清洁验证相关知识

1.清洗操作规程的要点1.1. 拆卸应在设备的清洁规程中规定一台设备需要拆卸的程度，大多数设备，如大容量注射剂的灌装机、固体制剂一步制粒机等在清洁前需要预先拆卸到一定程度，小针的灌装机则几乎可以说是完全拆卸。

应有书面的、内容清晰完整的拆卸指导，最好附有示意图，以使操作人员容易理解。

1.2. 预洗/检查预洗的目的是除去大量的（可见的）残留产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。

由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备，以简化管理及操作，因此需要进行预洗。

预洗的作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性。

预洗所用水质不必苛求，通常饮用水或经一定程序净化（如过滤）的饮用水已经足够，使用水管或手持高压喷枪以新鲜的流水冲洗设备以除去残留物。

对于残留物物理性质差异较大的情况，有的企业希望制定一份产品与预洗参数如水温、压力、时间等一一对应的对照表，由操作人员按实际产品选择参数。

这种方法在实施时并不十分理想。

由于操作人员的素质及习惯，从一大堆方案中去选择应当采用的方案反而容易造成差错，比较简单而切合实际的方法是让操作者检查是否还有可见的残留物，让他们持续喷洗设备直至可见残留物消失，以此作为预洗的终点。

因此操作者判断预洗完成与否的标准必须尽可能的明确，特别是应检查的部位。

例如可在规程中作出这样的规定，用热的饮用水持续喷淋机器的所有表面，使所有可见的残留颗粒消失，特别注意检查不易清洁的部位。

清洗参数清洗程序的操作参数（如清洁剂种类、浓度、接触时间、残留物的特性、污染条件），还包括清洗设备的特性，自动化的清洗路径，清洁环境的顺序，每步的流速，在投入使用前都需要确认。

清洁程序每一步均包含4个参数，分别是时间、动作、浓度及温度。

这四个参数是互相联系的，且会对清洁周期中的每一阶段的成功存在直接关系，比如通过对清洁剂的加热以提高去污能力。

作为清洁参数的变量需要确定，清洁参数的可接受范围作为清洁程序开发工作的一部分进行建立。

1.2.1. 时间被定义为清洗步骤的时间的长短，在一个清洗步骤中，可以采用两种方式来进行定义和测量：直接法与间接法，直接法时可使用作为控制系统中的计时器测量时间。

也可以通过间接法测量时间，例如在淋洗时，有时通过测量体积来代替测量时间，因为通过体积和流速可以确定时间。

对于最终淋洗水，普遍会增加测试要求，如电导率。

1.2.2. 动作被定义为清洁剂的流体动作。

如浸泡，洗涤，冲击，湍流。

搅动能够提高清洁剂的有效性和清洁工艺的效果。

典型的手工清洗包括浸泡和擦洗，以达到清洁效果。

自动清洁程序通常采用冲击流或湍流作为清洁动作。

清洁程序需明确清洁动作。

流速是清洁剂和清洗水在流经设备时的重要参数，应该在清洁工艺的每个步骤中规定流速并进行确认。

喷淋装备要具有最大和最小流量的要求，管道的淋洗流速要确保形成湍流。

1.2.3. 清洁剂的浓度直接影响清洁程序是否能够成功，化学清洗剂可以是浓缩型的稀释后使用。

清洁效果与清洁剂的浓度有关系，清洁剂使用太少可能达不到清洁效果，使用太多来自清洁剂的残留可能难以去除，并需要使用大量的淋洗。

通常，对于碱性清洁剂达到最佳清洁效果的方法可以是在搅拌状态下提高温度或延长湍流淋洗周期的时间。

化学清洗剂在采购和处置方面，均会产生不小的资金投入，因此确定正确的浓度以保证清洁效果是极为重要的。

清洁剂添加的自动系统，必须具有可重现性。

不管采用何种添加方式，确认清洁剂浓度有助于证实该方式的一致性。

对于自动清洁程序，电导率测试是最容易测试强碱或强酸清洁剂浓度的方式。

应能够通过清洁剂的化学组成在线测试出清洁剂浓度的异常变化，例如一些清洁剂添加系统以体积进行控制并采用电导率测试作为确认方法。

当电导率超出预设值时，就会报警，允许的范围需来自清洁程序开发的数据。

1.2.4. 温度清洁程序中不同步骤的最佳温度范围会有所不同，初始清洁剂典型的温度为室温，目的是最大程度的去除变性或降解产物和最大程度的稀释产物。

清洁剂经过加热以提高效果，最终清洗水可通过高温以加快干燥速率和提高任何工艺及清洁剂残留的溶解性。

1清洁验证主计划所有验证活动应有计划，清洁验证计划的要求应在主计划或类似文件中规定和记录，药品生产清洁验证主计划的内容原则上可能是相同。

计划应描述职责、清洁验证计划和清洁验证的实施情况。

最好有一个详细的清洁验证主计划，该计划在整个厂区验证主计划中有所描述，清洁验证主计划可能包含所有内容。

还有一种方法是准备一个概述版的清洁验证主计划，再准备一个清洁验证执行或项目计划，详细说明清洁验证的要求。

应当定期审核和更新这些实际存在的文件，定期编写计划报告，总结计划执行过程中的重要活动。

计划应说明清洁验证程序的每个重要方面，主计划的构成及所需提供的适当细节取决于特定设施的实际操作，主计划的构成包括但不限于以下主题。

1.1 目的清洁验证主计划有助于公司管理层了解验证活动所涉及时间、人员的安排，以及进行相关确认与验证活动的必要性，有助于验证团队成员了解各自的职责，此外让参与这个项目的人员以及检查人员能够从全局了解该工厂所使用的验证方法和所有的验证活动。

1.2 范围清洁验证主计划包括验证的一般原则，可接受标准计算，分组（矩阵）和最差条件产品评估等方面的规定。

1.3 职责规定对验证过程中各部门的职责进行详细规定与描述。

1.4产品与设备分组（矩阵）和最差条件产品评估通常情况下一条生产线会同时生产多个品种，每个品种由活性成分和辅料组成，在清洁验证中不必为所有残留物制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。

在一定意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此通常的做法是从各组分中确定最难清洁的物质，作为目标化合物即验证对象，目标化合物一般要考虑其特性，如：o溶解性风险o毒性、药理o难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力o配方中包含难以清洗的油脂、色料或矫味剂的产品（颜色、香味与味道）o生产量高的品种（生产频率高的产品相应的清洗频率高）o清洗过程如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物o同一工序使用到的设备可能会有很多种，对于同一类型的设备，可以考虑对其分组并同时进行验证。

对于设备分组，以形式和功能为标准定义分组原则，对设计和功能相似，大小不同的设备可以分为一组。

1.5 残留限度的计算和可接受标准o化学残留可接受限度o清洁剂残留的确定o微生物水平的确定如何确定残留物限度是一个相当复杂的问题，企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。

目前企业普遍接受的限度标准基于以下原则：以目检为依据的限度；化学残留可接受限度；微生物残留可接受限度。

1.5.1. 以目检为依据的限度目检要求不得有可见残留物，在每次清洗完后都要求进行检查并对检查结果进行记录，此项检查应该作为清洁验证接受限度的第一个接受标准。

1.5.2. 化学残留可接受限度计算化学残留可接受限度有两种方法，生物活性限度（最低日剂量的1/1000）和浓度限度(10ppm)。

在考虑可接受残留限度时，综合考虑两种方法，选择最严格的标准作为清洁验证最终标准。

①采用健康基础数据的可接受标准在可以获得可接受日暴露水平（ADE）或允许日暴露量（PDE）值时，最大允许残留（MACO）应基于ADE计算。

MACO计算的原则是基于ADE/PDE值，计算允许从上一个产品带入下一个产品中的残留量。

根据以下公司计算ADE值或PDE值，将结果用于MACO值的计算：ADE=NOAEL×BW/（UFc×MF×PK）根据以下公式从ADE值计算MACO值：MACO=ADEprevious×MBSnext/TDDnextADE----可接受日暴露水平MACO----允许最大残留：从上一产品带入下一产品的最大可接受量BW----平均成人体重UFc----组分不确定因子：反映单个变量之间、不同品种差异、亚急性折算为急性外推、最低可见损害作用水平到无可见损害作用水平的推断，数据完整性等补偿因素的综合系数MF----修正因子：用于表达未被其它因子覆盖的不确定因素MBSnext----下一产品的最小批量TDDnext----下一产品的标准治疗日服用剂量②生物活性的可接受限度：最低日治疗剂量的1/1000根据药物的生物学活性数据---最低日治疗剂量（MTDD）确定残留物的限度是制药企业普遍采用的的方法。

一般取最低日治疗剂量1/1000为残留物限度，可以认为即使存在很大个体差异，该残留量也不会对人体产生药理反应。

因此高活性、敏感性的药物宜使用本法确定残留物限度。

一般表面计算公式如下：L1/1000=MTDa/1000×Nb/MDDb×SbMTDa----清洗前产品最小日给药剂量中的活性成分含量Nb----清洗后产品的批量MDDb----清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量Sb----清洗后产品活性成分含量的百分比（%，W/W）③浓度限度：十万分之一（10ppm）在下一个产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（10ppm），该限度依据分析方法客观能达到的能力而制定的，从控制微生物污染及热原污染角度上看，也比较安全。

一般除非是高活性、高敏感性的药品，该限度的安全性是足够的。

从残留物浓度限度可以推导出设备内表面的单位面积残留物浓度（表面残留物限度），假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。

设备下批产品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度最高为10×10-6即10mg/kg，则残留物总量最大为10B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为SA（cm2），则表面残留物限度L=10B/SA(mg/cm2)。

为确保安全，一般应除以安全因子F，则L=10B/(SA×F)( mg/cm2)计算接受残留限度需考虑的要素如下表表2-9-1 计算接受残留限度考虑因素1.5.3. 微生物限度清洗的微生物验证可以和清洗的化学验证同步进行，微生物的特点是在一定环境条件下会迅速繁殖，数量急剧增加。

而且空气中存在的微生物能通过各种途径污染已清洁的设备。

设备清洗后存放的时间越长，被微生物污染的几率越大。

因此，企业应综合考虑其生产实际情况和需求，自行制定微生物污染水平控制的限度及清洗后到下次生产的最长贮存期限。

1.5.4. 残留溶剂的限度标准药品生产和清洁中可能用到除水外的有机溶剂，ICH在《残留溶剂指南》中将溶剂分为3个级别。

⑴一类溶剂因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在制药生产中不应该使用，如必须使用时按下表对残留进行控制，其名称如下表：2-9-2 第一类溶剂浓度限度⑵二类溶剂由于其毒性在制剂中应予限制，并严格限制允许的每日摄入量，其名称如下表：2-9-3 第二类溶剂浓度限度⑶第三类溶剂第三类溶剂属于低毒，对人体危害很小，其名称如下表：表2-9-4 第三类溶剂浓度限度ICH《残留溶剂指南》规定，一类、二类溶剂仅在不可替代的情况下用于药品生产，但不能用作清洁剂。