临床药理学 第十二章药物相互作用

Ca2+
发生络合反应, 产生难溶性络合物
(三)胃肠运动的影响
胃肠动力药— 减少药物吸收 其他药物
(三)胃肠运动的影响
抗胆碱药—增加药物吸收 其他药物
（四）食物的影响
高蛋白饮食可降低左旋多巴的疗效 服用螺内酯时，大量吃香蕉、菠菜，可能发生
高钾血症 油脂可以促进异维甲酸、灰黄霉素的吸收 苦味健胃药不宜与含糖食物伍用 异烟肼不可与乳类食品同服 烟、酒、茶、葡萄柚汁
A药抑制黄嘌呤氧化酶,使B的 代谢受阻,效应增强,有危险性
细胞色素P450与药物相互作用
诱导 抑制
生物转化率
生物转化率
半衰期
半衰期
血药浓度
血药浓度
药物作用 药物毒性
1980-1998年 因代谢性药物相互作用从美国撤市案例
药物名称
批准上市年 份至撤出市
场年份
性质
严重相互作用及撤市原因
特非那丁 阿司咪唑 西沙必利
苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 利福平
苯巴比妥
联用药物 (B药)
华法林等 多西环素 维生素K 口服避孕药 异烟肼
CTX
相互作用及后果
B药加速失效 B药的抗菌作用减弱 B药减效可引起出血 B药加速代谢失效，可引起 意外怀孕或突破性出血
肝毒性增加 B药为前体药，代谢为醛磷 酰胺而产生作用，细胞毒性
肝药酶抑制剂与效应改变
2、患者长期口服避孕药后失效，可能是因为
A、同时服用肝药酶诱导剂 B、同时服用肝药酶抑制剂
C、产生耐受性
D、产生耐药性
E、首过消除改变
3、体液pH影响药物转运是由于它改变了药物的 A、水溶性 B、脂溶性 C、PKa D、解离度 E、溶解度
谢 谢!
吉非罗齐及代谢物可强烈抑制西 立伐他汀代谢，横纹肌溶解症的 风险剧增
四、药物相互作用影响药物排泄
肾小管上 肾小管管腔
皮细胞
血 液
肾小管上 皮细胞
血 液
① 肾小球滤过 ② 肾小管分泌 ③ 肾小管主动再吸收 ④ 肾小管被动再吸收 ⑤ 尿中排泻
第二节 药效学的相互作用
一、药物活性方面的相互作用
药物合用 相加 增强 拮抗
小结
药动学相互作用
药物相互作用
药效学相互作用 药剂学相互作用
中西药之间相互作用
本章要求
掌握：药物相互作用对药效学、药动学、 药剂学影响。
熟悉：临床用药原则；各类药物药效学、 药动学、药剂学相互作用。
了解：药物相互作用发生原因。
复习题
1、下列食物中不影响药物代谢酶的有 A、 烟草 B、 酒精 C、 茶叶 D、 葡萄柚汁 E、 油脂
二、受体部位的相互作用 协同
受体部位 拮抗
如：β受体阻断剂与肾上腺素合用可致严重高血压危 象
第三节 体外药物的相互作用
一、药物配伍禁忌： 药物间发生相互作用，使药效发生变化
二、赋形剂与药物的相互作用 固体制剂成分中赋形剂与药物发生作用，影响药物的生物
利用度 三、药物与容器的相互作用
硝酸甘油与塑料容器结合失活
酶抑药物 (A药) 氯霉素
西咪替丁 环丙沙星 红霉素 呋喃唑酮
别嘌醇
联用药物 (B药)
华法林等
D860 茶碱 环孢素A 麻黄碱, 间羟 胺 巯嘌呤,硫唑 嘌呤
相互作用及后果
B药代谢受阻，可引起出血 B药血药浓度↑低血糖休克 B药血药浓度升高,节省用药剂 量，也可出现不良反应。
B药血药浓度升高,血压异常升 高
第四节 中西药之间的相互作用
一、中西药物在药动学方面的相互作用 1、吸收 2、分布 3、代谢 4、排泄 二、中西药物在药效学方面的相互作用
天然药物对P450酶系的影响
黄酮类化合物：银杏、贯叶连翘和人参等活性成分槲皮 素可抑制CYP1A1、CYP1B1、CYP2C9 和CYP3A4活性； 银杏中黄酮醇类化合物、 双黄酮类化合物可抑制 CYP450多种亚型；贯叶连翘中黄酮类、双黄酮类都可抑 制CYP450多种亚型。 香豆素类化合物：白花前胡与白芷中提取的香豆素动物 实验中可分别抑制不同CYP450亚型，白芷、羌活、独活 、防风提取物体外试验抑制CYP3A 活性。
酚类化合物：贯叶连翘中间苯三酚类化合物贯叶金丝桃素 可非竞争性抑制CYP2D6，竞争性抑制CYP2C9 和CYP3A4。
醌类化合物：贯叶连翘中提取的醌类化合物金丝桃蒽酮对 多种细胞色素均有抑制作用。
多糖类化合物：当归多糖对CYP450 酶系统有诱导作用； 枸杞多糖能抑制CYP2E1 基因及蛋白表达。
米贝拉地尔
西立伐他汀 （拜斯亭）
1985-1998 CYP3A4 合用CYP3A4抑制剂能显著地抑
1988-1999 1993-2000
底物
制其代谢，C血增高
1997-1998
CYP3A4
T1/2长，与二氢吡啶类钙拮抗剂 合用可致死亡、心源性休克、心
强抑制剂 肌梗死
1997-2000
CYP3A4, CYP2C8 的底物
第十二章 药物相互作用
哈尔滨医科大学药学院 临床药理学教研室 杜智敏
概念
药物相互作用(drug interaction)： 指两种或两种以上的药物同时或先后应 用，引起疗效变化或产生不良反应。
药物相互作用的方式
药动学的相互作用：即影响药物的吸收、 分布、代谢、排泄
药效学的相互作用：如改变受体的敏感性 体外的药物相互作用： 制剂之间的物理化学反应
结果 血糖过低 血糖过低 出血 出血 血细胞减少 毒性增加 血压升高
（二）影响组织的血流量
例1、奎尼丁增加强心苷血药浓度近1倍，合 用时地高辛应减量30%-50%
例2、华法林置换呋塞米（速尿，袢利尿药） 引发过度利尿，引起水电解质紊乱
三、代谢作用的改变
代谢相互作用体现在： 药物的酶诱导作用：酶促剂 药物的酶抑制作用：酶抑剂
萜类化合物： 银杏内酯A能增加大鼠肝细胞中CYP3A2、CYP3A18的mRNA 表达； 白果内酯则能增加CYP2B1表达； 甘 草 酸 能 显 著 诱 导 雄 性 大 鼠 肝 微 粒 体 CYP3A4 、 CYP2B1 和 CYP1A2活性，提示这可能是甘草解百药之毒的一个机制。
生物碱类化合物：
二、分布的改变
（一）竞争蛋白结合部位
靶 位
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受体
游离药物
游离药物
血
白蛋白
浆
A 单独给甲药
白蛋白
B 甲药+乙药
药物置换血浆蛋白所引起的效应变化
置换药 水杨酸类、保泰松 长效磺胺类、呋塞米 吡唑酮类、氯贝丁酯 水杨酸类、苯妥英钠 水杨酸类、磺胺类 华法林、氯贝丁酯 呋塞米
被置换药 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 双香豆素 华法林 甲氨蝶呤 呋塞米、依他尼酸 水合氯醛
盐酸小檗碱对大鼠CYP3A1、CYP2E1 基因表达有明显抑制作用。
吴茱萸次碱对人CYP1A2、CYP2C19、 CYP2D6、CYP2E1活性有抑制作用。
皂苷类化合物：人参皂苷Rd 对CYP3A4 和CYP2D6 有弱抑 制作用，对CYP2C9与CYP2C19作用更弱；人参皂苷Rc可 以增加CYP2C9活性; 人参皂苷Rf可增加CYP3A4活性。
效应体现：增加/减少
CYP450参与的生物过程
CYP450
药理学 环境毒理 肿瘤发生 基因调控
药物相互作用 生物利用度 首过效应 药物半衰期 清除率 药物设计 治疗方案设计
参与药物代谢的人类CYP450亚型
细胞色素P450与药物相互作用
药物的相互作用
原因
抑制 诱导
肝药酶诱导剂与效应改变
酶促药物 (A药)
药物相互作用的临床表现
加强
减弱
理想 √ 避免 ×
疗效 毒性
第一节 药动学的相互作用
一、药物在胃肠道吸收的改变
（一）pH值对药物吸收的影响
pH
性质
酸性药物
碱性药物
酸性 碱性
扩散力 (吸收)
扩散力 (吸收)
↑
喹诺酮类
↓
↓
↑
大环内酯类
（二）离子与药物的相互作用
Mg2+
Fe2+
Mg2+
Fe2+
Ca2+