肾素血管紧张素系统
第23章 肾素-血管紧张素系统药物 自学
第一节 肾素肾素-血管紧张素系统
一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成 肾素-血管紧张素系统（RAS） RAS是由肾素 是由肾素、 RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液 系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、 系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。 1.肾素（renin） 肾素（renin） 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌， 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌， 只作用于血管紧张素原。 只作用于血管紧张素原。
低血压：首剂药量不要过大。 不良反应（1）低血压：首剂药量不要过大。 干咳：是停药主要原因， （2）干咳：是停药主要原因，不吸烟和老人发生率高 ， ACEI之间有交叉性。 ACEI之间有交叉性。 之间有交叉性 （3）高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高。 高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高。 （4）无致畸但影响胎儿发育，甚至致死，孕妇禁用。 无致畸但影响胎儿发育，甚至致死，孕妇禁用。 （5）血管神经性水肿：较罕见但严重，在唇、舌和面 血管神经性水肿：较罕见但严重，在唇、 部，偶见喉头水肿，可能与缓激肽和代谢物有关 偶见喉头水肿， 。 （6）含巯基药，如卡托普利可引起味觉异常、皮疹、 含巯基药，如卡托普利可引起味觉异常、皮疹、
6. 阻止心血管病理性重构
阻止或逆转心肌肥厚和血管平滑肌增殖。 阻止或逆转心肌肥厚和血管平滑肌增殖。
临床应用： 临床应用： 1.治疗高血压 特点（ 对轻、中度高血压,单用可控制。 特点（1）对轻、中度高血压,单用可控制。 合用利尿药,效应↑ （2）合用利尿药,效应↑。 对肾性高血压（肾素高）疗效突出。 （3）对肾性高血压（肾素高）疗效突出。 对伴心衰、糖尿病肾病高血压，可为首选。 （4）对伴心衰、糖尿病肾病高血压，可为首选。 逆转心血管重构作用强。 （5）逆转心血管重构作用强。
肾素-血管紧张素系统（RAAS）
肾素-血管紧张素系统（RAAS）什么是肾素 - 血管紧张素系统？ - 肾脏在调节血压长期的重要性肾素- 血管紧张素系统是一组相关的激素，共同采取行动，调节血压。
它被称为一个系统，因为每个成分都会影响的其他成分，且为整体正常功能所必需。
肾素- 血管紧张素系统，与肾脏一起工作，是人体最重要的长期的血压调节系统。
虽然短期的血压变化是由多种因素造成的，几乎所有的长期的血压调整都由肾脏和肾素- 血管紧张素系统负责。
肾素 - 血管紧张素系统如何工作？肾素 - 血管紧张素系统的重要成员是：肾素血管紧张素I血管紧张素Ⅱ血管紧张素转换酶当某种原因导致血压下降，在肾脏中的特殊细胞会探测到这种变化并释放肾素。
肾素本身不影响血压。
相反，它随血液流动并将无活性形式的血管紧张素转换成血管紧张素I。
血管紧张素由肝脏产生，其非活性形式不影响血压，除非转变成血管紧张素I 。
血管紧张素I对血压有一定影响，但并未强到引起大的变化。
相反，大多数血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，一种作用更强的激素，可以造成大的血压变化。
这第二次转换主要通过另一个称为血管紧张肽转化酶（ACE）的作用在肺脏进行。
（这种转换可被一种重要的降压药–ACE抑制剂，阻止）血管紧张素II是一种强效的激素，可以直接作用于血管，引起血压升高。
它还有另外一个更重要的功能- 刺激醛固酮的释放。
醛固酮是一个非常强大的血管收缩剂，可导致血压明显升高，但更重要的是它可改变肾脏基线的过滤活动。
醛固酮可导致肾脏保留盐和水，- 随着时间的推移 - 在体内的水量增加。
从而增加会引起高血压。
血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ和醛固酮不会总留在血液中。
相反，它们存在了一段时间就被其它分子分解了。
肾素- 血管紧张素系统，作为一个整体，对血压的短期和长期变化产生反应。
它被血压的突然下降激活 - 如发生失血，但也可被更小、更不显著的血压波动激活。
作为一种长期的血压调节因素，肾素- 血管紧张素系统的活性具有恒定的基线水平，其实那就像一辆汽车的油门踏板。
药理学 第二十三章肾素血管紧张素系统RAS药理修正版
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一、肾素—血管紧张素系统（RAS）的构成
◘ RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液调 节系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、 心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。
◘ 1、肾素（renin） ◘ 为一种酸性蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合
成和分泌，只作用于血管紧张素原（Ang-0）。
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第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
1965年，由塞尔吉奥·恩里克·费费拉领导的 一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种 肽，可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后 被统称为缓激肽增强因子，可抑制激肽酶II，后 来利用它研制出ACEI。
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一、ACEI研究发展史
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◘ 当血压降低时，肾脏分泌肾素。肾素催化血管紧 张素原水解产生血管紧张素I。血管紧张素I基本没 有生物学活性，而是经血管紧张素转化酶（ Angiotensin Converting Emzyme, ACE）剪切 C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II。
◘ 血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血 压升高；血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛 固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收 ，继而增加体液容量，升高血压。
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二、肾素—血管紧张素系统（RAS）的功能
AngⅡ作用于AT1受体（主要） 1.升高血压:血管收缩、促进醛固酮释放。 2.心血管重构：促进心肌细胞增生肥大，心肌肥
厚;促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管 壁增厚。
参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样 硬化等的病理过程。
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药理学肾素血管紧张素系统药物
药理学肾素血管紧张素系统药物一、介绍肾素-血管紧张素系统（RAAS）是人体内一个重要的调节机制，它参与了体液平衡、血压调节、电解质平衡和内分泌的调节。
在RAAS中，肾素通过催化血浆中的血液酶原转化为血管紧张素Ⅰ，进而转化为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ对血管的收缩和肾小管对钠和水的保留具有显著的影响。
在药理学中，针对RAAS的药物被广泛应用于高血压、心力衰竭等心血管疾病的治疗。
二、肾素抑制剂肾素抑制剂作用于RAAS的第一环节，通过抑制肾素的活性来阻断RAAS的进一步激活。
常见的肾素抑制剂包括阿利斯特林、埃纳普利等。
三、血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂是目前治疗高血压、心力衰竭的一类常见药物。
ACE抑制剂通过抑制ACE的活性，从而阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的过程。
常见的ACE抑制剂包括依那普利、贝那普利等。
四、血管收缩素Ⅱ受体拮抗剂血管收缩素Ⅱ受体拮抗剂作用于RAAS的最终效应环节，通过阻断血管收缩素Ⅱ与其受体的结合，从而抑制血管紧张素Ⅱ的生物学作用。
常见的血管收缩素Ⅱ受体拮抗剂包括洛卡特普、厄贝沙坦等。
五、临床应用RAAS的药物在临床上被广泛应用于治疗高血压、慢性肾病、心力衰竭等疾病，其疗效被广泛认可。
但在使用过程中需要注意剂量的调节，避免副作用的发生。
六、结论综上所述，药理学肾素血管紧张素系统药物在心血管疾病的治疗中发挥着重要作用，通过干预RAAS的不同环节，有效地调节血压、心脏功能等生理过程。
随着药物研究的不断进展，相信将会有更多更有效的药物问世，为心血管疾病的治疗提供更多选择。
肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统抑制剂的副作用与注意事项
咳嗽和皮疹
肾素-血管紧张素系统抑制剂可 能会导致患者咳嗽和皮疹等不
良反应。
肾功能影响
肾素-血管紧张素系统抑制剂可 能会影响肾功能，因此在使用 时应根据肾功能情况调整剂量
或停用。
电解质紊乱
肾素-血管紧张素系统抑制剂可 能会引起电解质紊乱，如低钾 、低钠等，应注意监测和纠正
通过抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而降低血压和醛固酮水平。
血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
通过阻断血管紧张素Ⅱ的受体，抑制血管紧张素Ⅱ的作用，从而降低血压和醛固酮水平。
肾素抑制剂
通过抑制肾素的活性，减少血管紧张素Ⅰ的生成，从而降低血压和醛固酮水平。
肾素-血管紧张素系统抑制剂的临床应用效果
血压调节
血压受到多种因素的影响，包括心输出量 、血管阻力、血容量和神经调节等。这些 因素之间的相互作用使得血压维持在一个 相对稳定的范围内。
VS
肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统是一个复杂的调节 系统，通过调节血管紧张素Ⅱ（AngⅡ） 的水平来维持血压。当肾素释放时，它催 化血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ（ AngⅠ），然后通过血管紧张素转化酶的 作用转化为AngⅡ。
液体平衡
肾素-血管紧张素系统还能促进醛固酮的释放，进而促进钠潴留，维持体内水 盐平衡。
肾素-血管紧张素系统的历史与发展
肾素和血管紧张素的研究始于20世纪初，经 历了多个阶段的发展和完善。
目前已经明确了肾素-血管紧张素系统的基 本组成和作用机制，并发现了多种与该系统 相关的生理和药理作用，为临床治疗高血压
。
06
研究展望
未来研究方向与重点
药理学：肾素-血管紧张素系统
AngiotensinⅡ的生理作用
❖ 促进心血管重构
促进生长因子（血小板生长因子、上皮生长因子等） 的表达
促进血管平滑肌和心肌细胞增殖肥大→心肌重构、血 管重构
❖ 对肾脏的作用
收缩入球小动脉和出球小动脉（更显著） →肾血流量↓、 肾小球滤过压↑ →肾脏损伤
6~8h 口服吸收快，生物利用度75%，受食物影响（餐前服） 血浆蛋白结合率30%，体内分布广（中枢、乳汁较少） 约50%的药物以原形从肾脏排泄
ACEI代表药物：卡托普利（Captopril）
❖ 临床应用
高血压 充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病肾病: FDA唯一批准的药物
❖ 不良反应
除前述干咳等不良反应，还有： 青霉胺样反应（与含－SH基有关）：皮疹、味觉异常、
肾素-血管紧张素系统
(Renin-angiotensin system)
学习目标
❖ 熟悉肾素-血管紧张素系统的生理功能及与心血管 疾病的关系
❖ 掌握作用于RAS的药物的分类、药理作用、临床 应用、常见不良反应及代表药物
肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）
❖ 糖尿病肾病及其他肾病 扩张出球小动脉，降低肾小球压力，保护肾功能
ACEI的不良反应
AngII减少： ❖ 首剂低血压（3%）:口服吸收快，生物利用度高的ACEI
多见，宜小量开始 ❖ 肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的双侧肾血管病
扩张出球小A>入球小A→肾小球灌注压和滤过率降低 →肾缺血
缓激肽蓄积： ❖ 干咳：被迫停药的主要原因 ❖ 血管神经性水肿：少见，发生于喉部可致命 ❖ 低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性
肾素血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统[1]（renin-angiotensinsystem, RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem, RAAS）是人体内重要的体液调剂系统。
RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，一起参与对靶器官的调剂。
在正常情形下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液平稳的维持，和血压的调剂均有重要作用。
1肾素血管紧张素系统重要成份。
血管紧张素原经肾素途径生成AngⅠ，后者又经一系列不同酶的水解，生成许多不同肽段，组成血管紧张素家族，其成员包括：AngⅠ（ 1-10 ）、 AngⅡ（ 1-8 ）、 Ang Ⅲ（ 2-8 ）、 AngⅣ（ 3-8 ）、 Ang 1-9 、 Ang 1-7 、 Ang 2-7 、 Ang 3-7 等。
2.心室肌细胞动作电位产生及离子学说基础。
心室肌细胞动作电位产生机制：（1）0期：再生性钠电流快钠通道电压依托性（2）1期：Ito ，一过性外向K＋流（3）2期：决定平台期的离子电流主若是内向的L型钙电流和外向的延迟整流钾流。
另外，参与平台期的离子流还有一过性外向电流Ito和慢失活钠电流。
平台期持续时刻较长的重要缘故，是Ik1通道的内向整流特性阻碍了平台期内K＋的外流。
Ca2+内流 Ica-L 慢通道－40mv 选择性不如Na+K+外流3.血管紧张素2及受体的生理功能。
•在众多的血管紧张素家族成员中， AngⅡ的作用最为重要。
AngⅡ要紧通过 AT 1 受体发挥其心血管作用，如血管收缩、加压效应、心动过速、中枢升压、增进醛固酮和儿茶酚胺分泌和刺激血管滑腻肌细胞增殖和水钠潴留，从而调剂血管张力并维持血容量。
•AT2受体具有拮抗 AT1 受体的功能，起着舒张血管，降低血压，调剂水盐代谢，抑制细胞增殖，增进细胞分化、凋亡等作用。
•在循环系统中，AngⅡ通过与相应的AngⅡ受体结合产生生理学效应：①AngⅡ可直接使全身微动脉收缩，血压升高，也可使静脉收缩，回心血量增多。
肾素-血管紧张素系统
未来研究方向
探索肾素-血管紧张素系统的细胞分子机制
深入研究肾素-血管紧张素系统在细胞和分子水平的作用机制，以揭示其在高血压发病 中的作用。
寻找新的药物作用靶点
基于对肾素-血管紧张素系统的深入了解，寻找新的药物作用靶点，为新药研发提供更 多可能性。
临床应用研究
开展临床应用研究，探索肾素-血管紧张素系统抑制剂在高血压治疗中的效果和安全性。
对临床实践的影响和潜在应用
01
优化高血压治疗方案
通过对肾素-血管紧张素系统的研究，可以制定更符合患者个体情况的
高血压治疗方案，提高治疗效果。
02
预防和治疗心血管疾病
肾素-血管紧张素系统不仅与高血压相关，还与心血管疾病的发生发展
密切相关，因此研究其作用机制有助于预防和治疗心血管疾病。
03
促进转化医学发展
应激，加速动脉粥样硬化的进程。
肾素-血管紧张素系统与其他疾病的关系
总结词
肾素-血管紧张素系统还与糖尿病、慢性肾脏病、骨质疏松等其他疾病的发生和发展有关。
详细描述
在糖尿病中，肾素-血管紧张素系统的激活可引起胰岛素抵抗和代谢紊乱。在慢性肾脏病中，肾素-血 管紧张素系统的过度激活可导致肾小球硬化和肾功能衰竭。此外，肾素-血管紧张素系统还与骨质疏松 的发生和发展有关，通过影响骨形成和骨吸收来调节骨骼健康。
肾素-血管紧张素系统与心血管疾病
总结词
肾素-血管紧张素系统与心血管疾病的发生和发展密切相关，尤其是心肌肥厚、心力衰 竭和动脉粥样硬化。
详细描述
血管紧张素II可刺激心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖，导致心肌肥厚。此外，它还通过 促进醛固酮分泌和交感神经兴奋来加重心脏负担，最终导致心力衰竭。在动脉粥样硬化 的发病机制中，血管紧张素II可促进血管平滑肌细胞增殖和迁移，以及炎症反应和氧化
肾素-血管紧张素系统
激活PLD 激活PLD
AT1受体的信号转导途径
受体是G蛋白偶联受体超家族成员， AT1受体是G蛋白偶联受体超家族成员， 具有7个跨膜结构域。 具有7个跨膜结构域。 Ang II与AT1结合后，引起G蛋白与受 II与 结合后，引起G 体第3环的C末端结合， 体第3环的C末端结合，从而触发多条 信号途径。 信号途径。
AT1受体的信号转导途径
脯氨酰肽 链内切酶
中性内 肽酶
局部RAS与循环RAS的关系 局部RAS与循环RAS的关系 RAS与循环RAS
大量的研究提示，局部RAS独立于循环RAS， 大量的研究提示，局部RAS独立于循环RAS，因为局 RAS独立于循环RAS 部组织可表达RAS的各种成分，并以自分泌、 部组织可表达RAS的各种成分，并以自分泌、旁分 RAS的各种成分 泌和胞内分泌的方式调节器官、组织或细胞的功能 泌和胞内分泌的方式调节器官、 和结构。人类80% 90%的AngII都是经糜蛋白酶途径 80%和结构。人类80%-90%的AngII都是经糜蛋白酶途径 催化而来的，ACEI对此无抑制作用。 催化而来的，ACEI对此无抑制作用。 对此无抑制作用
ACE2
2000年 2000年，人们发现了一种新的血管紧张素转 化酶， 化酶，即ACE2 。 ACE2是ACE的同类物，也是一种含锌金属蛋白 ACE的同类物 的同类物， ACE一样 一样， 酶。与ACE一样，ACE2也是一种锌依赖性金属 蛋白酶，能水解Ang I。 蛋白酶，能水解Ang I。
肾素血管紧张素系统
血管紧张素能够促进肾脏对水的重吸收，减少尿量，并促进钠的排泄，以维持水盐平衡。
对心脏和肾脏的保护作用
在某些病理情况下，血管紧张素能够保护心脏和肾脏免受损伤。例如，在心力衰竭时，血 管紧张素能够增加心脏的排血量，同时还能促进肾脏对钠和水的重吸收，以维持水盐平衡 。此外，在一些肾脏疾病中，血管紧张素也能够保护肾脏免受损伤。
血管紧张素转化酶抑制剂的应用
总结词
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一种广泛用于高 血压、冠心病、糖尿病肾病等病症治疗的药物，它能够 抑制血管紧张素转化酶的活性，从而降低血管紧张素的 浓度，达到扩张血管、降低血压的目的。
详细描述
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一种常用的药物 ，能够抑制血管紧张素转化酶的活性，从而降低血管紧 张素的浓度。这类药物在高血压、冠心病、糖尿病肾病 等病症的治疗中发挥着重要的作用。此外，ACEI还可 抑制心肌肥厚和纤维化，减轻心脏负担，同时改善胰岛 素抵抗和脂质代谢，预防心血管疾病的发生和发展。
药物治疗
针对肾素-血管紧张素系统的药物，如ACEI 、ARB和醛固酮拮抗剂等，已被广泛应用于 心力衰竭的治疗，可改善患者预后和生活质
量。
其他疾病与肾素-血管紧张素系统的关系
糖尿病与肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统的激活与糖尿病的发生发展有关，特别是ATII对胰岛细 胞的刺激作用。
慢性肾病与肾素-血管紧张素系统
04
肾素-血管紧张素系统与疾病 的关系
高血压与肾素-血管紧张素系统
高血压的发病机制
肾素-血管紧张素系统（RAS）在高血压的发病过程中起着关键作用，特别是血管紧张素Ⅱ（ATII）和血管紧张素受体（ ATR）的作用。
肾素-血管紧张素系统的激活
《药理学》肾素血管紧张素系统药理
（6）抗动脉粥样硬化作用
ACEI通过降低动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不 全患者血液LDL的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制 巨噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
（ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitors ）
一、化学结构与分类
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个为含Zn2+的结 合点，一旦与ACEI结合，则ACE失活。
1. ACEI与Zn2+结合的基团有： （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培 哚普利、贝那普利，等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
学和重要器官的血液灌注。 临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生。
4．糖尿病肾病和其他肾病
ACEI对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，不管有无高血压，都能阻止 肾功能恶化。糖尿病常伴有肾损害。
对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减 轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻
ATⅡ等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。
（3）保护血管内皮细胞
ACEI保存高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功 能不全患者体内的缓激肽活性，促进PGS、NO生成，抗 血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管 舒张功能。
（4）抑制或逆转心血管重构
ACEI抑制或逆转高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢 性心功能不全患者体内的心血管重构！
肾素-血管紧张素系统
《肾素-血管紧张素系统》xx年xx月xx日CATALOGUE目录•肾素-血管紧张素系统的组成•肾素-血管紧张素系统的生理功能•肾素-血管紧张素系统的病理生理意义•肾素-血管紧张素系统抑制剂的应用•肾素-血管紧张素系统的研究展望01肾素-血管紧张素系统的组成肾素是一种水解酶，属于丝氨酸蛋白酶家族，由肾脏颗粒细胞分泌。
肾素的性质肾素主要作用是将血管紧张素原水解成血管紧张素I，血管紧张素I进一步被血管紧张素转换酶催化生成血管紧张素II。
肾素的作用肾素的性质与作用血管紧张素的性质血管紧张素是一种强效的血管活性物质，属于多肽类激素。
血管紧张素的作用血管紧张素作用于血管平滑肌，可引起血管收缩，血压升高；此外，血管紧张素还具有促进醛固酮分泌、促进心血管细胞增殖、诱发心肌肥大等作用。
血管紧张素的性质与作用肾素的分泌主要受肾脏血流量的影响，当肾脏血流减少时，肾素分泌增加；而当肾脏血流增加时，肾素分泌减少。
此外，Ang II、Ang III和Ang IV等血管紧张素肽类也可通过负反馈调节肾素的分泌。
肾素的调节血管紧张素的调节主要受Ang II和Ang III的负反馈调节以及AT1和AT2受体的调节。
Ang II和Ang III可抑制肾素的分泌，而AT1和AT2受体则可促进或抑制血管紧张素的生成和作用。
此外，Ang II和Ang III还可通过作用于中枢神经系统和其他组织器官来调节血压和其他生理功能。
血管紧张素的调节肾素-血管紧张素系统的调节作用02肾素-血管紧张素系统的生理功能1肾素的生理功能23当肾脏血流量减少或肾脏受到损伤时，肾脏中的球旁器细胞会分泌肾素，激活肾素-血管紧张素系统。
肾素-血管紧张素系统的激活肾素分泌后，会与血管紧张素原结合，生成血管紧张素Ⅰ，进而刺激血管平滑肌收缩，引起血压升高。
血管收缩血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ-1可刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，醛固酮的主要作用是保水保钠排钾。
促进醛固酮的合成和释放血管紧张素Ⅱ的生理功能血管紧张素Ⅱ是血管紧张素中最重要的成员，可引起血管收缩、血压升高、心肌收缩力增强、心率加快等心血管效应。
西医综合知识考点：肾素-血管紧张素系统
西医综合知识考点：肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem, RAS)或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem, RAAS)是人体内重要的体液调节系统。
RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。
在正常情况下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液平衡的维持，以及血压的调节均有重要作用。
RAS的构成传统的观念认为，循环系统中肾素(renin)主要来自肾脏，它是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血液循环，以启动RAS的链式反应。
当各种原因引起的肾血流灌注减少时，肾素分泌就增多;当血浆中Na+浓度降低时，肾素分泌也增加。
近十几年来随着分子生物学技术的广泛应用，以Dzau等为代表的学者发现，在心肌、血管平滑肌、骨骼肌、脑、肾、性腺等多种器官组织中均有肾素及血管紧张素原的基因表达，且这些组织富含血管紧张素转换酶(angiotensin-convertingenzyme, ACE)和血管紧张素Ⅱ的受体，从而证实除全身性的RAS外，在心血管等器官组织中还存在相对独立的局部RAS，它们通过旁分泌和(或)自分泌方式直接调节心血管活动。
越来越多的证据表明，这种局部RAS比循环RAS在心血管活动调节中起着更直接、更重要的生理与病理作用。
RAS链式反应过程如下(如图)：①血浆中，或组织中的肾素底物，即血管紧张素原(angiotensinogen)，在肾素的作用下水解，产生一个十肽(1—10)，为血管紧张素I(angiotensin I, Ang I)。
②在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面存在ACE，Ang I在ACE的作用下，其C—末端水解切去2个氨基酸残基，产生一个八肽(l—8)，为血管紧张素II(angiotensin II, Ang II)，也可在ACE2作用下，C—末端失去一个氨基酸残基而生成九肽(1—9)的血管紧张素1—9(Ang l—9)。
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梢释放儿茶酚胺。
（二）对心脏的影响
2.致心肌肥厚与重构
局部产生的AngⅡ经AT1受体介导:
通过肌醇磷脂信使系统，可促进癌基因
c-Fos, c-myc的表达，进而促进心肌细
胞DNA和蛋白质合成，促使心肌肥大。
2.致心肌肥厚与重构
局部产生的AngⅡ经AT1受体介导:
促进心脏成纤维细胞增生，使其DNA及蛋 白质合成增加，纤维粘连蛋白基因上调。 AngⅡ促进基因重组，使心肌胚胎型基 因表达增强。
减少氧自由基产生 抑制bradykinin降解 促进NO及PGI2生成 促进LDL的氧化及巨噬细胞 功能，抑制血管平滑肌细胞 的增生和迁移
逆 转
高血压、心力衰竭、 动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功 能损伤。延缓其动脉粥样 硬 化病变的进程。
4.抑制和逆转心血管病理性重构
降低高血压、慢性心功能不全病人心 脏的前、后负荷 减少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ对心肌 及血管平滑肌细胞的促增生作用
磷脂酶C
分 解 失活肽
IP3、Ca2+↑
NO合酶、磷 脂酶A2兴奋 NO、PGI2↑
舒张血管，降低血压；抗血小 板聚集；抗心血管增生重构
血管紧张素原
肾素
血管紧张素Ⅰ
血管紧张素转换 酶（ACE） （激肽酶Ⅱ）
血管紧张素Ⅱ
???
AT2
AT1
效应
一、血管紧张素转化酶 抑制药
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
【禁忌证】
1. 妊娠
2. 高钾血症
3. 双侧肾动脉狭窄
(三). 常用ACE抑制药
结构 常用药 卡托普利 captopril 阿拉普利 alacepril 依拉普利 enalapril 含羧基(-COOH) 赖诺普利 lisinopril 是否前体 不是 是 是 不是
含巯基(-SH)
培哚普利 perindopril
（三）对肾脏的作用
使肾小球入球、出球小动脉收缩，降低肾
血流量
低浓度时，可增加近曲小管对钠离子的重
吸收；高浓度则抑制
引起肾小球血管增生重构
（四）对肾上腺皮质的影响
保钠排钾，水 钠潴留，血容 量、血压 促进心肌间质纤 维化的作用，促 使心肌肥厚重构
醛固酮 分泌
激肽释放酶－激肽系统（KKS）
激肽原 激肽释放酶 缓激肽 激肽酶Ⅱ （ACE） 激 肽 兴 B 激活 2 奋 受 体
血管扩张
心 减脏 轻负 荷 降 低 血 压
保护心肌缺血再灌注损伤
【临床应用】
高血压
充血性心力衰竭与心肌梗死
肾病 糖尿病肾病
【临床应用】
适用于各型高血压
① 对肾性、原发性高血压均有效
② 对高血压合并心力衰竭、左室功能不全、心
肌梗死后、脑血管或外周血管疾病疗效好
③ 对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭疗效
糜蛋白酶 chymase
缓激肽
ACE（激肽酶II）
血管紧张素II Angiotensin II （Ang II）
失活肽
肾素－血管紧张素系统（ReninAngiotensin System，RAS） 激肽释放酶－激肽系统（ KallikreinKinin System，KKS）
局部组织的肾素—血管紧张素系统
[药理作用]
1.降血压
选择性阻断AT1 受体，阻 滞血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩、醛固酮 释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应， 导致外周阻力下降。
2.促进尿酸排泄
酸的重吸收，作用短暂。
抑制肾小管对尿
氯沙坦 Losartan
临床应用
1.高血压
2.治疗充血性心力衰竭 3.治疗心肌梗死 4.防治血管成形术后再狭窄
含磷酰基(-POOR) 福辛普利 fosinopril
是
是
卡托普利 Captopril
药理作用:
1.在体内和体外均能抑制ACE。除阻碍AngI转化为
第一个用于临床口服有效的含巯基 ACE 抑制药。一、
AngII 外 ， 也 减 少 bradykinin 的 降 解 。 使 血 中 的
bradykinin浓度增加，从而使血管扩张，血压下降。 2.能降低肾血管阻力，增加肾血流量。 3.能较好地维持其他一些重要器官的血流量，对脂质 代谢及血中尿酸均无明显影响。
死后早期应用卡托普利能改善心功能和降低病死率。
4.糖尿病性肾病：
是 FDA 唯一批准的用于该疾病治疗的 ACE 抑制药。
大量临床报道已肯定此疗效。
依那普利 Enalapril
特点：
1. 强效：对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍。
2. 长效：作用出现缓慢，但维持24小时以上。
3.缓效：前药，在体内水解为二羧酸的形式起效，口
氯沙坦 Losartan
降压特点 1）口服起效快 2）作用维持久：24 h平稳降压， 3-6周后达最大效应
本章学习结束
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– 少而且轻
– 可见眩晕
– 高钾血症
氯沙坦 Losartan
药理作用特点：
1. 高亲和力： 它对特异性的血管紧张素Ⅱ结
合部位具有高度亲和力。IC50 均在nmol/L范 围。
2.高选择性：对AT1>AT2 30000倍． 3.高特异性：高达10umol/L对其他激素受体
无亲和力。
氯沙坦 Losartan
ACE
Zn2+
H
+
captopril
抑制血管紧张素转化酶活性
ACEI的降压机制
ACEI
肾素－血管紧张素系统
（renin-angiotensin system,RAS)
ACE
激肽释放酶－激肽系统
（kallikrein-kinin system,KKS)
ACEI 的作用机制
☆☆☆
1. 抑制循环及局部组织中的ACE 2. 减少缓激肽的降解
卡托普利 Captopril
三、临床应用
1.高血压:
可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。
2.充血性心力衰竭:
是有效和安全的治疗充血性心力衰竭的药物， 能降低充血性心力衰竭病人的病死率。
三、临床应用
3.心肌梗死:
卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血再灌注
损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗
减轻aldosterone的促进心肌间质纤维 化作用
4.抑制和逆转心血管病理性重构
逆转左室重量指数达13％ 改善心脏的收缩和舒张功能 增加冠状动脉血流量 降低动脉壁中层的厚度 增加动脉的顺应性 改善组织的血流动力学
5.对肾脏的保护作用
扩张肾出球小动脉，使肾小球毛 细血管压力降低。
抑制肾小球间质细胞增生及基质
（一）对血管、血压的影响
AngⅡ能增加外周血管阻力，升高血压:
直接收缩血管平滑肌 易化外周交感神经冲动的传递 促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺 作用于中枢神经系统
AngⅡ经AT1受体介导，激活多种信号转导通 路，促进血管平滑肌细胞的肥大与增生。
（二）对心脏的影响
1. 正性肌力和正性频率作用
心肌细胞产生的AngⅡ以自分泌方式， 直接作用于心肌AT1受体，产生正性肌力作 用，或通过旁分泌方式，促进心交感神经末
药理作用
降压作用缓慢、强大而持久
逆转心血管重构 具有肾脏保护作用
血管紧张素Ⅱ受体阻断药 angiotensin Ⅱ receptor blockers
特点：
既可阻断由ACE生成的AngⅡ，也可阻断由
糜蛋白酶生成的AngⅡ所产生的作用；对 AngⅡ作用拮抗更完全。
选择性高，不影响激肽系统，引起咳嗽等
蛋白积聚，防止或减轻肾小球硬化 病变。
6. 对胰岛素敏感性的影响
增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏 感性。实验表明此作用可能和缓激肽
B2 受体有关。
【药理作用】
降压作用
对血流动力学的影响
保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 阻止心血管病理性重构 对肾脏的保护作用 对胰岛素敏感性的影响
ACEI 的作用及机制
3. 抑制交感神经递质的释放 4. 清除自由基和抗氧化作用
1.抑制循环及局部组织中的ACE
用ACEI初期
抑制循环中ACE 局部组织中的ACE
AngⅡ和醛固酮浓度降低 血管扩张和血容量降低
心 减脏 轻负 荷 降 低 血 压
1.抑制循环及局部组织中的ACE
ACEI 血管紧张素原 长期应用
angiotensinogen 使血管扩张
ACEI
1.降压作用
明显的降压作用、平稳降压 不引起反射性心率加快 不易产生耐受性
2.对血流动力学的影响
扩张动静脉，外周阻力
减少醛固酮分泌，血容量 ，血压 特点：
对正常人，不影响心排出量 对慢性心功能不全者，可降低心前后
负荷，改善心功能。
可增加心、脑、肾血流量
3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用
在许多组织如心脏、血管、脑、肾等
组织中也发现有肾素、血管紧张素、血 管紧张素转化酶mRNA的表达，提示尚存在
局部组织的肾素－血管紧张素系统。
局部组织的RAS对组织的生理 功能及其结构起重要调节作用。
肾素－血管紧张素系统的功能
（一）对血管、血压的影响
（二）对心脏的影响（三）对Biblioteka 脏的影响 （四）对肾上腺皮质的影响
第二十三章
肾素-血管紧张素 系统抑制药
Renin-Angiotensin System Inhibitors
肾素—血管紧张素系统 RAS
（renin-angiotensin system RAS）