1或MSH2缺失
*p<0.001; NR:No report
5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱： •持续静脉输注较推注给药毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性， 但会增加HFS； •口服给药安全性与持续输注相当。
结肠癌辅助化疗的安全性问题
SAFFA LV5FU2
GERCOR PETACC-3 ACCORD
辅助化疗适应证：Ⅱ期化疗的争议
• 支持Ⅱ期肠癌辅助化疗的证据越来越多； • 总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患 者沟通治疗的获益和风险。 • 目前不应该争议Ⅱ期该不该化疗，而是应该来探讨Ⅱ 期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能：
• 高危患者的界定：“高危Ⅱ” • 化疗疗效预测指标的研究：
†US
*SEER database – O’Connell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5 National Cancer Database – Greene F et al. Ann Surg 2002;236:416–21
5-FU为基础的辅助化疗延长了Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的DFS
„„„.辅助化疗进入5-FU时代
• 1998
• 1998 • 1998 • 2001 • 2002
5-FU/LV：6 个月 = 12 个月
LV：高剂量 = 低剂量，但副作用增加 每周方案疗效 =每月方案 FU化疗获益：老年人 = 年轻人 5-FU用法: 输注安全性优于推注，疗效相当
..„„.辅助化疗进入后5-FU时代： • 伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究
23
主要化疗副反应
• 胃肠道反应 恶心、纳差、呕吐：止吐药、静脉营养支持 腹泻：蒙脱石、暂停化疗 口腔溃疡：清洁口腔、补充Vit C、流食 • 骨髓抑制 白细胞/粒细胞减少：GCSF 血小板减少：白介素-11、血小板生成素 贫血：少见 • 手足综合征 Vit B6、西乐葆、保湿
24
主要化疗副反应
XELOX
• • • • • • 地米 10mg+N.S 100ml ivdrip 苯海拉明 20mg i.m 化疗前30min。 托烷司琼 5mg + N.S 20ml iv 乐沙定 130mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 3h 5% GS 100ml 冲管 希罗达 1000mg/m2 p.o bid d1-d14
化疗适应证：NCCN指南的推荐
Ⅱ期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助化疗。
讲座提纲
• 结直肠癌辅助化疗的历史简介
• 哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证
• 用什么做辅助化疗？－－药物和方案 • 辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程 • 辅助化疗的其他问题
• 直肠癌的辅助化疗 • 老年人的辅助化疗 • 靶向药物在辅助化疗中的应用
13
16 18 18 19 16
53
38 23 28 15 5
68
56 40 46 32 17
15
18 17 18 17 12
ຫໍສະໝຸດ Baidu
>5
T1-T2 T3 T4
Cill et al..J Clin Oncol 2004;22 :1801,
辅助化疗适应证：Ⅱ期化疗的争议
试验数 INT-00351 IMPACT-B22 ASCO-B23 NSABP4 Netherlands5 Japan6 CKVO7 1 5 12 4 1 3 1 例数 318 1016 3732 1564 468 2295 460 降低OR(%) 31 17 14 30 19* 22 26* p值 ? no no no no 绝对获益 (%) 8 3 5 8
10.8 2.7 10.9
32 NR NR
38 NR >35
13 14 3
11 2 3
20 9 7
19 <1 11
7.1
1
0
7
NR
6
NR
4.1
2.4
4.7
2.0
40.6
NR
2*
NR
4*
<1
26
17
2
<1
16
5
9
0.3
0.4
NR
NR
0.2
12.4
0.5
8
NR
NR
<1
11
NR: No report；*: 发热性粒细胞减少
分期(AJCC 6th TNM)
I = T1 or T2, N0 IIa = T3, N0 IIb = T4, N0 IIIa = T1 or T2, N1 IIIb = T3 or T4, N1 IIIc = Tx, N2 29
比列（%）
24 26
5年OS (%)
93* 85* 72* 60†–83* 42†–64* 27†–44* 需要辅助治疗 不需辅助治疗 需要辅助治疗？
•联合化疗毒性>单药化疗 •尽量避免毒性的叠加
结肠癌辅助化疗的安全性：3种含奥沙利铂方案的毒性比较
临床建议：拟行5-FU/LV或卡陪他滨单药化疗的Ⅱ期患者， 均应检测MMR，如属于dMMR，则不应给予上述治疗。
Sargent, et al. ASCO 2008
2010版NCCN指南推荐
化疗适应证：NCCN指南的推荐
Ⅲ期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有化疗的禁忌症，均应推荐化疗。
22
mFOLFOX6
• • • • • • • • 地米 10mg+N.S 100ml ivdrip 苯海拉明 20mg i.m 化疗前30min。 托烷司琼 5mg + N.S 20ml iv CF 400mg/m2+5%GS 250ml ivdrip 2h 乐沙定 85mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 2h 5Fu 400 mg/m2+ N.S 20ml CF一半时慢推 5Fu 2400 mg/m2+ N.S 至230ml，持续泵人46h（5ml/h） 5% GS 100ml 冲管
QUASAR-18
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1. Moertel et al. J Clin Oncol 1995; 2. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 1999 3. Benson et al. J Clin Oncol 2004; 4. Mamounas et al. J Clin Oncol 1999; 5. Taal et al. Br J Cancer 2001；6. Meta-analysis group. J Clin Oncol 2004 7. Gill et al. J Clin Oncol 2004;8. Gray RG. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246
辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关
LN＋ 0 T分期 T3 T4 5年OS（％）-高分化 S 73 60 ＋AT 77 66 △OS 4 6 5年OS（％）-低分化 S 65 51 ＋AT 70 57 △OS 5 6
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T1-T2
T3 T4
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49 33 39 24 11
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65 51 57 43 27
讲座提纲
• 结直肠癌辅助化疗的历史简介 • 哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证 • 用什么做辅助化疗？－－药物和方案 • 辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程 • 辅助化疗的其他问题
• 直肠癌的辅助化疗
• 老年人的辅助化疗 • 靶向药物在辅助化疗中的应用
哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证
• 不劣于5-FU/LV • 口服给药、方便、经济、耐受性好 • Xeloda 2500mg/m2/ 天，早晚餐后3 0min，连用两周，停一周，三周为 一程，共8程 • 手足综合征：Vit B6 40mg tid； 西乐葆 200mg qd
XELOX方案
• 方便，门诊化疗，患者依从性好 • Xeloda 2000mg/m2/ 天，早晚餐后3 0min，连用两周，停一周 • 乐沙定 130mg/m2，三周一次 • 共6-8程
• 神经毒性 避免冷刺激、严重时调整药物剂量、化疗时间 • 肝肾毒性 • 心脏毒性 • 过敏反应 • 外周静脉炎 5Fu持续泵入者常见：中心静脉置管
25
结肠癌辅助化疗的安全性问题
氟尿嘧啶各种给药方式（推注/持续输注/口服制剂）的3/4度毒性比较 毒 性
腹泻 口腔炎 恶心/呕吐 HFS 粒细胞减少 所有AEs GERCOR 推注 9% 7% 3% 0% 16% 26% 输注 4%* 2%* 1% 0% 7%* 11%* INT 0153 推注 19% 18% 13% 0.4% 51% 71% 输注 7% 8% 3% 4% 0.7% 35% SAFFA 推注 15% 18% 2% 3% 55% 68% PVI 5%* 4%* 1.5% 7.1%* 1%* 21%* X-ACT 推注 13% 14% 3% <1% 26% NR XELODA 11% 2%* 3% 17%* 2%* NR
讲座提纲
• 结直肠癌辅助化疗的历史简介
• 哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证
• 用什么做辅助化疗？－－药物和方案 • 辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程 • 辅助化疗的其他问题
• 直肠癌的辅助化疗 • 老年人的辅助化疗 • 靶向药物在辅助化疗中的应用
结肠癌辅助化疗的历史简介
• 1960s • 1990 • 1998 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 术后辅助化疗(5-FU + LV 或 lev) 优于单纯手术 5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须
观察1
5-FU/大剂量 LV (Mayo)2 6 月 5-FU/LV (Mayo)1 5-FU/l低剂量 LV (Mayo)3 LV5FU24
Ⅱ/Ⅲ期结肠癌
3年DFS (%)
1. IMPACT Investigators. Lancet 1995;345:939–44 2. Wolmark N et al(C-03). J Clin Oncol 1993;11:1879–87 3. QUASAR Group. Lancet 2000;355:1588–96 4. AndréT et al. J Clin Oncol 2003;21:2896–903
• MMR（Mismatch Repair）
高危II期：是否应辅助治疗?
• 辅助化疗可以令部分高危患者获益
• T4肿瘤 • 组织学分级差 (3/4级的病灶) • 脉管或神经浸润 • 肿瘤周围淋巴结受累 • 肠梗阻 • 局部穿孔 • 手术切缘阳性或不确定
• 切除的淋巴结数量不足 (<12)
• 术前CEA升高？
MSI: 辅助化疗疗效预测指标
MSS: 化疗能获益 MSI：化疗不能获益
MSS L-MSI
Ribic et al. NEJM. 2003;349:247-57
h-MSI
MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标
结论
• MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标
• dMMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效
结直肠癌的辅助化疗
林俊忠 中山大学肿瘤医院 结直肠科 2012.07.番禺
讲座提纲
• 结直肠癌辅助化疗的历史简介
• 哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证
• 用什么做辅助化疗？－－药物和方案 • 辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程 • 辅助化疗的其他问题
• 直肠癌的辅助化疗 • 老年人的辅助化疗 • 靶向药物在辅助化疗中的应用
结直肠癌化疗的有效药物
• 基础药物及方案（过去的标准）：
• 药物：
• 5-FU/LV
• 方案：
• 5-FU/LV(Mayo) • 5-FU/LV(RosswellPark)
• 新型药物及化疗方案 • 5-FU/LV：输注 • 伊立替康 • 奥沙利铂 • 卡培他滨
结直肠癌辅助化疗常用方案
• 希罗达单药
MOSAIC
LV5FU2 FOLFOX
NSABP C-07
5-FU/LV
X-ACT
5-FU/LV Xeloda
XELOXA
5-FU/LV XELOX
毒性
PVI 5-FU FLOX
腹泻 口腔炎 恶心/呕吐 HFS 粒细胞减少 神经毒性
5 4 1.5
4 2 1
5.6 2.4 2
6.1 NR 1.5
6.6 2.2 3.2
• MOSAIC是迄今为止唯一一个按“高危因素”分层的辅助化疗RCT
• 高危Ⅱ期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近Ⅲ期 • 无高危因素的Ⅱ期不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益
Ⅱ期辅助化疗疗效预测指标：MMR
MMR（mismatch repair，错配修复）
pMMR = MSS/MSI-L或正常的蛋白表达 dMMR = MSI-H/MLH1或MSH2缺失
*p<0.001; NR:No report
5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱： •持续静脉输注较推注给药毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性， 但会增加HFS； •口服给药安全性与持续输注相当。
结肠癌辅助化疗的安全性问题
SAFFA LV5FU2
GERCOR PETACC-3 ACCORD
辅助化疗适应证：Ⅱ期化疗的争议
• 支持Ⅱ期肠癌辅助化疗的证据越来越多； • 总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患 者沟通治疗的获益和风险。 • 目前不应该争议Ⅱ期该不该化疗，而是应该来探讨Ⅱ 期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能：
• 高危患者的界定：“高危Ⅱ” • 化疗疗效预测指标的研究：
†US
*SEER database – O’Connell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5 National Cancer Database – Greene F et al. Ann Surg 2002;236:416–21
5-FU为基础的辅助化疗延长了Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的DFS
„„„.辅助化疗进入5-FU时代
• 1998
• 1998 • 1998 • 2001 • 2002
5-FU/LV：6 个月 = 12 个月
LV：高剂量 = 低剂量，但副作用增加 每周方案疗效 =每月方案 FU化疗获益：老年人 = 年轻人 5-FU用法: 输注安全性优于推注，疗效相当
..„„.辅助化疗进入后5-FU时代： • 伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究
23
主要化疗副反应
• 胃肠道反应 恶心、纳差、呕吐：止吐药、静脉营养支持 腹泻：蒙脱石、暂停化疗 口腔溃疡：清洁口腔、补充Vit C、流食 • 骨髓抑制 白细胞/粒细胞减少：GCSF 血小板减少：白介素-11、血小板生成素 贫血：少见 • 手足综合征 Vit B6、西乐葆、保湿
24
主要化疗副反应
XELOX
• • • • • • 地米 10mg+N.S 100ml ivdrip 苯海拉明 20mg i.m 化疗前30min。 托烷司琼 5mg + N.S 20ml iv 乐沙定 130mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 3h 5% GS 100ml 冲管 希罗达 1000mg/m2 p.o bid d1-d14
化疗适应证：NCCN指南的推荐
Ⅱ期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助化疗。
讲座提纲
• 结直肠癌辅助化疗的历史简介
• 哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证
• 用什么做辅助化疗？－－药物和方案 • 辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程 • 辅助化疗的其他问题
• 直肠癌的辅助化疗 • 老年人的辅助化疗 • 靶向药物在辅助化疗中的应用
13
16 18 18 19 16
53
38 23 28 15 5
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56 40 46 32 17
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18 17 18 17 12
ຫໍສະໝຸດ Baidu
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T1-T2 T3 T4
Cill et al..J Clin Oncol 2004;22 :1801,
辅助化疗适应证：Ⅱ期化疗的争议
试验数 INT-00351 IMPACT-B22 ASCO-B23 NSABP4 Netherlands5 Japan6 CKVO7 1 5 12 4 1 3 1 例数 318 1016 3732 1564 468 2295 460 降低OR(%) 31 17 14 30 19* 22 26* p值 ? no no no no 绝对获益 (%) 8 3 5 8
10.8 2.7 10.9
32 NR NR
38 NR >35
13 14 3
11 2 3
20 9 7
19 <1 11
7.1
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4.1
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40.6
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NR
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0.5
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NR
<1
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NR: No report；*: 发热性粒细胞减少
分期(AJCC 6th TNM)
I = T1 or T2, N0 IIa = T3, N0 IIb = T4, N0 IIIa = T1 or T2, N1 IIIb = T3 or T4, N1 IIIc = Tx, N2 29
比列（%）
24 26
5年OS (%)
93* 85* 72* 60†–83* 42†–64* 27†–44* 需要辅助治疗 不需辅助治疗 需要辅助治疗？
•联合化疗毒性>单药化疗 •尽量避免毒性的叠加
结肠癌辅助化疗的安全性：3种含奥沙利铂方案的毒性比较