第十章生物碱

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第十章生物碱

NH2
NH2
p- π共轭
pka1.76
H2N
+
pka7.88
pka10.64
pka4.58
C H2N
NH2
胍类也有p- π共轭, 但胍接收质子成了季铵碱, 碱性增强.
四、生物碱的性质
碱性:
空间效应 N原子附近的取代基空间障碍, 碱性减弱。 p- π共轭体系受取代基影响，平面结构破坏，碱性增强。
B + H2O ⇔ BH+ + OHpKa = pKw – pKb = 14 - pKb
pKa<2为极弱碱，2~7弱碱，7~11中强碱，>11为强碱
四、生物碱的性质
碱性: 影响碱性大小的因素：N原子杂化方式，电子云密度，
空间效应，分子内氢键有关
（1）氮原子的杂化方式：sp3>sp2>sp
N sp3
粗晶
甲醇重结晶
母液
过泸丙酮液 (析晶 ) 浓缩 +丙酮
过泸
母液
沉淀
丙酮溶解
总碱
滤液
浓缩过泸
丙酮液
加入饱和硫酸银
溶液 +硫酸盐沉淀
过泸加 B aC l2 过泸除 A g+
乙醇液
乙醇提蒸干

10生物碱(第十章)

第二节鉴别试验

二、特殊鉴别试验
3．绿奎宁（Thaqqeioquin）反应该反应为含氧喹啉衍生物的特征反应。硫酸奎宁和硫酸奎尼丁均为含氧喹啉衍生物，在弱酸性溶液中可被微过量的溴水或氯水氧化，再加入过量的氨水，即显翠绿色。 4．甲醛–硫酸（Marquis）反应该反应为含酚羟基异喹啉类生物碱的特征反应，如吗啡、乙基吗啡、可待因等。此类生物碱遇甲醛–硫酸能形成含醌式结构的有色化合物。如《中国药典》（2010）对盐酸吗啡的鉴别：取本品约1mg，加甲醛硫酸试液1滴，即显紫色。
第一节结构与性质
一、结构

生物碱类药物结构复杂、种类繁多。根据化学结构可将生物碱类药物分为苯烃胺类、托烷类、喹啉类、异喹啉类、吲哚类和黄嘌呤类等六类。常用的药物有盐酸麻黄碱（ephedrine hydrochloride）、硫酸阿托品（atropine sulfate）、氢溴酸山莨菪碱（anisodamine hydrobromide）、硫酸奎宁（quinene sulfate）、盐酸吗啡（morphine hydrochloride）、磷酸可待因（codeine phosphate）、硝酸士的宁（strychnine nitrate）、咖啡因（caffeine）等。典型药物的结构如下：
第二节鉴别试验

一、一般鉴别试验
1．熔点测定法《中国药典》（2010）对磷酸可待因的鉴别：取本品约0.2g，加水4ml溶解后，在不断搅拌下滴加20％氢氧化钠溶液至出现白色沉淀，用玻璃棒摩擦器壁使沉淀完全，滤过；沉淀用水洗净，在105℃干燥1小时，依法测定，熔点为154～158℃。有时常制备药物衍生物作为鉴别对象。 2．显色反应大多数生物碱可与生物碱显色试剂反应产生不同的颜色，可作鉴别。常用的显色试剂有浓硫酸、浓硝酸、钼硫酸、硒硫酸、甲醛硫酸和溴水等。如《中国药典》（2010）对硫酸奎宁的鉴别：取本品约20mg，加水20mL 溶解后，分取溶液5mL，加溴试液3滴与氨试液1mL，即显翠绿色。

第十章生物碱

基本母核
1.简单吡啶衍生物
2.喹诺里西啶衍生物
喹诺里N西啶
H N CH3
H
莨菪烷
N
喹啉
举例
N
CH3
N
烟碱
N H
N O
金雀花碱
N CH3
COOCH3 OCO
OHC
可卡因
CH
OH
OH
C
H
N
N 奎宁
生物碱类型
异喹啉衍生物
基本母核
1.双苄基异喹啉衍生物
N
N 异喹啉
苄基异喹啉
2.原小檗碱衍生物
N
原小檗碱型
3.阿朴啡衍生物
第十章生物碱
（Alkaloids）
第一节概述
一、定义生物碱是指来源于生物界(主要是植物界)的一类含氮的有机化合物；大多具有复杂的环状结构，氮原子常结合在环内；多呈碱性，能与酸成盐；多具有显著的生物活性。
【注】少数生物碱氮原子不在环内（麻黄碱）；几无碱性（利血平）。蛋白质、氨基酸等其他含氮的有机化合物不属于生物碱。
CH3
NN CH3 CH3
毒扁豆碱
(physostigmine)
OCH3 C2H5 N
OH OCH3 OCO
HO
O OH
H2C
OCH3 OCH3
H3C O
乌头碱

第十章生物碱

A．Rf
B．Ka C．Kb
D．pKa
E．pKb
单选题
7．碱性最强的生物碱是（ A ）
A．季铵碱 B．伯胺碱 C．仲胺碱
D．叔胺碱 E．酰胺
8．东莨菪碱的碱性比莨菪碱弱是因为（ C ）
A．氮原子的杂化方式 B．电性效应
C．空间位阻
D．分子内氢键
E．同离子效应
多选题
9、游离生物碱一般（ ABD ） A.易溶于有机溶剂 B.难溶于水 C.碱溶酸沉淀 D.酸溶碱沉淀 E.既溶于酸又溶于碱
应选用正丁醇萃取
课堂互动：提取季铵碱工艺
药材粗粉加稀酸浸渍,过滤
药渣
酸水提取液加碱碱化,加正丁醇萃取
水层 (水溶性杂质)
正丁醇层 (季铵碱)
2 乙醇提取法
（1）原理：利用生物碱及其盐都溶于乙醇的性质进行提取
（2）注意：除去脂溶性杂质（3）工艺：
药材粗粉加80%乙醇回流,过滤
药渣
乙醇提取液减压回收乙醇
二、生物碱的结构与分类
COOH
N CH3
O N
N
槟榔次碱苦参碱
杂环类
杂环类
MeO
MeO
OMe
NHCOCH3
O OMe
秋水仙碱
有机胺类
第二节生物碱的理化性质
一、性状大多数在常温常压下为结晶或粉末

第十章生物碱

第一节概述

一、生物碱的含义、分布、存在形式及生物活性

生物碱（alkaloids ）指来源于生物界（主要是植物界）的一类含氮有机化合物。大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。一般来说，生物界除生物体必须的含氮有机化合物，如：氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸及含氮维生素外，其它含氮有机化合物均可视为生物碱。

生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物的双子叶植物中，已知存在于50多个科的120多个属中。与中药有关的一些科和典型的中药有，毛茛科黄连、乌头、附子，罂粟科罂粟、延胡索，茄科洋金花、颠茄、莨菪，防己科汉防己、北豆根，小檗科三棵针，豆科苦参、苦豆子等。单子叶植物也有少数科属含生物碱，如石蒜科，百合科、兰科等，百合科中较重要的中药如川贝母、浙贝母等。少数裸子植物如麻黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在生物碱。

生物碱在植物体内的分布，对某种植物来说，也可能分布于全株，但多数集中在某一器官。如金鸡纳生物碱主要分布在金鸡纳树皮中，麻黄生物碱在麻黄髓部含量高。生物碱在植物中含量差别也很大，如黄连根茎中含生物碱7%以上，而抗癌成分美登素（maytansine ）在卵叶美登木（Maytanus ovatus ）中，得率仅为千万分之二。

含生物碱的植物中多数是多种生物碱共存。由于同一植物中的生物碱生物合成途径往往相似，因此化学结构也往往类似，同科同属的植物往往有同一母核或结构相同的化合物。在植物体内，少数碱性极弱的生物碱以游离态存在，如酰胺类生物碱。有一定碱性的生物碱多以有机酸盐形式存在，如柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。少数以无机酸盐形式存在，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等。其它存在形式尚有N-氧化物、生物碱苷等。

第十章生物碱

如：硅胶吸附（午阳贝母鳞茎）；氧化铝；硅胶分配（三尖杉碱）；离交色谱
4 化学方法
利用官能团各自特殊反应
酯键羰基
如：两性生物碱
5 其他方法：如分步结晶法、分馏法等
第五节生物碱鉴定、结构测定
一、色谱鉴定 1 TLC 碱水铺板

硅胶板易拖尾，处理措施
展开剂中加碱展开缸中放小杯氨水
观察：荧光；喷生物碱沉淀试剂 2 PC 多以水为固定相 3 HPLC （难分离）
三、生物碱分离
1 利用碱性强弱进行分离
◇原理：PH梯度萃取 ◇两种操作方式：
有机液酸水萃取有机液酸水液（强碱）有机溶剂酸水提液加碱，有机溶剂萃取
水层
酸水萃取

（弱碱）
加碱，有机萃
操作前考虑：溶剂合适PH值、萃取次数 ★预实验：多层缓冲纸色谱
生物碱分离
2 利用生物碱及其盐溶解度不同进行分离 3 色谱法
H3C
O NH
O CH3
CH3 OH HN CH3
H3C
O O CH3 O O CH3
麻黄碱
秋水仙碱
二、吡咯类
吡咯
四氢吡咯
红古豆碱
野百合碱
三、吡啶类
吡啶
双稠哌啶
羽扇豆碱
ห้องสมุดไป่ตู้槟榔碱
生物碱结构类别
四、莨菪烷类五、吲哚类

中药化学第十章生物碱

•
士的宁
利血平
•
•
五、邻氨基苯甲酸系生物碱
本类主要包括喹啉和吖啶酮类生物碱，主要分布于芸香科植物，如白鲜皮中的白鲜碱。 • 六、组氨酸系生物碱 • 主要为咪唑类生物碱，数目较少，如芸香科植物毛果芸香中的毛果芸香碱。
• • •
七、萜类生物碱八、甾体类生物碱本类生物碱都具有甾体母核，但氮原子均不在甾体母核内。
O N H N H gl c
N H NH2 N H N H 3C N O
•
吲哚
靛青苷
色胺
吴茱萸碱
•
（三）单萜吲哚类分子中具有吲哚母核和一个C9或C10的裂环番木鳖萜及其衍生物的结构单元。如萝芙木中的利血平 (reserpine)、番木鳖中的士的宁(strychnine)等。
N H N H O H O H H 3C O O C OMe OMe O CO MeO N H H N H OMe OMe
N N
•
（4）共轭效应生物碱分子中氮原子的孤电子对与π -电子基团共轭时一般使生物碱的碱性减弱。
CH3NHCOO
1
CH3
3
N CH3
N CH3 NH2 NH2
• •
注意：氮原子的孤电子对p电子的轴与共轭体系的π电子轴共平面是产生p-π共轭效应的必要条件。
CH3
N N

第十章生物碱

O OH
O OH
NH2：H
OH
N
OH
H
（二）生物碱的合成实例
HO
HO
HO
NH2
NH
HO O
HO
COOH HO
NH
HO
HO
COOH
HO
HO
HO
HO
§9－3 生物碱的分类
分类方法 1、按来源分类——鸦片生物碱、黄连、长春花生物碱等。 2、按化学分类—— 托品烷、喹啉、异喹啉等。 3、按生源结合化学分类—— 氨基酸、异戊烯
O
O
N
O
HO
N
O
CH3
胡椒碱
洛贝林
（二）吲哚里西啶生物碱
N
（三）喹诺里西啶类生物碱
N
CH2OH N
羽扇豆碱
N N
金雀花碱
苦参碱
O
N
N
三、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱（多）
（一）苯丙胺类生物碱
OH NHCH 3
CH3 HH
H NHCH 3
CH3 OH H
麻黄碱
伪麻黄碱
（二）异喹啉类生物碱 1、原小檗碱和小檗碱类
（二）水溶性生物碱 1、季铵碱——小檗碱、轮环藤酚碱、
益母草碱、药根碱等 2 、 N→O （配位键）生物碱 —— 氧化

第十章生物碱

若加过量试剂，沉淀又被溶解
章目录
五、生物碱的检识
3. 常用沉淀试剂硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 苦味酸(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚乳白色黄色
雷氏铵盐(Ammoniumreineckate) 硫氰酸铬铵
试剂
难溶性复盐（紫红色）
章目录
五、生物碱的检识
4. 沉淀反应条件 ①通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀） ②在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量>50%；（当醇含量>50%时可使沉淀溶解） ③沉淀试剂不易加入多量。
1. 性状
2. 旋光性
3. 碱
性
4. 溶解性
5. 生物碱的检识
章目录
形态
一、性
状
多为结晶固体或粉末少数常温下为液体（分子中多不含氧或成酯键）
COOCH 3
N N CH 3
N CH3
菸碱
槟榔碱
章目录
颜色
一、性
状
多为无色或白色，少数有色
O O + N OH OCH 3
OCH 3
pH梯度萃取法
加酸水pH由高到低依次萃取
生物碱Ⅰ 生物碱Ⅱ pH值：高生物碱碱性：强
生物碱Ⅲ
生物碱Ⅳ 低
弱
章目录

生物碱Alkaloids

•
第一节概述
• • •
一生物碱的含义及特点 1 含义生物碱指来源于生物界的一类含氮有机化合物。 2 特点大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。 • 二生物碱的分布及存在形式 • 1 分布生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物的双子叶植物中，已知存在于 50 多个科的 120多个属中。与中药有关的一些典型的科如毛茛科（黄连、乌头、附子）、罂粟科（罂粟、延胡索）、茄科（洋金花、颠茄、莨菪）防己科（汉防己、北豆根）、豆科（苦参、苦豆子）等。单子叶植物也有少数科属含生物碱，如石蒜科，百合科、兰科等，百合科中较重要的如贝母属。少数裸子植物如麻黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在生物碱。 • 2 存在形式在植物体内，少数碱性极弱的生物碱以游离态存在，如酰胺类生物碱；有一定碱性的生物碱多以有机酸盐形式存在；少数以无机酸盐形式存在，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等。其它存在形式尚有N-氧化物、生物碱苷等。
（5）空间效应氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，而使质子难于接近氮原子，碱性减弱。
H H N CH3 OH
•
H N H3C
环常绿黄杨碱D
•
•
第三节生物碱的理化性质
• 一、物理性质 O • （一）性状 • 1 形态生物碱多数为结晶形固体， HO • 少数为非晶形粉末；个别为液体， N • 如烟碱(nicotine)、槟榔碱等。 • 2 味生物碱多具苦味。 • 3 颜色生物碱一般无色或白色，少数有颜色，如小檗碱、蛇根碱呈黄色等。有机化合物产生颜色一般要具备长链共轭结构，并有助色团，或同时为离子型。 • 一叶萩碱为淡黄色，是因为氮原子上孤电子对与共轭系统形成跨环共轭。 • 4 挥发性与升华性少数液体状态及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别生物碱具有升华性。

生物碱(alkaloids)

三、生物碱的含量：金鸡纳树皮含奎宁碱——1.5% 长春花含长春花新碱——百万分之一美登木含美登素——千万分之二一般情况下，含量在0.1~1%的植物则可进行开发利用。若含量低但其活性很强，则可通过合成和半合成等方式进行开发
0.001~0.076% 抗肿瘤活性，主要用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。
苄基异喹啉类
异喹啉母核1位连有苄基
N
苄基异喹啉
双苄基异喹啉类
两个苄基异喹啉通过1－3个醚键相连接，连接方式较多，故类型也较多。
N 16 10 9
1 11 14 8
12
2
13 15 7
34
56
吗啡烷
吗啡烷类
CH3 N
HO
O
OH
吗啡碱
CH3 N
OMe
MeO OH
O
青藤碱
苄基苯乙胺类
OH HO
6.溶解性游离生物碱（1）亲脂性生物碱
大多数叔胺碱和仲胺碱，能溶于有机溶剂，特别易溶于氯仿，溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。
（2）亲水性生物碱季铵碱和某些含氮－氧化合物的生
物碱。可溶于水，甲醇、乙醇，难溶于有机溶剂。
（3）具特殊官能团的生物碱
具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱。既可溶于酸水，又可溶于碱水，但在PH8－9溶解性最差，易沉淀。
反应过程为含酚羟基化合物在植物体内经酶作用形成自由基，两个自由基经偶联，形成新键，即为酚的氧化偶联反应。

第十章生物碱

N H H MeOOC OMe O O C OMe OMe OMe
MeO
N H H
利血平(夹竹桃科萝芙木中提取) reserpine
第一节
结构和类型
二、杂环衍生物类 (六)、吲哚类生物碱
夹竹桃科长春花中的抗癌药长春碱(vinblastine) 和长春新碱 (vincristine)。由两分子单萜吲哚类经分子间缩合而成。
（二）.碱性与分子结构的关系生物碱氮原子孤电子对接受质子生成共扼酸，如在其附近存在羟基、羰基等取代基团时，并且有利于和生物碱共扼酸分子中的质子形成氢键缔合，从而增加了共扼酸的稳定性，而使碱性增强。
N O H N Et H COOMe MeO N O H MeO 和钩藤碱钩藤碱 pKa=6.32 PKa=6.32 异和钩藤碱异钩藤碱 PKa=5.20 H N Et H COOMe
H C CH3 C H
H C
CH3 C H
OH N H CH3
OH N H3C CH3
麻黄碱 pKa=9.56
伪麻黄碱 pKa=9.30
第二节四、碱性：
4、空间效应
理化性质
（二）.碱性与分子结构的关系
﹡
东莨菪碱 pKa=7.50 莨菪碱
﹡
pKa=9.65
第二节四、碱性：
5、分子内氢键形成
理化性质
第二节四、碱性：

天然药物化学第十章生物碱

二、生物碱在植物界的分布
生物碱在植物界分布的一般规律：
1.在系统发育较低级的类群中生物碱分布较少或无。表现在： (1)藻类、水生植物、异养植物中未发现生物碱。 (2)菌类植物如麦角菌类等少数植物中含有生物碱。
(3)地衣、苔藓类植物中仅发现少数简单的吲哚生物碱。
(4)蕨类植物中除简单类型的生物碱如烟碱外，结构复杂的生物碱则集中地分布于小叶型的真蕨如木贼科、卷柏科、石松科等植物中。
H3CO N
H3CO
OH OCH 3
罂粟碱
（解痉药物，在阿片中的含量约0.5～1% ）
2.阿朴菲类生物碱特点：苄基异喹啉分子内脱去二个氢原子，苯环与苯环相结合成菲核。
O O N CH3
OCH3
千金藤碱
3.双苄基四氢异喹啉类相同或不同的分子经酚氧化偶联，产生醚氧键而成二聚体。
OCH3 CH3 N OR H3CO N CH3
第二节生物碱的分类、生源关系及其分布
生物碱种类繁多，其分类方法主要有三种:
1.来源分类：如鸦片生物碱、麦角生物碱等。
2.化学分类：如托品烷生物碱、异喹啉生物碱等。
3.生源结合化学分类:如来源于鸟氨酸的吡咯生物碱等。（最能反映生物碱的生源和化学本质及其相互关系）
一、来源于鸟氨酸的生物碱
主要包括吡咯类、托品类和吡咯里西丁类
二、生物碱在植物界的分布

天然药物化学第十章：生物碱

抗菌、抗病毒作用
抗菌作用
一些生物碱对细菌具有抑制作用，能够破坏细菌细胞壁或抑制细菌酶的活性，从而达到抗菌效果。
抗病毒作用
生物碱能够抑制病毒的复制和传播，对多种病毒具有抑制作用，如流感病毒、肝炎病毒等。
抗炎、免疫调节作用
抗炎作用
一些生物碱具有抗炎作用，能够抑制炎症介质的产生，缓解炎症反应。
02
生物碱的提取与分离
生物碱的提取方法
溶剂提取法
01
利用有机溶剂将生物碱从植物组织中提取出来，常用的有机溶
剂有乙醇、甲醇、氯仿等。
酸水提取法
02
利用生物碱的碱性性质，将生物碱溶解于酸性溶液中，然后从
酸性溶液中提取生物碱。
离子交换法
03
利用离子交换剂将生物碱与其他离子分离，从而实现生物碱的
提取。
生物碱的分离纯化技术
免疫调节作用
生物碱可通过调节免疫系统的功能，增强机体的免疫力，提高抵抗力。
其他生理活性与药理作用
抗心律失常作用
一些生物碱能够调节心脏节律，对抗心律失常。
降血压作用
生物碱能够扩张血管，降低血压。
抗氧化作用
生物碱具有抗氧化活性，能够清除自由基，保护细胞免受氧化损伤。
05
生物碱的毒性与安全性
生物碱的毒性机制
结晶过程
通过蒸发溶剂、冷却或加入沉淀剂等方法使生物碱结晶。

第十章生物碱

（二）纸色谱
生物碱的纸色谱固定相常用水、甲酰胺或缓冲溶液。（三）高效液相色谱法
高效液相色谱法对结构相似的生物碱的分离检识可获得满意的效果。
第四节提取与分离方法
一、提取方法（一）水或酸水提取法
此法适用于水溶性生物碱及生物碱盐的提取。酸水提取液可以采用下列方法进一步处理。 1．阳离子树脂交换法，2．萃取法（二）醇类溶剂提取法
醇类提取法适用于各种极性生物碱的提取。（三）亲脂性有机溶剂提取
水溶性生物碱不适用此法。此法提取需先用氨水、石灰乳将药材粗粉湿润膨胀，同时使药材中生物碱盐转变为游离形式再用亲脂性有机溶剂提取。
二、分离方法
常用的分离方法有萃取法、沉淀法、盐析法、结晶法、色谱法等。
（一）总生物碱的初步分离
生物碱的初步分离应用最多的方法是根据生物碱的碱性强弱、酚羟基的有无及溶解性能，将生物碱初步分成弱碱性生物碱、中强碱性生物碱和强碱性生物碱、水溶性生物碱和酚性、非酚性生物碱五类。
2．水蒸气蒸馏法药材加碱碱化后用水蒸气蒸馏提取。根据二者草酸盐水溶性不同加以分离。
3．离子交换法首先用酸水溶液将麻黄碱与伪麻黄碱从植物体中提取出来，然后将酸性水溶液通过强酸型阳离子交换树脂加以分离。
二、黄连
黄连为毛茛科植物黄连Coptis chinensis 、三角叶黄连C.deltoidea 或云连C.teeta 的根茎。

第十章 生物碱

第十章 生物碱

10生物碱(第十章)

第十章 生物碱

第十章生物碱

第十章 生物碱

第十章 生物碱

中药化学 第十章 生物碱

第十章生物碱

第十章 生物碱

生物碱Alkaloids

生物碱(alkaloids)

第十章 生物碱

天然药物化学 第十章 生物碱

天然药物化学第十章：生物碱

第十章生物碱

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第十章生物碱

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中药化学第十章生物碱

第十章生物碱

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天然药物化学第十章生物碱