伏立康唑的安全性探讨20111219

4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.
伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
日本患者中伏立康唑血药谷浓度与肝脏毒性关系 CYP2C19基因型的相关性 (n=29)
20
VRC 谷浓度 血药浓度(mg/L)
15
10 5
伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
1.1 药物间相互作用:临床危害大

如上所述，伏立康唑可与中枢神经系统药物、抗HIV药
物和避孕药等多个大类的药物发生相互作用。

目前已明确有16个药物可致伏立康唑药物浓度升高， 10个药物使其浓度降低，对其疗效和安全性造成较大
的影响。

临床研究结果显示：研究患者的血浆伏立康唑浓度差 异非常显著，超过100倍。
肝脏毒性概率 8 9 10 11
CYP2C19 WT/WT CYP2C19 non-WT
1.0 0.8
0.6 0.4 0.2 0
0
0 1 2 3 4 5 6 7 VRC 每日剂量 (mg/kg/day)
0
1
2 3 4 5 6 7 VRC 谷浓度(µ g/mL)
8
9
10
• 研究发现日本人群中非野生基因型占60~70% • 由于伏立康唑的非线性药代学过程，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)患者的起始伏立浓度应该 为7.2~8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)为4.4~6.5mg/kg/d。 • 伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在2~4µg/mL，一旦高于4 µg/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。 • 34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度≥3.9µg/mL
伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
伏 立 康 唑 的 药 物 间 相 互 作 用
伏立康唑
影响
麻醉辅助用药
被影响
阿芬太尼↓ 阿普唑仑↑ 布洛芬↑ 丁螺环酮↑ 三唑仑↑ 钙通道阻滞剂↑ 唑吡坦↑
相互影响
中枢神经系统药物
钙通道阻滞剂
抗肿瘤及免疫调节药 男科用药 激素及有关药物 避孕药
依维莫司↑ 西地那非↑ 格列吡嗪↑ 避孕药↑↑
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伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度 和肝功能异常的影响
一项日本研究调查了CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷
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伏立康唑的血药浓度监测: 聚焦安全性探讨
前
言
伏立康唑为当前常见的抗真菌药Fra Baidu bibliotek之一。但药物相互作
用较多和广泛经肝脏代谢是限定伏立康唑应用的主要因 素。
本文回顾了伏立康唑的代谢机制、药物相互作用和毒性，
以及它们与伏立康唑药物浓度变化的关系，并重点关注 了伏立康唑的临床安全性。
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伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
1.4 其它影响伏立康唑血药浓度的因素
除CYP2C19的基因多态性和肝脏疾病外，患者的年龄、
性别、和用药途径也都会对伏立康唑的血药浓度造成一 定的影响。
唑浓度差异非常显著－超过100倍。
对出现肝异常的患者，作者发现每升高1 g/mL 的伏立康唑水平， 会使AST/ALT升高风险度
上升7~17%。
患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著， 超过100倍，原因： 1. 药物间相互作用 2. 个体间药物代谢的差异
9
1.Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 3. Boyd AE,et al. Clin Infect Dis. 2004 Oct 15;39(8):1241-4.
伏 立 康 唑 的 药 物 间 相 互 作 用
伏立康唑
影响
抗心律失常药 他汀类 口服降糖药 抗肿瘤药 胃酸调节剂 奎尼丁↑ 他汀类↑ 磺脲类↑ 长春新碱↑ 长春花碱↑ 西沙必利↑ 西咪替丁↑ 奥美拉唑↑↑
被影响
相互影响
长效巴比妥类
精神治疗药物 类固醇药物 /免疫抑制剂 苯二氮卓类↑ 匹莫齐特↑ 环孢素↑ 西罗莫司↑ 他克莫司↑
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伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
CYP2C19的基因多态性， 在不同人种的发生率差异较大
不同人种弱代谢型基因的显性率差异较大。
但要强调的是，在混合人种中（如巴西人），这种基因型的发生率 是未知的。加之其它的阻碍因素也可能会影响伏立康唑的血药浓度 （如宿主自身因素和其它治疗）。
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2. Pascual A, et al.Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):201-11.
2 伏立康唑血药浓度监测的实验室数据
伏 立 康 唑 血 药 浓 度 监 测 的 实 验 室 数 据
研究证实，服用相同剂量药物的老年人，其伏立康唑的
Cmax要高于年轻人。而相比女性，男性患者的伏立康唑 平均Cmax较高。而口服应用伏立康唑的患者血药谷浓度 ≤1μ g/ml的比例显著较高，谷浓度≤1μg/ml常预示临 床治疗失败。
Cmax：血药浓度峰值
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内 容 概 要
1 伏立康唑血药浓度的影响因素
2 伏立康唑血药浓度监测的实验室数据
3 伏立康唑的临床副作用表现
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1 影响伏立康唑血药浓度的重要因素
伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
CYP2C19并不能准确地预测个体伏立康唑的血药浓度。 因此，也不推荐仅根据基因型来调整伏立康唑的药物剂 量。
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伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
CYP2C19的基因多态性， 亚洲人群纯合子弱代谢型比例较高
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伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
1.2 CYP2C19的基因多态性影响伏立康唑代谢
CYP2C19酶在伏立康唑药物代谢的过程中发挥了非常重要的作用。 CYP2C19酶活性存在显著的个体差异及种族差异，它的不确定性严 重影响了临床疗效和用药安全，而基因多态性是产生这种差异的重 要原因。 已知的三种代谢类型为：纯合子弱代谢型、杂合子强代谢型和纯合 子强代谢型。 其中弱代谢型会严重导致血药浓度升高。具有弱代谢型显性基因的 患者已被证实其伏立康唑的血药浓度比强代谢型的患者要高4~5倍。
2. 伏立康唑的血药浓度监测的必要性
近来的一些临床观察研究建议，低 剂量和过量的伏立康唑分别会影响 其疗效和安全性。最近，有专家建 议，在治疗一周后应该测定伏立康 唑的最低浓度水平，校正的目标值 为2~6μ g/ml。
这种不确定性更是突显了监测 伏立康唑药物暴露量与疗效和 安全性相关数据的必要性。
然而，如此测定的可行性却仍 然存在争议，考虑到多种混合 因素可能对感染的后果和重症 患者耐受性的评估造成影响。
1.3 肝疾病影响伏立康唑代谢
伏立康唑主要经肝脏代谢，存在肝疾病的患者会因代谢
饱和而出现代谢障碍和非线性药代。
特别是对于肝硬化的患者，应用伏立康唑进行治疗时必 须要监测其血药浓度。
一例个案报告，肝硬化患者接受伏立康唑和泮托拉唑治 疗后发生昏迷，伏立康唑谷浓度达到了为13.9 µg/mL。
伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
小 结
伏立康唑可与临床多类药物发生相互作用，患者间血 浆伏立康唑浓度差异非常显著，超过100倍
CYP2C19的基因多态性影响伏立康唑代谢，尤其中 国人种对伏立康唑的代谢差异大，导致伏立康唑谷 浓度增高并引起肝毒性
肝病、用药途径、患者年龄和性别等多个因素均会对 伏立康唑临床用药的有效性和安全性造成影响
浓度和肝功能异常的影响。
这项研究清楚地表明，肝毒性风险随伏立康唑的血药浓 度而增加。
伏立康唑浓度为2μ g/ml和4μ g/ml时肝毒性发生率分别 为1.6%和21.6%。伏立康唑谷浓度＞4μ g/ml时，大多数 患者（75%）发生肝毒性。
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伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
FDA伏立康唑说明书信息
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伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
1.1 伏立康唑在患者间血药浓度差异显著
在英国Manchester 大学用伏立康唑治疗16 例住院患者的临床研究结果，患者间血浆伏立康
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伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素
1.1 药物相互作用的机制影响伏立康唑的代谢
伏立康唑是经由肝脏广泛代谢的，特别是通过细胞色素
P450的同功酶CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。
影响伏立康唑血药浓度的因素较多，不易监测
目前已发现多种因素都与应用正常剂量的伏立康唑后患者
的血药浓度有较大的波动相关，如药物间相互作用、 CYP2C19的基因多态性、肝病、用药途径、患者年龄和性 别，都会对伏立康唑的血药浓度产生影响。
本文将重点解析药物间相互作用、CYP2C19的基因多态性 和肝病这三个影响因素，及其带来的临床危害。
苯巴比妥↓
抗HIV药物
利托那韦↓
安泼那韦↑↑ 奈非那韦↑↑ 沙奎那韦↑↑ 地拉韦啶↑↑ 依法韦伦↓↑ 奈韦拉平↓↑
其他
华法令↑ 香豆素类↑ 特非那定↑ 阿司咪唑↑ 麦角生物碱↑ 美沙酮↑
卡马西平↓ 利福平↓ 圣约翰草↓
苯妥英↓↑ 利福布汀↓↑
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基因型
纯合子 弱 代谢型
杂合子 强 代谢型 纯合子 强 代谢型
高加索裔
2%
黑人
2%
日本人
19%
中国人
14%
26%
28%
46%
43%
73%
70%
35%
43%
CYP2C19基因多态性是影响伏立康唑代谢个体差异，从而导致血药浓度差异的重 要因素。亚洲人群纯合子弱代谢型比例较高，因而中国人群对伏立康唑的代谢能 力差异较大。
相应地，临床上大多药物与伏立康唑产生的相互作用，都 是因为这些药物是这几种酶有效的诱导剂、抑制剂或底物， 而这些药物会分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。
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伏 立 康 唑 血 药 浓 度 的 影 响 因 素