PDA TR1(中文) 湿热灭菌验证
湿热灭菌工艺验证方案1
湿热灭菌工艺验证方案山东鑫科生物科技有限公司目录1.引言 (3)2.灭菌设备和公用系统的测试 (3)2.1 灭菌柜特性 (3)2.2 灭菌介质 (4)2.3 容器类别 (4)2.4 设备压力表、安全阀等合格证 (5)2.5 其他合格证见附图 (5)3.空热载和热穿透实验 (6)3.1 灭菌工作程序 (6)3.2 灭菌对象 (6)3.3 验证目的 (6)3.4 实验过程 (6)3.4.1 灭菌柜准备阶段 (6)3.4.2 操作步骤 (7)3.4.3 热载实验 (7)3.4.4 培养液在灭菌柜内的排放 (7)3.4.5 探头在灭菌室内的排放 (8)3.4.6 实验结果 (9)3.5 热穿透试验…………………………………………………………………3.5.1 验证步骤……………………………………………………………3.5.2 合格标准……………………………………………………………3.5.3 实验结果 (10)3.5.4 结果分析……………………………………………………………4.生物指示剂实验4.1 生物指示剂说明…………………………………………………………4.2 生物指示剂实验步骤4.3 实验结果4.4 验证合格标准4.5 结果分析及评价4.6 偏差及评估意见5.附图1. 引言概述本公司采用张家港市环宇制药设备有限公司生产的MQS0.25型灭菌柜，张家港市环宇制药设备有限公司始建于2001年，是国内灭菌柜设计制造领域的佼佼者，公司拥有D1、D2压力容器制造许可证，医疗器械生产企业许可证，通过了ISO9001质量管理体系认证，所生产的各种消毒灭菌设备涵盖了制药、医疗、生物、食品等领域，符合国家GMP验证和特种设备安全监察、卫生防疫等部门的相关要求。
本公司主要对瓶装液体培养基进行消毒，该灭菌柜采用饱和蒸汽的方式进行灭菌，该设备广泛适用于制药、医疗、科研等行业对生物制品、医疗器械、无菌衣物、工器具、器皿、培养基等物品的高温灭菌操作和冷却干燥处理。
湿热灭菌验证与干热灭菌验证的比较
湿热灭菌验证与干热灭菌验证的对比1、概念：（1）湿热灭菌验证:主要是对产品、灭菌设备和装载方式的验证。
验证活动包括：对照灭菌设备设计的灭菌参数来校核灭菌器的性能、建立某产品灭菌程序及装载方式的有效性和重现性、估计灭菌过程中产品可能发生的变化。
（湿热灭菌（118-134℃）——蒸汽、过热水）（2）干热灭菌验证：主要用于内包装用的玻璃容器或金属制品的灭菌和去热源，所使用的灭菌程序应通过验证试验。
(干热灭菌（160-320 ℃）——热空气)2、验证目的：（1）湿热：通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到产品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备过程和灭菌效果具有可靠性和重现性。
主要适用于能耐受高温、高压饱和蒸汽的产品。
（2）干热：间歇式或隧道式热空气灭菌常用来处理可耐受较高温度而不适宜用湿热灭菌法的物品，如玻璃瓶、粉末、油类、玻璃器皿、不锈钢设备等。
3、灭菌原理：（1）湿热灭菌—导致细胞内关键性蛋白质和酶发生热变性或凝固，湿度对该破坏性过程起促进作用。
（2）干热灭菌—使微生物氧化而不是蛋白质变性。
4、灭菌工艺：（1）湿热：采用附加排气系统的饱和蒸汽灭菌工艺、采用附加真空系统的饱和蒸汽灭菌工艺、采用附加空气加压系统的饱和蒸汽灭菌工艺。
（2）干热：1）残存几率法：该法以灭菌为目的。
通常适用于热不稳定性物质。
灭菌程序应保证在灭菌后物品的微生物残存几率为10-6，即在一百万个已灭菌单元中，染菌单元的数目不得超过 1 个。
2）过度杀灭法：该法也以灭菌为目的。
通常适用于耐热性能较好的物质。
灭菌程序应保证在灭菌后物品的微生物的残存几率小于10 -6， “ 过度杀灭 ” 的灭菌程序所获得干热灭菌值F H 可使耐干热灭菌生物指示剂的总量下降 12 个对数单位。
3）无菌无热原法：该法的目的是达到无菌和无热原。
湿热灭菌验证报告模板
湿热灭菌验证报告模板
1.
湿热灭菌验证报告是确保医疗器械消毒灭菌程序有效性的必要工作。
本文档提供了湿热灭菌验证报告的模板，以便于制定符合要求的报告。
2.
2.1 验证对象
•验证对象：（填写被验证的医疗器械）
•批号：（填写被验证医疗器械的批次号）
2.2 验证程序
1.预处理：用适当的方法清洗被验证医疗器械，以去除可见的污物和有
机物。
2.加载：将被验证医疗器械装入容器，以保证所有器械能够受到充分的
蒸汽接触。
3.程序设定：选择合适的程序、时间和温度等参数。
4.等效流程验证：模拟实际操作用程序处理正常状态器械和受污染器械
并分别验证程序可有效消灭菌群。
5.灭菌效果验证：对于被验证医疗器械和发生故障的器械，采取适当的
方法，如生物学监测（BI）、物理监测（PI）等方法，验证灭菌的有效性。
3. 验证结果
3.1 程序设定
•程序名称：（填写验证使用的程序名称）
•时间：（填写验证使用的程序时间）
•温度：（填写验证使用的程序温度）
•压力：（填写验证使用的程序压力）
•湿度：（填写验证使用的程序湿度）
3.2 灭菌效果验证
•BI号：（填写验证结果对应的BI号码）
•BI初始数量：（填写验证前BI的数量）
•BI菌群存活质量：（填写验证后BI菌群存活质量）
3.3 标记
验证结果是否符合要求，对于符合要求的结果应标记。
PDA TR1 湿热灭菌验证(CN2007).
湿热灭菌柜验证方案
一、验证概述1．验证对象本次验证的对象为冻干粉针车间湿热灭菌柜，主要采用自选一灭菌程序对铝盖进行灭菌处理。
工作原理：本设备操作系统采用触摸屏和可编程控制器控制。
对灭菌过程进行自动控制，具有控制准确、操作简便、F0值显示等特点。
密封门采用电机升降，气压密封结构，并设有安全连锁装置，即使电、汽意外中断或其它原因而引发开门命令，密封门也不会打开。
设备配置的温度记录仪可即时显示并记录灭菌温度。
设备主要参数如下：2．验证原因本湿热灭菌柜在2005年购入安装，并于2006年1月通过验证投入使用。
湿热灭菌柜验证周期为一年，已于2009年3月进行了再验证，现距上次验证已有一年，故需对湿热灭菌柜进行再验证。
3．验证目的通过再验证，确认该设备能够稳定、连续生产出合格的产品。
通过再验证，确定操作方法有效及操作参数未发生变化，以保证能够按照验证时的操作方法、操作状态进行生产，并确认操作及维护是否予以优化。
4．验证合格标准方案中规定的所有项目均需完成，对于不合格的项目，应根据评价内容执行下一项工作。
二、验证组织机构和职责1．验证领导小组2．验证实施小组三、验证实施计划1．验证实施前的培训在验证方案审核后组织实施人员进行培训，培训工作应在方案审核后一星期内完成。
2．时间安排验证内容的具体时间计划，以及验证执行后在一星期内完成验证报告和验证文件的归档工作。
2010年月日前，进行验证的相关培训工作；2010年月日前，执行安装检查、运行再确认、性能再确认项目；2010年月日前收集数据，完成验证的评价工作，完成验证结论、验证文件归档及验证结论的下发。
四、验证内容一、安装检查1．设备布局检查目的：确认设备安装是否改变，如有改变则按照原安装确认要求进行确认。
依据：《设备前期管理规程》规定及设备平面布局图。
2．介质连接情况检查目的：确保所有介质管道是根据PID图安装，未发生相关偏移，管道标识张贴到位。
依据：《固定管线的标识管理规程》规定。
干热灭菌柜、湿热灭菌柜验证的详细讲解
一、法规要求：1、无菌药品附录第六十一条无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终火菌，最终火菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于Io=采用湿热灭菌方法进行最终火菌的，通常标准火菌时间FO值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
对热不稳立的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。
2、无菌药品附录第六十三条任何火菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。
3、无菌药品附录第六十四条应当定期对火菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。
设备重大变更后，须进行再验证。
应当保存再验证记录。
4、无菌药品附录第六十五条应当通过验证确认火菌设备腔室内待火菌产品和物品的装载方式。
5、无菌药品附录第六十七条应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验确认其质量，使用生物指示剂时，应当采取严格管理措施，防止由此所致的微生物污染。
6、无菌药品附录第六十九条每一次火菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。
7、无菌药品附录第七十条热力火菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。
每次火菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。
自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。
应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。
（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。
（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被火菌产品或物品达到设左的火菌温度后开始计算灭菌时间。
（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。
除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。
PDA TR1 湿热灭菌工艺验证
PDA Technical Report No. 1 - Revised 2007PDA技术报告No. 1 –2007修订版Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control湿热灭菌工艺验证：周期设计，开发，验证和持续控制Contributors作者James P. Agalloco, Agalloco & AssociatesJames E. Akers, Ph.D., Akers Kennedy & AssociatesWilf Allinson, GlaxoSmithKlineThomas J. Berger, Ph.D., HospiraFrank Bing, Abbott Laboratories(retired)Go¨ran Bringert,GE KayeInstruments Gary Butler, SterisCorporationJean-Luc Clavelin, Eli Lilly & Co.Peter Cooney, Ph.D., FDA (retired)Phil DeSantis, Schering-PloughPeter Du¨rr,F.Hoffmann-La Roche AGKristen D. Evans, FDAJohn G. Grazal, AstraZenecaNigel Halls, Ph.D., IAGT. Ltd.Paul Hargreaves, MHRAAndrew D. Hopkins, MHRAMartin A. Joyce, Ph.D., GeneraMedix Inc.David Karle, Steris Corporation BernardKronenberg, Bakrona Basel AG John W.Levchuk, Ph.D., FDA (retired) RichardV. Levy, Ph.D., PDA Steen Loevtrup,Novo Nordisk A/S Timothy F. Lord, EliLilly & Co.Genevieve Lovitt-Wood, G.I. Lovitt & Associates, Project Manager and Technical WriterRussell E. Madsen, The Williamsburg Group, LLCVittorio Mascherpa, Ph.D., Fedegari Autoclavi Spa (retired)David W. Maynard, Maynard & AssociatesRobert B. Myers, PDAJames E. Owens, Baxter Healthcare (retired)Irving Pflug, Ph.D., University of Minnesota (retired)Dario Pistolesi, Ph.D., Fedegari Autoclavi Spa (retired)Anthony Pochiro, AG Edwards and Sons Jarmo Saari,Leiras OYMichael Sadowski, Baxter HealthcareJohn T. Shirtz, Baxter HealthcareKeith Shuttleworth, Keith Shuttleworth & Associates Ltd.Finlay Skinner, Skinner Pharm-AssistIan Symonds, GlaxoSmithKlineKevin D. Trupp, HospiraDieter Witthauer, Ph.D., NovartisRichard T. Wood, Ph.D. (retired)William Young, Baxter Healthcare (retired)Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control湿热灭菌工艺验证：周期设计，制定，验证和持续控制Technical Report No. 1 (Revised 2007) 技术报告No. 1（2007年修订）Supplement补充Vol. 61, No. S-1© 2007 by PDATABLE OF CONTENTS目录1.0 INTRODUCTION简介 (2)1.1 Scope范围 22.0 GLOSSARY OF TERMS术语词汇 (4)3.0 STERILIZATION SCIENCE 灭菌科学 (8)3.1 Sterilization Models灭菌模式 (8)3.1.1 Resistance Value(Dr) 电阻值 (9)3.1.1.1 Direct Enumeration Method直接计算法 (9)3.1.1.2 Fraction-Negative Methods 负分数方法 (10)3.1.2 Temperature Coefficient(z-value)温度系数（Z值） (11)3.1.3 Lethal Rate(L) and Lethality (F) 致死率（L0和致死率（F） (12)3.1.3.1 Lethal Rate(L)致死率（L） (13)3.1.3.2 Fphysical Value(FPHY) Fphysical 值 (13)3.1.3.3 F0 (15)3.1.3.4 FBiological Value(FBIO) FBiological 值 (15)3.2 Process Indicators 工艺指示器 (15)3.2.1 Biological Indicators生物指示器 (15)3.2.2 Chemical Monitors 化学检测器 (16)3.2.2.1 Chemical Indicators化学指示器 (17)3.2.2.2 Chemical Integrators 化学集成 (17)3.3 Thermal Science and Steam Quality热科学和蒸汽质量 (17)3.3.1 Temperature and Heat温度和热 (17)3.3.1.1 Conduction传导 (19)3.3.1.2 Convection对流 (20)3.3.1.3 Radiation辐射203.3.1.4 H eat Transfer Rate and a Comparison of Heat Capacities of Heating Mediums热传递速率和加热介质的热能对照 (20)3.3.2 Steam蒸汽 (21)3.3.2.1 Plant Steam工厂蒸汽 (21)3.3.2.2 Process Steam工艺蒸汽 (21)3.3.2.3 Pure Steam纯蒸汽 (21)3.3.3 Steam Quality Testing for Pure Steam 纯蒸汽的蒸汽质量测试 (22)3.3.3.1 Noncondensable Gases非凝性气体 (22)3.3.3.2 Dryness Fraction and Dryness Value干燥分数和干燥值 (22)3.3.3.3 Superheat过热 (23)4.0 STERILIZATION PROCESS DEVELOPMENT无菌工艺开发 (24)4.1 Design Approaches设计方法 (24)4 1.1 Use of Survivor Curve in Cycle Design Approaches周期设计方法使用生存曲线254.1.1.1 Overkill Design Approach有力的设计方法 (26)4.1.1.2 Product-specific Design Approach特定产品设计方法 (26)4.2 Load Types 负荷类型 (28)4.2.1 Defining Porous/ Hard Goods Loads定义多孔/硬货载负荷 (28)4.2.2 Defining Liquid Loads定义液体负荷 (28)4.3 Sterilization Processes无菌工艺 (28)4.3.1 Saturated Steam Processes饱和蒸汽工艺 (29)4.3.1.1 Prevacuum Process预真空工艺 (29)。
湿热灭菌柜的验证方法
湿热灭菌柜灭菌的原理是通过饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽进行灭菌，由于前者潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以该法的灭菌效率比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程中常用的灭菌方法。
在使用湿热灭菌柜前，我们首先需要确定自己手头的湿热灭菌柜的质量安全性，这需要我们提前对其进行一次验证检测。
也就是湿热灭菌柜验证检测。
进行一次专业的湿热灭菌柜验证检测，需要准备很多设备。
其中主要的仪器包括了这些：ATI气溶胶光度计和发生器、64路温度验证系统、现场计量炉、臭氧浓度检测仪、大流量粒子计数器、Dragger压缩空气检测仪、TSI风量罩、气流流型检测仪等大中型检测仪器。
其具体的检测方法有这些：1)温度探头比对及探头布置①探头校正试验开始前将测试用湿热探头放到校验炉内进行温度校准，低温探头设置为低点、高点、测量点。
试验结束后，将所有的湿热探头进行“低点”和“高点”温度复核，确认试验后温度仪表的误差不大于0.5℃。
②探头布置将腔内按三个方向分别切为4个平面，其余温度探头均匀地放在腔内各处。
各温度探头均悬空放置，不与金属表面接触。
2）空载热分布试验①布点将经过校验的温度探头编号（一般为16根探头），通过设备的验证接口放入灭菌室内。
加热介质进口处于设备自身温度探头处必须各放一根探头。
将腔内按三个方向分别切为4个平面，其余温度探头其余温度探头均匀地放在腔内各处。
各温度探头均悬空放置，不与金属表面接触。
②程序运行按预定的灭菌程序如℃×min进行灭菌，设定采样间隔，采样时间不小于灭菌柜的工作周期，包括升、灭菌、降温过程，启动灭菌柜，在空载运行状态下进行热分布测定，连续运行3次，以确认灭菌过程中的重现性。
③结果评价“冷点”确定：试验中，标准探头得的温度至低的区域，即灭菌器内“冷点”的位置。
予以特别标注，作为热穿透试验和生物指示剂试验重点监控的位置。
温度均匀度：每次灭菌程序运行过程中，灭菌器腔室内“冷点”及“热点”的温度，与其平均温度之差应≤±1℃（或符合该设备说明书中标注的设计要求）。
中英文 PDA TR 干热灭菌验证
some may be subject to change in the future. However, the terms used in a validation program must be clearly defined and well understood within the company and clearly defined in internal Standard Operating Procedures (SOPs), standards, and in regulatory filings. For the purposes of this technical report, the following definitions are used. 使用的是当前FDA、ICH以及其他管理当局的名词定义，但技术报告团队添加上更清晰的内容这 种司之间的使用可能是不同的， 而一些术语在未来可能会有变化。但是，验证程序中使用的术语必须清晰定义并且能够在公司 内被清楚理解，在内部标准操作规程（SOP）、标准及管理文件中也应清楚定义。本技术报告 出于这样的目的，使用如下定义。
8IGLRMGEP6ITSVX2S 6IZMWIH :EPMHEXMSRSJ (V],IEX4VSGIWWIW9WIH JSV(IT]VSKIREXMSRERH7XIVMPM^EXMSR
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术方法也可能存在并被应用，如果这些其他方法有合理的科学方法做支持。 This technical report is intended to give information about current industry practices and approaches to validating dry-heat depyrogenation and sterilization processes. In addition, sections will cover various aspects of dry-heat sterilization using biological indicators. 这份技术报告的目的是为目前工业实践以及干热除热原和灭菌工艺验证方法提供信息支持。此 外，报告的一些章节覆盖了干热灭菌使用的生物指示剂的各方面。 This technical report is organized in a chronological fashion, starting with a discussion of the general concepts of depyrogenation and sterilization science which are the foundation upon which to build a robust process. This includes use of biological indicators and endotoxin indicators. Also included are points to consider in equipment design, equipment verification, process development and performance qualification for new systems and the development and validation of processes for existing systems. 该技术报告是以时间顺序排列，以除热原和灭菌科学的通用概念开始，而这是建立稳固工艺的 基础。其中包括了生物指示剂和内毒素指示剂的使用。也包括了新系统的设备设计、设备确证、 工艺开发以及性能确认，还包括现有系统中工艺设计和验证中所需考虑的问题。 In the discussion of process development, particular attention has been given to the load type, loading patterns, and temperature profiles for depyrogenation and sterilization in both ovens and tunnels. The sections are followed by a brief discussion of items for consideration during routine processing and ongoing maintenance of the validated process. 工艺开发的讨论中，对于在烘箱和隧道中进行除热原和灭菌的负载种类、负载模式以及温度曲 线都给予特殊的关注。在已验证工艺的日常操作和持续维护中所需考虑的内容在这一部分也做 了简要讨论。 The background sections on depyrogenation/sterilization science and endotoxin/biological indicators are not comprehensive—but provide information specific to dry-heat processes. Information within the technical report is applicable to both forced hot air dry-heat batch processes (chambers) and to continuous processes (tunnels). Information within this technical report does not apply to dry-heat processes used for the sterilization of oil bases and oil based products, fixed processing streams or to those processes using infrared and microwave heating media. 关于除热原/灭菌科学和内毒素/生物指示剂的背景部分并不全面——但是所提供的信息是针对 干热工艺的。技术报告中的信息既适用于强制热空气干热批生产工艺（腔体），也适用于连续 性工艺（隧道）。本技术报告中的信息不适用于油性基质及油性基质产品，固定工艺流程或者 那些使用红外及微波加热介质的工艺中灭菌所用的干热工艺。 Current FDA, ICH, and other regulatory definitions are used except when more clarity is added by the Technical Report Team. Regulatory guidelines offer other definitions that maybe considered. Variations in the use of some terms may differ from company to company and
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
PDA TR1(中文) 湿热灭菌验证
Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control湿热灭菌工艺验证：周期设 计，制定，验证和持续控制
Technical Report No. 1 (Revised 2007) 技术 报告No. 1（2007年修订） Supplement补充 Vol. 61, No. S-1
3.1 Sterilization Models灭菌模式............................................................................................ 8 3.1.1 Resistance Value(Dr) 电阻值........................................................................................9 3.1.1.1 Direct Enumeration Method直接计算法....................................................................9 3.1.1.2 Fraction-Negative Methods 负分数方法................................................................ 10 3.1.2 Temperature Coefficient(z-value)温度系数（Z值）................................................ 11 3.1.3 Lethal Rate(L) and Lethality (F) 致死率（L0和致死率（F）................................. 12 3.1.3.1 Lethal Rate(L)致死率（L）...................................................................................... 13 3.1.3.2 Fphysical Value(FPHY) Fphysical 值.................................................................... 13 3.1.3.3 F0............................................................................................................................... 15 3.1.3.4 FBiological Value(FBIO) FBiological 值................................................................ 15 3.2 Process Indicators 工艺指示器 ....................................................................................15 3.2.1 Biological Indicators生物指示器................................................................................ 15 3.2.2 Chemical Monitors 化学检测器.................................................................................. 16 3.2.2.1 Chemical Indicators化学指示器 .............................................................................17 3.2.2.2 Chemical Integrators 化学集成............................................................................... 17 3.3 Thermal Science and Steam Quality热科学和蒸汽质量........................................... 17 3.3.1 Temperature and Heat温度和热..................................................................................... 17 3.3.1.1 Conduction传导..............................................................................................................19 3.3.1.2 Convection对流 ............................................................................................................ 20 3.3.1.3 Radiation辐射 20 3.3.1.4 Heat Transfer Rate and a Comparison of Heat Capacities of Heating Mediums热传递速率和加热介质
基于PDA要求的湿热灭菌系统和工艺的验证
1目录2基本概念湿热灭菌系统的设计和确认3湿热灭菌工艺的设计和验证§-1 基本概念是一种采用湿热（蒸汽-空气混合物湿热菌指在一定温度下微生物杀灭90%或使之下降一个对数单位所需的时间（min）种采用湿热（蒸汽、蒸汽空气混合物、过热水）作为灭菌手段，来杀灭液体多孔/坚硬物品中活微生物的工艺。
湿热灭菌D值是微生物的耐热参数，指在定温度下，微生物杀灭90%或使之下降个对数单位所需的时间（min）。
指使某一种微生物的D值变化一个对数单位灭菌温度应升高或下降的度数D 值值Z值是灭菌温度系数，指使某一种微生物的D值变化一个对数单位，灭菌温度应升高或下降的度数。
即被灭菌物品在灭菌过程中获得参照标准条件（121℃Z 10℃）下相同灭菌效果Z F 是标准灭菌时间，即被灭菌物品在灭菌过程中获得参照标准条件（121 ℃ ，Z=10 ℃ ）下相同灭菌效果F 0、F T L是指在某一温度T（℃ ）下，灭菌1min所获得的标准灭菌时间。
L没有单位。
L (Tref,Z)=10（T ‐Tref ）/Z 灭菌率L§-1 基本概念耐热性曲线§-1 基本概念灭菌时间-温度曲线时间-灭菌率曲线§-1 基本概念§-1 基本概念灭菌器的参照测试点（通常为排水口）达到最低灭菌温度开始，到装载中所有点均达到灭升温时间菌常水到最菌度到装载中所有均到菌温度之间的时间间隔。
平衡时间灭菌保温灭菌程序中，为获得设定杀灭效果，保持设定灭菌温度的持续时间（保温时间或保温阶灭菌程序中灭菌完成之后的阶段该阶段的参数应符合用户对被灭菌物品阶段灭菌程序中灭菌完成之后的阶段。
该阶段的参数应符合用户对被灭菌物品冷却和干燥的技灭菌器腔室的冷点：灭菌程序中，装载区域中被灭菌物品F0值最低冷却阶段灭菌器腔室的冷点灭菌程序中，装载区域中被灭菌物品值最低和/或热分布试验中温度最低的位置。
容器冷点：灭菌程序中，密封液体容器中F0最低的位置。
PDA 湿热灭菌柜(中英)
Content目录1.0 Introduction引言 (4)1.1 Purpose/Scope目的/范围 (5)2.0 Glossary of Terms术语 (8)3.0 Sterilization Processes灭菌过程 (19)3.1 Saturated Steam Processes 饱和蒸汽程序 (19)3.1.1 Gravity Displacement Process 重力置换程序 (20)3.1.2 Pre-Vacuum Process 预真空程序 (22)3.2 Air Overpressure Processes空气加压程序 (22)3.2.1 Steam Air Mixture Process and Superheated Water Process蒸汽空气混合气体工艺& 过热水工艺 (23)3.3 Decontamination Processes净化程序 (24)3.4 GMP and Non-GMP Sterilizers/GMP和非GMP灭菌器 (26)4.0 Comprehensive Sterilizer System Design灭菌器系统全面设计 (29)4.1 User Requirements Specifications 用户需求 (31)4.1.1 Equipment Location, Installation, and Maintenance AccessConsiderations设备位置安装、维护通道的要求 (31)4.1.2 Assessing Process Requirements评估工艺要求 (35)4.2 System Control系统控制 (37)4.3 Functional Requirements Specifications 功能需求 (39)4.4 Detailed Design Specification 详细设计 (40)5.0 Equipment Verification & Qualification设备验证或确认 (42)5.1 Commissioning试车 (43)5.1.1 Factory Acceptance Testing工厂验收测试 (43)5.1.2 Site Acceptance Testing现场验收测试 (47)5.2 Qualification确认 (47)5.2.1 Static Equipment Qualification or IQ静态设备确认或者安装确认 (48)5.2.2 Dynamic Equipment Qualification or OQ动态设备确认或运行确认 (50)6.0 Cycle Development循环开发 (51)6.1 Preliminary System Testing初步系统试验 (51)6.2 Thermal Measurement Test Equipment热量测量测试仪器 (52)6.3 Sterilization Cycle Optimization灭菌循环优化 (52)6.3.2 Pressure Vacuum (Pre-vacuum) Cycle Development压力真空（预真空）循环开发 (71)7.0 On-Going Control持续控制 (72)7.1 Sterilizer System Maintenance灭菌系统的保养 (72)7.2 Calibration校正 (73)7.2.1 Calibration Records校正记录 (74)8.0 Document/文件 (76)9.0 Appendix附录 (78)Appendix A Design Considerations设计考虑事项 (78)Appendix B Sterilizer Verification Activities附件B 灭菌器查证活动 (93)Appendix C Documentation 附件C 文件 (98)1.0 Introduction引言Moist Heat Sterilization is a process that uses moist heat as the lethal agent to render liquid and porous/hard goods items tree of viable microorganisms. There are two main types of processes used in moist heat sterilization: saturated steam sterilization and air overpressure sterilization. Saturated steam sterilization is used primarily for porous, hard goods loads, while air overpressure is used for liquid loads.湿热灭菌是一种采用湿热作为灭菌手段来杀灭液体和多孔/坚硬物品中活微生物的工艺。
湿热灭菌验证方案及报告
蒸汽灭菌确认方案及报告确认编号：LW-VP-03医疗器械有限公司二0一九年九月确认方案签发表文件名称：蒸汽灭菌确认方案适用范围蒸汽灭菌的确认确认编号LW-VP-03预计开始确认2019年09月04 日起草人签名：日期：审核人签名：日期：批准人签名：日期：1、引言我公司蒸汽灭菌所用设备为水浴式灭菌柜，设备型号:JR.SG-0.6，生产厂家:张家港市嘉瑞制药机械有限公司，本设备编号为PD16。
1.1概述，灭菌器所灭菌产品为：被灭菌产品的规格为： ml/瓶灭菌时，须将待灭菌产品放置在专门设计的不锈钢架子里，装载后，放置在不锈钢推车上，推入灭菌柜内。
腔室容量: 0.6m3。
本灭菌器采用过热水(介质)灭菌。
灭菌程序分为注水、升温、灭菌、检漏、清洗结束等几个阶段。
灭菌工艺控制使用可编程控制器(PLC)控制系统。
灭菌程序设定为121℃，保温30min，按灭菌程序自动执行。
温度控制系统使用2个Pt100温度探头。
放置在排水口，灭菌过程的温度用打印机进行记录。
1.2验证目的1.2.1检查并确认灭菌器安装符合设计要求，资料和文件符合GMP的管理要求。
1.2.2调查并确认灭菌器的运行性能，看装载情况下灭菌器不同位置的热分布状况。
1.2.3验证产品预定的灭菌程序121℃保温30min能符合灭菌工艺的要求。
1.3、文件检査所需的各类文件:序号文件名称存放地点1 使用说明生产部2 操作手册生产部3 备件清单生产部4 安装计划生产部5 压力容器检查合格证生产部检査人: 日期:2、职责2.1 验证领导小组2.1.1 负责确认方案的审批。
2.1.2 负责确认的协调工作，以保证本确认方案规定项目的顺利实施。
2.1.3 负责确认数据及结果的审核。
2.1.4 负责确认报告的审批。
2.2 生产部2.2.1负责设备的安装、调试，并做好相应的记录。
2.2.2 负责建立设备档案2.2.3负责起草水浴式灭菌柜操作、清洁、维护保养的标准操作程序。
湿热灭菌程序的验证PPT医学课件
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生物指示剂挑战系统：一个含有纯 的特定的菌株的活的微生物测试系 统，此系统对某一灭菌程序具有规 定的耐受性
空气增压灭菌程序：指在大 于饱和蒸汽压的控制压力下 运行的湿热灭菌程序，通常 用压缩空气使灭菌腔室达到 所需的压力 空气去除试验：用于评估灭菌器空 载条件下空气去除和蒸汽穿透的一 种试验，此类灭菌器用于多孔/坚 硬物品类装载的灭菌
NF F(T,z)
灭菌F分钟后微生物存活的数量 灭菌程序在确定的温度系数z下的T℃等效 灭菌时间 微生物以分钟为单位的T℃耐热参数。说 明：该特定温度必须与F值计算中所采用 的温度相一致 初始微生物的数量 DT 是存活曲线斜率的负倒数
DT
Lg NF=-F(T,z)/DT＋Lg N0
N0
灭菌模式
温度系数（Z值） 与D值类似，Z值 是此直线斜率的 负倒数
19
22
23
20 21 24
有效暴热时间建立二点存活曲线获得的数据并依此确 定 DT 值的方法。 有效暴热时间是指试样灭菌的时间 范围， 在此范围内被灭菌的一组试样， 应得到两个相 反的结果， 即一些样品为阳性，另一些样品则为阴性
灭菌模式
实验表明，在恒定的热力灭菌条件下， 同一种微生物的死亡遵循一级动力学 规则（也叫存活曲线）。微生物死亡 速率是微生物的耐热参数D和杀灭时间 的函数，它与灭菌程序中微生物的数 量无关。存活曲线可以用下面的半对 数一级动力模式来表示：
Daily process control
.
The performance of the sterilization process validation
湿热灭菌工艺的验证
验证目的
湿热灭菌验证的目的就是通过一系列验证试验 提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最 合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭 菌设备和灭菌参数应用到药品生产的除菌过程中 去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸 汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭 菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现 性，及验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过 程对经下面是我们做的湿热灭菌工艺验证 实验目的： 1、掌握湿热灭菌工艺验证的项目。 2、熟悉湿热灭菌工艺验证的操作过程。
实验原理：采用饱和蒸汽的方式进行灭菌灭菌。
试验内容（热穿透实验）：
热穿透实验是在热分布实验的基础上，确定装载中的“最冷 点”，并确认该点在灭菌过程中获的F0不小于8. 验证步骤： 将1支探头置于热分布试验确定的冷点位置，其余探头按温 度探头装载图均匀分布在灭菌产品中并固定好（铂电阻安装时不 要与塑料袋接触），记下探头编号，关上灭菌柜的门，运行灭菌 程序，启动验证仪记录灭菌温度、F0，每1min采集一次，直到 灭 菌程序结束。
湿热灭菌工艺（性能）验证
（一）热分布试验 1.热电隅校正 2.空载热分布试验 3.装载热分布试验 （二）热穿透试验 （三）确认蒸汽灭菌的效果试验
确认蒸汽灭菌的效果试验操作
1.生物指示剂纸上活菌和活芽孢数的确认 2.将各生物指示剂置于电隅旁 3.按照灭菌柜验证规程运行一个灭菌周期 4.灭菌结束后，待灭菌柜冷却，打开柜门，立即取出所有生 物指示剂送微生物实验室培养。 5.压碎生物指示剂中的安瓿瓶，按同样操作方法将一个未经 灭菌处理的生物指示剂作为阳性对照，56℃下培养48h。
使用方法
A、将生物指示剂管放入标准检测包的中心，置于 灭菌器的规定位置。 B、按规定的灭菌温度和时间进行灭菌处理。 C、灭菌结束即刻将指示剂管取出,，该朝上垂直握 于手中用镊子夹住指示管下端尖部，将管内瓯夹 碎，让培养液流出浸没菌片，充分振摇。将置于 56培养箱内或配套微型培养器内，同时放一支未 经灭菌处理的生物指示管作为阳性对照，一并培 养48h,观察结果。
PDA TR1 湿热灭菌验证(CN2007)
2.0 术语.............................................................................................................................................5 3.0 灭菌科学...................................................................................................................................11
PDA
Parenteral Drug Association
湿热灭菌的验证：
灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控 2007年增补，第一卷 N0.S-1
美国注射剂协会 制药科学及技术杂志
编写委员：中国医药设备工程协会技术委员会 发行单位：中国医药设备工程协会
湿热灭菌工艺的验证
时间（min）
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温度（） 117.2 117.4 118.2 116 115.9 114.3
时间（min）
30
31
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温度（） 113.2 111.4 108.3 106.6 106.1 105.4
时间（min）
35
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40
温度（） 105.4 105.2 104.5 103.2 102.2 101
时间（min）
6
7
8
9
10
11
温度（） 109.7 106.7 109.6 111.7 112.7 113.6
时间（min）
12Biblioteka 131415
16
17
温度（） 113.9 113.7 113.8 113.7 114.3 115.7
时间（min）
18
19
20
21
22
23
温度（） 116.6 117.3 116.1 116.3 116.2 116.5
共二十三页
验证 目的 (yànzhèng)
湿热灭菌验证的目的就是通过一系列验证试验提供足够 的数据和文件(wénjiàn)依据，从而找到最有效最合理的灭菌 参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌参数应 用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程 中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且 对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现 性，及验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过 灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率后可能性低于 百万分之一。
湿热灭菌及其工艺验证
Evacuation / Steam Charge
Positive Pulses
TIME
Chamber Come Up
Exposure Time
Post Exposure Evacuation
化学指示带
颜色变化显示 及颜色渐变显示 Indicators vs. Integrators
热力学原理
温度是能量测试的手段； 一个系统以及它的周围环境的温度变化引起了热量传递
传导 分子振动可以传递能量，此时物体本身方位没有发生变化 对流 受热液体的移动引起热量的转化 辐射 通过电磁波转化能量
热力学
FPhysical Fphy用以描述基于循环中物理参数指标计算而得的F值
FBiological FBio值通过 DT x LR来计算, 即实际杀灭生物指示剂中微生物量的多少来 衡量, DT 是生物指示剂在参考温度下的D值,LR是整个过程中BI的实际下 降值.
灭菌过程的指示剂
种类较多，但一般涉及两种： 生物指示剂（BI）常用的有： G. stearotheermophilus, Clostridium sporogensis Bacillus coagulans Bacillus subtilis
支持性法规依据
9 TM1: PDA Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle
Design, Development, Qualification and Ongoing Control 9 EU Guideline to GMP Medicinal Products fro Human and Veterinary
设计方法
工艺研发
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Paul Hargreaves, MHRA
Andrew D. Hopkins, MHRA
Martin A. Joyce, Ph.D., GeneraMedix Inc.
David Karle, Steris Corporation
Bernard Kronenberg, Bakrona Basel
AG John W. Levchuk, Ph.D., FDA
© 2007 by PDA
TABLE OF CONTENTS目录
1.0 INTRODUCTION简介............................................................................................................ 2 1.1 Scope范围.......................................................................................................................ist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control湿热灭菌工艺验证：周期设 计，制定，验证和持续控制
Technical Report No. 1 (Revised 2007) 技术 报告No. 1（2007年修订） Supplement补充 Vol. 61, No. S-1
(retired) Richard V. Levy, Ph.D., PDA
Steen Loevtrup, Novo Nordisk A/S
Timothy F. Lord, Eli Lilly & Co.
Genevieve Lovitt-Wood, G.I. Lovitt & Associates, Project Manager and Technical Writer
湿热灭菌工艺验证： 周期设计，开发，验证和持续控制
Contributors作者
James P. Agalloco, Agalloco & Associates
James E. Akers, Ph.D., Akers Kennedy & Associates
Wilf Allinson, GlaxoSmithKline
的热能对照....................................................................................................................... 20 3.3.2 Steam蒸汽..........................................................................................................................21 3.3.2.1 Plant Steam工厂蒸汽.................................................................................................... 21 3.3.2.2 Process Steam工艺蒸汽...............................................................................................21 3.3.2.3 Pure Steam纯蒸汽.........................................................................................................21 3.3.3 Steam Quality Testing for Pure Steam 纯蒸汽的蒸汽质量测试................................ 22 3.3.3.1 Noncondensable Gases非凝性气体........................................................................... 22 3.3.3.2 Dryness Fraction and Dryness Value干燥分数和干燥值.........................................22 3.3.3.3 Superheat过热................................................................................................................23 4.0 STERILIZATION PROCESS DEVELOPMENT无菌工艺开发..................................... 24
3.1 Sterilization Models灭菌模式............................................................................................ 8 3.1.1 Resistance Value(Dr) 电阻值........................................................................................9 3.1.1.1 Direct Enumeration Method直接计算法....................................................................9 3.1.1.2 Fraction-Negative Methods 负分数方法................................................................ 10 3.1.2 Temperature Coefficient(z-value)温度系数（Z值）................................................ 11 3.1.3 Lethal Rate(L) and Lethality (F) 致死率（L0和致死率（F）................................. 12 3.1.3.1 Lethal Rate(L)致死率（L）...................................................................................... 13 3.1.3.2 Fphysical Value(FPHY) Fphysical 值.................................................................... 13 3.1.3.3 F0............................................................................................................................... 15 3.1.3.4 FBiological Value(FBIO) FBiological 值................................................................ 15 3.2 Process Indicators 工艺指示器 ....................................................................................15 3.2.1 Biological Indicators生物指示器................................................................................ 15 3.2.2 Chemical Monitors 化学检测器.................................................................................. 16 3.2.2.1 Chemical Indicators化学指示器 .............................................................................17 3.2.2.2 Chemical Integrators 化学集成............................................................................... 17 3.3 Thermal Science and Steam Quality热科学和蒸汽质量........................................... 17 3.3.1 Temperature and Heat温度和热..................................................................................... 17 3.3.1.1 Conduction传导..............................................................................................................19 3.3.1.2 Convection对流 ............................................................................................................ 20 3.3.1.3 Radiation辐射 20 3.3.1.4 Heat Transfer Rate and a Comparison of Heat Capacities of Heating Mediums热传递速率和加热介质