第十七章药物在体内的转运和代谢转化
第17章药物在体内的转运和代谢转化
葡萄糖醛酸转移酶不能催化逆反应。
* 催化酶： 葡萄糖醛酸基转移酶
(UDP-glucuronyl transferases, UGT)
举例：
苯酚
+ UDPGA
OH
UGT
HOOC
HC H
C OH
OH C H
O O
C H
H C
OH
苯 -β-葡萄糖醛酸苷
+ UDP
一般来说，酚羟基比醇羟基易于葡萄糖醛酸结合。
肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）
4. 药物代谢的研究方法：
药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似。
临床观察 动物整体实验 （血，尿，胆汁、组织、粪便） 动物离体实验 （组织切片、匀浆、细胞微粒体或
离心上清液，在适当条件下与药物 保温，）
分离和鉴定代谢转化产物。
代谢产物分离、分析技术：
2. 硫酸盐结合
含硫氨基酸分解可产生硫酸根，半胱氨酸是主要来源
SO42- + ATP
AMP - SO3- (腺苷-5`-磷酸硫酸)
+ ATP
3 ' -PO3H2—AMP—SO3(3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸，PAPS)
腺嘌呤 HO
O CH2 O P O
OH
OPO3H2
SO3- PAPS的结构
PAPS带有活性硫酸根， 是体内硫酸基的供体
氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应
药物代谢第一相反应（非结合反应） 药物代谢第二相反应（结合反应）
生物转化反应的特点
➢转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时 或先后发生多种反应，产生多种产物。 ➢反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可 进行多种不同反应。 ➢解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后， 其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。
药物在体内的代谢过程
药物在体内的代谢过程一般分为两个阶段：
一、药物的吸收
药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收。
药物的吸收方式主要有两种：
1.消化道吸收：药物通过口服或直肠给药，经过胃肠道黏膜吸收进
入血液循环。
这是最常见的药物吸收方式。
2.非消化道吸收：药物通过注射（如静脉注射、肌肉注射、皮下注
射）、皮肤贴剂、气雾剂等方式直接进入血液循环，避开了消化道的吸收过程。
二、药物的代谢
药物进入血液循环后，会通过肝脏和其他器官的代谢酶进行代谢转化，这个过程称为药物的代谢。
药物代谢的主要目的是将药物转化为更容易排泄出体外的形式，以减少药物在体内的停留时间和毒性。
药物代谢的主要途径包括：
1.氧化代谢：药物在肝脏细胞内通过氧化酶的作用，将药物分子中
的官能团（如羟基、氨基等）氧化为更极性的化合物，使其更容易排泄。
2.还原代谢：药物在肝脏细胞内通过还原酶的作用，将药物分子中
的官能团（如羰基、硝基等）还原为更极性的化合物，使其更容易排泄。
3.水解代谢：药物在肝脏细胞内通过水解酶的作用，将药物分子中
的酯键、酰胺键等水解为更极性的化合物，使其更容易排泄。
4.结合代谢：药物在肝脏细胞内通过转移酶的作用，将药物分子与
体内的内源性物质（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽等）结合，形成极性更大的复合物，使其更容易排泄。
药物代谢的产物通常比原始药物更极性，更容易通过肾脏或胆道排泄出体外。
药物代谢的速度和方式可以受到多种因素的影响，如药物的结构、给药途径、剂量、个体差异等。
需要注意的是，有些药物代谢产物可能具有活性，甚至比原始药物更强的活性，这可能导致药物的药效延长或产生不良反应。
第十七章药物在体内的转运和代谢转化优秀课件
第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性）
第二相反应：结合反应（增强水溶性）
第一相反应
第二相反应
RH
ROH
R-O-CH3 R-O-SO3H
R-O-GA
（一）药物代谢第一相反应
1、氧化反应类型、酶系和作用机制 （1）微粒体药物氧化酶系：
其催化反应类型有：
1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基 的羟化，以及脂肪族烃链的 羟化。如：
生物转化的概念更为广泛，针对所 有非营养物质。
➢ 非营养物质
内源性：如激素、神经递质、 胺类等
外源性：如食品添加剂、 药物、毒物等
（2）药物代谢转化的结果
➢ 大多数转化为毒性或药理活性较小、 水溶性较大而易于排泄的物质； ➢ 有的经过初步转化，其毒性或药理活 性不变或比原来更大； ➢ 有的经转化溶解度反而变小。
崩解 - 分散 - 溶解
肝 血液
肾
（（ 片胶 剂囊 ）剂
）
（ 颗 粒 剂 ）
（（ 散液 剂剂 ））
（ 栓 剂 ）
（（ 口吸 含入 片） ）
（ 静 注 ）
组织
粪中排泄
尿中排出
二、药物代谢转化概述
1、药物代谢转化的概念
（1）概念：药物代谢转化又名药物 的生物转化，是指体内正常不应有的 外来有机化合物（包括药物或毒物等） 在体内进行的代谢转化。
整体动物实验：
不同途径给药→从血、尿、胆汁、组 织、粪便等取样→分离、鉴定代谢转化 药物。
离体实验：
利用组织切片、匀浆、细胞微粒体等→ 适当条件与药物保温→分离、鉴定代谢产 物。
代谢组学
三、药物代谢转化的类型和酶系（重点）
大多数药物进入人体后为非极性化合物（脂溶性）， 不易由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。
药物代谢与体内转换机制
药物代谢与体内转换机制药物代谢和体内转换是指一个药物在人体内的代谢和转化，并且这个过程会影响药物的功效及毒副作用。
药物代谢过程通常包括三个主要的步骤：吸收、分布和排泄。
在其中，代谢是最重要的一步，因为药物的代谢机制使其在人体内分解，从而影响药物的谷浓度及持续时间。
药物代谢通常发生在肝脏内，这是因为肝脏是人体最大的代谢器官。
药物进入肝脏后，经过一系列化学反应，最终被分解成无毒物质、次级代谢物或者被排泄出体外。
药物代谢在体内完成的过程通常可由肝脏和代谢酶协同完成。
代谢酶是一类酶，存在于肝细胞中，并参与药物代谢的过程中。
代谢酶可分为两类：相位一代谢和相位二代谢。
相位一代谢通常是将药物分解成更加活跃的代谢物，有很多药物都是通过这种代谢方式实现可溶性的转变，然后被从体内排泄出去，这是药物代谢的第一步。
相位一代谢酶主要包括细胞色素P450酶系列。
细胞色素P450酶系列主要负责氧化反应，其中的CYP3A4酶是现今最重要的代谢酶之一，它能够代谢大多数口服药物。
若药物在经过相位一代谢后仍为活跃进则需要进行相位二代谢。
相位二代谢通常是将相位一代谢产生的代谢物转移到毒性较低的水溶性物质，以便于被肾脏排泄。
相位二代谢酶的种类比较多，但主要包括乙酰化、甲基化、硫酸化、葡萄糖苷化、甘氨酸胺化等，这些转化过程可以增加药物的溶解度，使其排泄转化为液态。
相位二代谢可提高药物的极性，从而增加药物在体内的水溶性，增加药物在肾脏中的分泌。
除了肝脏以外，其他器官如小肠、肾、肺和皮肤等也可以完成药物代谢的过程，这就是所谓的外围药物代谢。
外围药物代谢通常发生在治疗的早期阶段，并且小肠的代谢酶较少。
在药物代谢中，基本方程式为：药物+代谢酶→代谢产物而产生的代谢产物可以使药物失去治疗作用或者增加药物的效果，并对人体产生副作用。
因此在药物的治疗中，药物的代谢而导致变化是一个非常重要的因素。
同时，药物代谢的速率及表现力会受到人体生理学因素、疾病、环境因素、基因等因素的影响，因此药物治疗的个体差异和不良反应及其发生机制需要进一步研究。
第十七章药物在体内的转运和代谢转化
（1）醛酮还原酶：主存在于胞液
还原产物：醇
如：三氯乙醛（催眠药物）还原为三氯乙醇
CCl3CHO
CCl3CH2OH
2H
（2）偶氮或硝基化合物还原酶：存在(cúnzài)于线粒体
还原产物：相应胺类
供氢体：NADH、NADPH
共六十五页
硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合 物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷(yìnshuā)工业等。 有些可能是前致癌物。
第二相反应 结合 反应 (jiéhé)
* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。
* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不 大，必须与某些极性更强的物 质结合, 即第二相反应，才最终排出。
共六十五页
（一）药物代谢第一相反应 1、氧化(yǎnghuà)反应类型、酶系和作用机制（最多见）
（1） 微粒体药物氧化酶系： 又称微粒体依赖P450的加单氧酶系或羟化酶，
上腺素能药物，如5-羟色胺、儿茶酚胺、酪胺
等都可以被此酶作用。
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（3）醇及醛氧化酶
存在(cúnzài)部位：胞质和线粒体中 催化(cuī huà)的反应
醇脱氢酶催化醇类氧化成醛。
醛脱氢酶催化醛类生成酸。
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共六十五页
肝微粒体乙醇(yǐ chún)氧化系统
（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）
还原反应
硝基/偶氮还原酶类
肝细胞微粒体
水解反应
多种水解酶系 肝细胞线粒体或胞液
第二相反应(结合反应)
共六十五页
生物转化(shēnɡ wù zhuǎn huà)的反应类型（掌握）
反应类型
酶类
生物化学课件 17.药物在体内的转运和代谢转化
没食子酚抑制O-转甲基酶，肾上腺素灭活抑制。 非竞争性抑制剂SKF525A抑制药代酶，延长药物作用时间。
二、其他因素对药物代谢的影响
种族差异：不同动物代谢不同 个体差异： 性别差异：
动物实验显示雌性对药物感受性大于雄性 年龄差异：胎儿新生儿老人对药物敏感 肝脏功能正常为正常药物代谢的保证 营养状态亦是
注意药物配伍禁忌 药物可刺激另一药物的代谢，也可刺激本身的代谢（耐药性）
有些药物对某些药物代谢促进；对另一药物代谢有抑制作用（保泰 松对氨基比林和洋地黄甙代谢促进作用，对甲丁脲和苯妥英钠代谢有 抑制作用）
（二）药物代谢的抑制剂 竞争性和非竞争性抑制
1.药物抑制另外药物的代谢转化
氯霉素等抑制肝药酶，加强其他合用的药物毒性等。
用时间。
4.其他 化学合成改变结构，降低原药物的毒性（活性
不变）
六、对某些发病机制的解释 化学致癌
七、为临床合理用Βιβλιοθήκη 提供依据 如肝代谢的药物，不口服，而经注射入体内；
药物注意之间的配伍效应。
4.药物代谢研究方法
临床观察、动物整体和离体实验 药物分析则用多种方法（层析、电泳、质谱、荧光 分析、同位素技术等等）
一种药物在体内可进行多种代谢转化（氧化、 还原、水解、结合代谢），因此一种药物在体内有 多种代谢产物，分离鉴定复杂。
三、药物代谢转化类型和酶系
药物代谢转化：（主要是脂溶性药物） 非结合反应（第一相反应）:
结合反应（第二相反应）
多种结合剂参与的结合反应
第二节 影响药物代谢转化的因素
一、药物相互作用
（一）药物加速另外药物的代谢转化－ 药物代谢的诱导剂
多为脂溶性，非专一性。各类药物均有。 促使药物代谢增强，由于刺激诱导酶的生成。 治疗上苯巴比妥防止胆红素血症： 原理：苯巴比妥诱导肝葡萄糖醛酸转移酶生成。促进胆红素 和葡萄糖醛酸结合而易排出体外。 诱导酶意义：加强药物的代谢转化
药物在体内的生物转化过程
药物在体内的生物转化过程1.引言1.1 概述概述药物在体内的生物转化过程是药物研究领域的重要课题之一。
药物的生物转化指的是药物在机体内经过吸收、分布、代谢和排泄等过程的转化和改变。
这些转化过程直接影响药物在体内的药效和安全性，进而影响药物的治疗效果和副作用。
药物吸收是指药物从给药途径进入机体的过程，常见的给药途径包括口服、注射、贴服等。
吸收速度和程度会受到药物的物理化学性质、给药途径和机体因素等多种因素的影响。
药物的吸收过程通常涉及药物在胃肠道中的解离、溶解、吸附等过程，以及通过肠壁或黏膜进入血液循环的过程。
吸收过程的顺利进行对于药物的生物利用度和治疗效果至关重要。
药物分布是指药物在机体中的分布情况。
药物在血液中的输送和分布是通过血液循环系统来实现的。
药物在体内的分布受到多个因素的影响，如药物的脂溶性、离子化状态、蛋白结合率等。
药物可以在血液中自由分布，也可以与蛋白质结合形成复合物。
这种药物和蛋白质结合的复合物具有不同的药理活性和药物代谢动力学特征。
总之，药物在体内的生物转化过程是复杂而重要的。
充分了解和研究药物在体内的转化过程将有助于我们更好地理解和预测药物的药效和安全性，为药物研发和治疗提供指导。
在未来的研究中，我们需要更深入地探索药物吸收、分布等过程的机制，以便更好地优化和设计药物，提高药物的治疗效果和安全性。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以根据以下几点来进行说明：2. 文章结构在本篇文章中，我们将按照以下顺序来呈现药物在体内的生物转化过程：2.1 药物吸收：本节将详细介绍药物吸收的过程。
我们将解释药物吸收的定义以及相关的影响因素，包括药物的化学性质、给药途径等。
我们将探讨药物吸收的机制，包括通过细胞膜的扩散、主动转运和被动转运等方式。
此外，我们还将讨论药物吸收的影响因素，如血流、溶解度和肠胃道pH值等。
2.2 药物分布：本节将详细讨论药物在体内的分布过程。
我们将说明药物在体内的分布可受多种因素影响，包括药物的蛋白结合性、脂溶性、血流和组织灌注等。
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化药物化学是研究药物的化学结构和性质，以及药物在体内代谢转化的学科。
在药物研发中，了解药物的化学结构和代谢转化对于评估药物的活性、药代动力学特性以及副作用具有重要意义。
本文将对药物化学和药物代谢转化进行详细探讨。
药物的化学结构是指药物在化学上所具有的特定的分子结构。
药物的化学结构决定了药物的药理活性、物化性质以及与靶标结合的方式。
药物的化学结构可以通过研究药物的组成元素、原子结构以及化学键进行探索。
药物的化学结构是药物研发的起点，研究者通过对化学结构的改造来提高药物的活性、选择性以及药物代谢特性。
药物的体内代谢转化是指药物在机体内的生物化学反应和代谢过程。
药物在体内代谢转化主要通过酶的催化作用完成。
药物代谢可以分为两个主要阶段，即相应的阶段Ⅰ反应和阶段Ⅱ反应。
阶段Ⅰ反应是指药物通过氧化、还原、水解、脱甲基等反应转化成更活性或更易代谢的物质。
其中最常见的反应是氧化反应，通过细胞色素P450(CYP)酶家族参与催化。
CYP酶催化的氧化反应通常发生在药物的碳、氮或硫原子上，从而形成药物的代谢产物。
其他的阶段Ⅰ反应还包括还原反应、水解反应和脱甲基反应等。
这些反应主要发生在肝脏中的内质网中，使药物转化为亲水性更强的代谢产物。
阶段Ⅰ代谢转化可以增加药物的药理活性、提高药物的水溶性，也可能产生毒性代谢产物。
阶段Ⅱ反应是指药物代谢产物通过与内源性物质（如葡萄糖、甘氨酸、硫酸等）结合，形成更极性、更易排泄的产物。
阶段Ⅱ代谢反应通常被称为“偶联反应”，其中最常见的是葡萄糖醛酸转移酶(GT)参与的糖基化反应。
阶段Ⅱ代谢转化可以大大增加药物的水溶性，使药物更容易排除。
药物的代谢转化对药物的活性、毒性以及体内停留时间有很大的影响。
药物代谢转化的主要作用是将药物从机体中排除，并减少药物的毒性。
然而，一些药物的代谢转化也可能产生活性代谢产物，并参与药物的药理作用。
药物的代谢转化的机制和调控对于药物疗效的评估和优化具有重要意义。
药物的体内外转化与代谢动力学
药物的体内外转化与代谢动力学药物的体内外转化与代谢动力学是药物学领域中的重要研究内容，它涉及药物在人体内的转化过程以及药物代谢的速率和机制。
了解药物的体内外转化与代谢动力学对于合理用药、药物疗效评价以及药物安全性的研究都具有重要意义。
本文将从药物转化的定义和分类、药物代谢的动力学过程以及相关因素等方面进行论述。
一、药物转化的定义和分类药物的转化是指药物在体内发生化学变化的过程。
一般将药物的转化分为两类：体内转化和体外转化。
1. 体内转化：体内转化指药物在机体内部发生的化学变化。
主要通过药物在人体内的各个组织和器官中发生的代谢反应来实现。
体内转化是药物代谢的重要一环，其中最主要的代谢器官是肝脏。
2. 体外转化：体外转化是指药物在体外发生的化学变化，主要包括体外代谢和体外降解。
体外转化对于药物的稳定性和降解速率具有重要影响。
二、药物代谢的动力学过程药物代谢的动力学过程包括吸收、分布、代谢和排泄四个环节。
其中，代谢是药物经过体内转化最主要的环节。
1. 吸收：药物进入人体后，通过消化道、呼吸道、皮肤等途径吸收到血液循环中。
吸收速度和程度决定了药物的起效时间和生物利用度。
2. 分布：药物在血液中被输送到各个组织和器官，进一步影响药物的疗效和药物浓度的分布情况。
3. 代谢：药物在体内经过代谢反应，被转化成代谢产物。
代谢是药物从活性到非活性的过程，也是药物清除体内的主要途径。
4. 排泄：药物及其代谢产物通过尿液、粪便、呼出气等途径排出体外。
排泄速率和途径对药物的持续时间和清除效果具有重要影响。
三、影响药物代谢的因素药物代谢的速率和机制受多种因素的影响，主要包括以下几个方面：1. 遗传因素：不同人群的药物代谢能力存在差异，由个体基因决定。
2. 年龄和性别：儿童和老年人的药物代谢速度通常较慢，性别也可能对药物代谢有一定影响。
3. 肝功能和肾功能：肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官，其功能状态可以影响药物代谢速率。
第十七章药物在体内的转运和代谢转化教学案例
谷胱甘肽-S-环氧化物
GSH
转移酶
H OH H OH
二氢二醇衍生物
SG OH
谷胱甘肽结合物
B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化 芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成 醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛 脱氢酶催化下进行，以NAD+为辅酶
羟化酶
醇脱氢酶
醛脱氢酶
R-CH3
5 4
1
2 NADPH细胞色素P450还原酶
3
4
6
8
2H
+
7
e Cytb5 2e FP2
2e NADH+H+
NADH-Cytb5还原酶系
1）羟化 包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链的羟化 A、芳香环的羟化 苯羟化生成苯酚 乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺 水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺
第三篇 药学生化
第十七章 药物在体内的转运和代谢转化
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
一、药物体内过程 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的 动态变化，称为药物的体内过程 药物转运 药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转 运（trans-portation of drug） 生物转化 药物在体内代谢变化过程称为生物转化 （biotransformation） 药物消除 药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）
（二）药物代谢的抑制剂 1. 药物抑制另外药物的代谢转化 2. 非药用化合物抑制药物的代谢
二、其他因素对药物代谢的影响
第三节药物代谢转化的意义
一清除外来异物 二、改变药物活性或毒性
三、对体内活性物质的灭活
四、阐明药物不良反应的原因 1. 药物吸收 2. 药物分布 3. 药物消除
药物在体内的过程和药代课件
•药物在体内的过程和药代
•30
药动学的基本概念
2. 零级消除动力学(zero order kinetics)：其特点为血浆中的药物在单位 时间内按恒量消除，其消除速率与血药 浓度无关。多为药量过大，超过机体最 大消除能力所致。其特点如下：
1）某些药物剂量过大，机体对其 消除能力有限，体内药物浓度以最大速 率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时 为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；
4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由
型药物增加。
•药物在体内的过程和药代
•11
药物的体内过程
（三）分布(distribution):
影响药物在体内分布的因素：
1. 药物的理化性质；
2. 体液的pH和药物的解离度；
3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。
• 药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一 性酶—肝微粒体混合功能氧化酶。
•药物在体内的过程和药代
•13
药物的体内过程
• 肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶， 包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II （NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药 物的生物转化。
• 细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的 氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。
• 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其 活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠 等。
• 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其 活性降低，如异烟肼、保泰松等。
•药物在体内的过程和药代
•16
药物的体内过程
（五）排泄(excretion)：
药物在生物内转运与代谢的研究
药物在生物内转运与代谢的研究是医学领域的一个重要课题。
随着现代医学技术的发展和人们对健康意识的提高，对于药物的研究越来越受到关注。
药物在人体内的代谢和转运是药物研究的重要方向之一。
药物的代谢是指药物在体内发生化学反应，被代谢成代谢产物，由肝脏和肾脏排出体外。
药物代谢对人体的影响非常重要，因为药物代谢产物通常是药效的体现。
例如，一些药物的代谢产物具有对人体健康有益的作用，而其他药物的代谢产物则具有毒性。
因此，对药物在人体内的代谢和代谢产物的研究，可以为医学研究提供重要的参考依据。
药物在人体内的转运也是药物研究的重要方向之一。
药物在人体内的转运是指药物在人体内通过血液、淋巴液、细胞膜等介质从一个部位传送到另一个部位。
药物的转运对药物的治疗作用和毒性有着很大的影响。
药物的转运可以影响药物的吸收、分布和排泄，从而影响药物的治疗效果和毒性。
因此，对药物在生物内的转运机制的研究也十分重要。
为了深入了解药物在人体内的代谢和转运，科学家们开展了大量的研究工作。
其中，最重要的方法之一是药物代谢动力学研究。
药物代谢动力学研究可以通过对药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的研究，来探究药物代谢的机制。
该方法可以通过测定药物浓度、药物消失速率等指标来评估药物代谢的效率、速度和稳定性。
另外，近年来，基因组学技术的应用也为药物在人体内转运和代谢的研究提供了新的思路和手段。
基因组学技术可以通过对基因组的测序和分析，探究人体代谢酶的种类和活性，从而为药物代谢和转运提供基础数据。
总之，药物在生物内的转运和代谢研究是一个充满挑战的领域。
在医学研究过程中，深入了解药物在人体内的代谢和转运机制，对于开发新药、提高既有药物的疗效等方面都有着十分重要的意义。
未来，将继续深入，为人类健康事业的发展做出更大的贡献。
生物化学课件第十七章药物在体内的转运和代谢转化
• 硫酸供体
– 3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS)
• 催化酶
– 硫酸转移酶 (sulfate transferase )
O
O
PAPS PAP
HO
HO3SO
雌酮
雌酮硫酸酯
•
3、酰基化反响
OCNH 2NH
OCNHNH3COCH
N
异烟肼
+CH3CO~CoA
乙酰辅酶A
+ HS-CoA
N
乙酰异烟肼
RH
+
NADPH
+
H+
+
加单氧酶〔羟化酶〕
O2
ROH
+
NADP+
+
H2O
A、芳香环的羟化 苯羟化生成苯酚 乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺 水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺
邻羟基乙酰苯胺
有许多化学致癌物质在进入体内生物转化以前没有致癌作 用，但经生物转化后有了很强的致癌作用
多芳香烃：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单 氧形成环氧化物有很强的致癌作用
六、对某些发病机制的解释
α-乙酰氨基芴的致癌原理也有类似作用
七、为合理用药提供依据
2)脱烃基 包括N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基
A、N-脱烃基 仲胺或者叔胺脱去羟化 6〕脱硫代氧
〔2〕微粒体药物氧化酶作用机制：
催化上述药物氧化反响的酶系存在于肝细胞光滑 型内质网〔微粒体〕，称为药物氧化酶系，它与 正常代谢物在细胞线粒体进行的生物氧化不同， 需要复原剂NADPH和分子氧。反响中的一个氧原 子被复原为水。另一个氧原子参加到底物分子中， 所以也称为混合功能氧化酶。
第十七章 药物在体内的转运和代谢转化
＋PAPS
HO
硫酸转移酶
HO3SO
+PAP
雌酮硫酸酯
雌酮
3.乙酰化反应
OCNHNH 2
乙酰基转移酶
OCNHNHCOCH
3
+ CH3CO N
~ CoA
N
+ HS-CoA
异烟肼
乙酰辅酶A
乙酰异烟肼
辅酶A
水溶性降低，在酸性环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物 时给一定量的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶。
3、药物代谢酶：
指催化药物在体内代谢转化的酶系。
细胞内的分布：微粒体（主要）、胞液、线粒体
定位不同酶系不同
4、药物代谢的研究方法：
临床观察、动物整体实验、离体实验等
通过血、尿、粪便、胆汁、组织、细胞、匀浆液等，
分离并鉴定代谢转化产物。
一种药物在体内可进行多种代谢转化、形成多种代谢
产物，其分离鉴定是十分复杂的。
生物转化的反应类型（掌握）
反应类型 第一相反应 酶类 部位 肝细胞微粒体 肝细胞线粒体
加单氧酶系
氧化反应 还原反应 水解反应 第二相反应(结合反应) 单胺氧化酶系
脱氢酶系
硝基/偶氮还原酶类 多种水解酶系 葡萄糖醛酸转移酶 硫酸转移酶 乙酰转移酶 甲基转移酶 酰基转移酶 谷胱甘肽S-转移酶
肝细胞线粒体或胞液
抑制药物代谢酶活性，可以延长药物作用时间，也
可促使药物的活性或毒性增加
1. 药物抑制另外药物的代谢转化 痛风症的治疗机制
使6-巯基嘌呤、硫嘌呤 代谢减慢，毒性增加
活性抑制
鸟嘌呤
黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶
尿酸
次黄嘌呤
别嘌呤醇
2. 非药用化合物抑制药物的代谢
药物在体内的转运跟代谢转化资料文档
水解反应
•多种水解酶类
结合反应
结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的 药物、毒物或激素均可发生结合反应
结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、 甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团
1. 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结 合反应
葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)
2NAD+
（二）药物代谢抑制剂
药物抑制另外药物的代谢转化 非药用化合物抑制药物的代谢 药物代谢抑制剂具有重要的药理意义，它
可以增强药物的药理作用。
二、其他因素对药物代谢的影响
影响因素：年龄、性别、疾病、营养状况、 诱导物、抑制物等
新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶 少）；老年人的药物代谢转化能力下降，用药 需要谨慎。
能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物 分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混 合功能氧化酶。
细胞色素P450
产物：羟化物或环氧化物 举例：
NH 2
HO
NH 2
多环芳烃的生物转化过程
非酶促反应 分子重排
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
环氧化物 （致癌物）
O
水化酶 水化
谷胱甘肽-S-环氧化物 转移酶
空腹状态 肝糖原分解↑
饥饿状态 以糖异生为主 ※脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖
2、肝在脂类代谢中的作用
作用：在脂类的消化、吸收、合成、分 解与运输均具有重要作用。
回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？
脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成、酮体的生成、 胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的 合成、脂蛋白的降解
2NADH + 2H+
药物在体内的转运和代谢转化
对于儿童、老年人、孕妇和身体虚弱的人来说，药物在体内的转运和代谢转化可 能有所不同，研究这些特点有助于制定更合理的用药方案。
新药研发的指导
药物作用机制的阐明
了解药物在体内的转运和代谢转化过程，有助于阐明药物的 作用机制，为新药的研发提供理论支持。
新药筛选和评价
通过研究药物在体内的代谢转化，可以筛选和评价潜在的新 药，提高新药研发的成功率和效率。
05
药物转运和代谢转化的研究意义
药物疗效的预测和优化
预测药物疗效
了解药物在体内的转运和代谢转化过程，有助于预测药物的疗效，从而为临床 用药提供科学依据。
优化药物剂量
通过研究药物在体内的代谢转化，可以优化药物的剂量，提高药物的疗效并减 少不良反应的发生。
个体化用药的指导
个体差异的考虑
不同个体在药物转运和代谢转化方面存在差异，研究这些差异有助于指导个体化 用药，提高治疗效果。
药物的电离度
药物的电离度影响其在体内的溶解度和转运，弱酸 性或弱碱性药物在适当pH值下更容易透过细胞膜。
机体因素
80%
生理状态
机体生理状态如年龄、性别、健 康状况等对药物在体内的转运和 代谢转化有显著影响。
100%
酶的活性
机体内的酶对药物的代谢转化起 着关键作用，酶的活性差异影响 药物在体内的代谢速度和程度。
药物分子中的氢原子在 酶的作通常发生在肝 脏内，由肝细胞内的酶 催化完成。
某些药物经过氧化代谢 后会产生有毒的代谢产 物，对人体造成损害。
药物的还原代谢
01
02
03
04
还原代谢是指药物在体内通过 还原反应进行代谢的过程。
还原代谢是指药物在体内通过 还原反应进行代谢的过程。
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R-O-GA
（一）药物代谢第一相反应
1、氧化反应类型、酶系和作用机制
（1）微粒体药物氧化酶系： 其催化反应类型有：
1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基 的羟化，以及脂肪族烃链的 羟化。如：
CH3CONH-
［O］ CH CONH3
-OH
乙酰苯胺
乙酰氨基酚
注： ①许多致癌物本身并没有致癌作用，但
由于在体内的羟化而成为致癌物，如
吸收后的药物经血液向个组织器官分布， 在作用部位发挥药物效应或被代谢转化，最 终经肾从尿中或经胆从粪便中排出。 其中： 药物转运：指药物在体内的吸收、分 布及排泄过程。 生物转化：指代谢变化过程。 消除：药物的代谢和排泄的合称。
2、药物的体内过程图
代
胆汁
谢
作用部位 肾
崩解 - 分散 - 溶解
（ 片 剂 ） （ 胶 囊 剂 ） （ 颗 粒 剂 ） （ 散 剂 ） （ 液 剂 ） （ 栓 剂 ）
3、药物代谢酶
（1）催化药物在体内代谢转化的酶系 称为药物代谢酶。 （2）细胞定位：主要在肝细胞微粒体， 其次是细胞可溶性部分，也有少 数是在线粒体进行。
4、药物代谢的研究方法
与一般正常代谢的研究方法类似，有 临床观察、动物整体实验、离体实验等。
整体动物实验：
不同途径给药→从血、尿、胆汁、组 织、粪便等取样→分离、鉴定代谢转化 药物。
肝
（ 口 含 片 ） （ 吸 入 ）
血
（ 静 注 ）
液
组织
粪中排泄
尿中排出
二、药物代谢转化概述 1、药物代谢转化的概念
（1）概念：药物代谢转化又名药物 的生物转化，是指体内正常不应有的 外来有机化合更为广泛，针对所 有非营养物质。
非营养物质
Cytb5
2e
FP2
2e
NADH+H+
NADH-Cytb5还原酶系
（3）其他氧化酶系 1）单胺氧化酶：该酶存在于线粒体中，催 化胺类氧化为醛及氨。
RCH2NH2 RCHO+NH3
［O］
R CH=NH
H2O
2）醇和醛氧化酶：此类酶在胞浆和线粒体 中，可氧化醇为醛，醛再经氧化成酸。 乙醇
ADH
乙醛
ALDH
教学目的
1、掌握药物代谢转化的类型和酶系。 2、熟悉药物在体内代谢转化的概念、意义。 3、了解影响药物代谢转化的因素。
第一节
药物代谢转化的类型和酶系
一、药物的体内过程
1、药物的体内过程：
是指药物在体内的吸收、分布、代谢 及排泄过程的动态变化。 吸收： 消化道吸收：口腔黏膜、胃肠道 非消化道吸收：注射、肺吸入、皮肤
内源性：如激素、神经递质、 胺类等
外源性：如食品添加剂、 药物、毒物等
（2）药物代谢转化的结果
大多数转化为毒性或药理活性较小、 水溶性较大而易于排泄的物质； 有的经过初步转化，其毒性或药理活 性不变或比原来更大； 有的经转化溶解度反而变小。
2、药物代谢转化的部位
主要在肝进行；也有的在肺、肾、肠 肠粘膜等处进行。
特点： 能直接激活O2 O2
DOH
H2O
加单氧酶(混合功能氧化酶)
黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲 霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌 呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌 发生的重要危险因素。
②药物氧化酶系的组成成分： 细胞色素P450：简称P450 ，已知有四种以上， 为含铁卟啉辅基的蛋白质，属b族细胞 色素。以P450 2+-CO在450nm有强吸收 峰而得名。能与氧直接作用，且与一 种含非血红素铁（NHI）和硫的铁硫蛋 白结合成复合体。
R2C=NH
+H2O R2CNOH R2CO -NH2OH
4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。
5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯 胺、非那西汀、2-乙酰 氨基芴的N-羟化。
C6H5NH2
［O］
C6H5NHOH
6）脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷在体内 转化为毒性更强的对氧磷。
（2）微粒体药物氧化酶作用机制（重点）
①催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝 细胞光滑型内质网（微粒体），称为药 物氧化酶系。
药物氧化酶系其特点是： 能激活分子氧，使其中一个氧原子参 入到底物分子中（又称单加氧酶或羟化 酶），而另一个氧原子被NADPH还原为 水。即一个氧分子发挥了两种功能，故 又称混合功能氧化酶。
DH+O2+NADPH+H+ DOH+NADP++H2O
离体实验：
利用组织切片、匀浆、细胞微粒体等→ 适当条件与药物保温→分离、鉴定代谢产 物。
代谢组学
三、药物代谢转化的类型和酶系（重点）
大多数药物进入人体后为非极性化合物（脂溶性）， 不易由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。
反应类型： 第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性） 第二相反应：结合反应（增强水溶性） R-O-CH3 第一相反应 第二相反应 RH ROH R-O-SO3H
① N-脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成 伯胺和醛。 ② O-脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚 和醛。 ③ S-脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。
O-脱烃基
O-脱烃基
S-脱烃基
3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作 用的胺类物质。 R2CHNH2
［O］
R2C（OH）NH2 -H2O
［O］
-NH3
R2C=O
乙酸 甲酸
TCA
甲醇
甲醛
高毒性
ALDH活性影响饮酒
2、还原反应
肝细胞中的主要还原酶类是醛酮还原酶和 偶氮或硝基化合物还原酶。
醛酮还原酶催化酮基或醛基还原为醇。 酶系存在于细胞可溶部分。
偶氮或硝基化合物还原酶分别催化偶氮化 合物与硝基化合物从NADPH接受氢，还原成相 应的胺类。酶系主要存在于肝线粒体。
3，4苯吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素。
②与上述羟化酶不同的是，肝细胞可溶 性部分含有非常活跃的醇脱氢酶及醛 脱氢酶可催化醇类氧化成醛，再生成酸。
醇脱氢酶 醛脱氢酶
ROH
RCHO
RCOOH
2）脱烃基：可分为N-脱烃基、O-脱烃基和 S-脱烃基。
RXCH2R’ X=O,N,S ［RXCHR’］ OH O=CHR’ + RXH X=O,N,S
NADPH-细胞色素P450还原酶：属黄素酶类， 以FP1表示，辅基为FAD。作用是：催 化NADPH和P450之间的电子传递。 NADH-细胞色素b5还原酶系：也属黄素酶， 以FP2表示，作用是：催化NADH和b5 之间的电子传递。
5
4
1
2 NADPH细胞色素P450还原酶 3
4
6
7
e
8
2H+