细胞生物学第4版第9章细胞信号转导

4. 分子开关——Ca2+ 的结合或解离 P161
钙调蛋白（calmodulin，CaM）
三、信号系统及其特性
Figure 15-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
（一）信号转导系统基本组成及信号蛋白相互作用
• 细胞表面受体介导的信号通路5 个 步骤组成：
血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO， NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋结 合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的 Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。
二、NO 气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
明星分子——NO
• 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO合 酶（NOS）（需要NADPH）在催化精氨酸转化为 瓜氨酸的同时释放出NO。
• NO是一种脂溶性气体分子，可透过细胞膜快速扩 散，通过作用于邻近（平滑肌）靶细胞而发挥作用 。
NO 在导致血管平滑肌舒张中的作用
单细胞生物——直接作出反应
多细胞生物——通过细胞间复杂的信号传 递系统来传递信息，从而调控机体活动。
信号转导影响细胞结构和功能的各方面
信号转导的重要性
发育
凋亡
信号转导
生长
代谢
免疫
酶活； 细胞骨架； 离子通透性； DNA合成的起始； 基因表达激活或抑制
第一节 细胞信号转导概述
细胞通讯（cell communication）：指信号细胞发出的信息（配体/信 号分子）传递到靶细胞并与其受体相互作用，通过细胞信号转导引起 靶细胞产生特异性生物学效应的过程。细胞间的通讯对于多细胞生物 体的发生和组织构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长和分裂是必 需的。
• SH2 结构域（Src homology 2 domain）
（二）细胞内信号蛋白复合物的装配
（三）信号系统的主要特性 p163
第二节 细胞内受体介导的信号传递
细胞内受体的本质是激素激活 的基因调控蛋白。在细胞内， 受体与抑制性蛋白结合形成复 合物，导致基因处于非活化状 态，配体与受体结合后，导致 抑制性蛋白从复合物上解离下 来，受体的DNA结合位点被激 活。
α1 肾上腺素受体 M 乙酰胆碱受体
嗅觉受体（鼻腔）
Gqα
磷脂酶C
IP3，DAG（升高） α 2 肾上腺素受体
Goα
磷脂酶C
IP3，DAG（升高） 乙酰胆碱受体（内皮细胞）
Gtα
cGMP 磷酸二酯酶 cGMP（降低） 视杆细胞中视紫红质（光受体）
• 为什么不同的信号（配体）通过类似的机制会引 发多种不同的细胞反应？ GPCR存在的多种异构体、G蛋白不同亚基 组合的多样性以及一些酶存在的多种异构体决定 了通过类似机制可产生众多不同的细胞反应。
第三节 G蛋白偶联受体介导的信号转导
• “人类为什么能感受到春天
紫丁香的香气，并在任何时
候都能提取出这种嗅觉上的
紫
记忆”。
丁
• 人能够分辨和记忆约1万种
香
不同的气味，但人具有这种
能力的基本原理是什么？？
• 香气 ---受体结合-- G蛋白--纤毛膜上的离子通道----产生 电信号---沿着神经细胞的轴 突传送---嗅球
细胞表面受体转导胞外信号引发快反应和慢反应
Figure 15-6 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
p159
3. 第二信使
• 第二信使 学说（second messenger theory）p160 • 目前公认的第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、
20种最畅销的药物中12种以GPCR为靶标。
• 含有7 个疏水肽段 形成的跨膜α 螺旋 区和相似的三维 结构，N 端在细 胞外侧，C 端在 胞质侧
• 三聚体GTP 结 合调节蛋白由 Gα、Gβ、Gr 三个亚基组成
• 现已知人类 基 因组至少编码 27 种Gα 亚基 ，5 种Gβ 亚 基和13 种Gγ 亚基
– 受体特异性识别并结合胞外信号分子 ， 形成受体－配体复合物，导致受体 激活
– 受体构象改变，导致信号初级跨膜转 导，靶细胞内产生第二信使或活化的 信号蛋白
– 胞内第二信使或胞内信号蛋白复合物 装配，起始胞内信号放大的级联反应
– 细胞应答反应 – 受体脱敏或受体下调，终止或降低细
胞反应
蛋白质模式结合域（modular binding domain）
http://baike.baidu.com/cms/s/2012huaxuejiang/index.html
一、G 蛋白偶联受体的结构与激活
• G 蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体中最大的多样性家族 • GPCR超家族：线虫基因组19000个基因中大约编码1000种GPCR • 超过50%的临床药物以及正在研发中的药物都作用于GPCR,全球
一细胞，常见于癌变细胞。 化学突触（chemical synapse）：神经递质由突触前膜释
放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定的靶细胞。
二、几个基本概念
• 信号分子 • 受体 • 第二信使 • 分子开关
1. 化学信号分子
• 根据其溶解性分类： • 亲水性信号分子——神经递质、生长因子、细胞因子
IP3、PIP3
• cAMP是第一个被发现的第二信使。1971年获诺贝 尔生理学和医学奖
萨瑟兰（Earl W. Sutherland, Jr） 1915 ~ 1974
4. 分子开关
分子开关 （ molecular switch ）：分子开关是指通过活化 （开启） 和失活（关闭） 2种状态的转换来控制下游靶蛋白的 活性的调控蛋白。
G蛋白结构
哺乳类三聚 体G 蛋白的主要种类及其效应器
Gα 类型 结合的效应器
第二信使
腺苷酸环化酶 Gsα
cAMP（升高）
Giα Golfα
腺苷酸环化酶 K+ 通道（Gβγ 激活 效应器）
cAMP（降低） 膜电位改变
腺苷酸环化酶
cAMP（升高）
受体举例
β 肾上腺素受体，胰高血糖素 受体，血中复合胺受体，后叶 加压素受体
硝酸甘油 Nitroglycerin
硝负酸 荷•甘和油心炸治肌药疗的？心需绞氧抗痛量心，。其绞作痛用药机理？是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏 • 舌下含化？为啥不是口服？
这是因为硝酸甘油主要在肝脏代谢，口服后因肝脏的首过作用，生物利用度仅为 8环％hm2，t3ti，tp9e:0生_//8nw而3iwt0r物o2wg舌7.zl1y利a5cz下7ez8r用lie6n.含7_c2po度3om6化s/tw可caa时rrdn高-in，g达_f药ille8d0物_w％it通h_。d过yn由a口于腔含丰化富片的h0作t1tp0毛:0/用/8w2细w9时8w0.血s0c间0i7e管1n短9ce被di，re迅ct舌.c速om下/直sc含ie接nc化e吸/a半rti收cl衰e/进pi期i/S入0仅3 血1～液4循分 钟，用于预防心绞痛发作不合适。
– ① 快速的初级反应阶段 – ② 延迟的次级反应阶段
快速的初级反应和延迟的次级反应
直接激活少数特殊基因转录
初级反应的基因产物再激活其它基因 转录，对初级反应起放大作用。
Figure 15-15 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
GTPase 超家族 蛋白质磷酸化和去磷酸化 Ca2+ 的结合或解离
4. 分子开关——GTPase 超家族
• GTPase 超家族：
– 三聚体GTP 结合蛋白 – 单体 GTP 结合蛋白
GTPase 超家族
4. 分子开关——蛋白质磷酸化和去磷酸化
• 通过蛋白激酶（protein kinase）使靶蛋白磷酸 化，通过蛋白磷酸水解 酶（protein phosphatase）使靶蛋 白去磷酸化，从而调节 靶蛋白的活性
• 亲脂性小分子
– 类固醇激素、视黄酸、 维生素D 和甲状腺素受 体在细胞核内
• 脂溶性气体分子NO
– 受体具有鸟苷酸环化 酶 活性
• 个别亲脂性小分子（如 前列腺素）受体在细胞 质膜上
Figure 15-3b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
一、细胞内核受体及其对基因表达的调节
• 3 个功能域
– C 端激素结合结构域 – 中部DNA 或Hsp90 结合结构域 – N 端转录激活结构域
• 细胞内受体的本质是依赖激素激活 的转录因子。
• 信号分子的作用是将抑制性蛋白从 细胞内受体上解离，使受体上的 DNA结合位点暴露而激活。
• 激素－核受体复合物与激素反应元 件（HRE）结 合，调节基因转录。
、局部化学递质、大多数肽类激素，介导短暂的反应 ，与细胞表面受体结合，产生第二信使以引起细胞的 应答。 • *前列腺素为脂溶性，但不能穿过质膜，与表面受体 结合。
• 疏水性信号分子——甾类激素(皮质醇、雌二 醇和睾酮Baidu Nhomakorabea和甲状腺素，分子小，疏水性强， 可穿过细胞膜进入细胞，介导长时间的持续反 应，与细胞内受体结合，调节基因表达。 •气体信号分子——NO、CO、H2S等
（不同的靶细胞以不同的方式应答于相同的化学信号） P159右
2. 受体
• 细胞内受体（intracellular recepor） • 细胞表面受体（cell-surface receptor）
– 离子通道偶联受体（ion channel-coupled receptor） – G 蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor， GPCR） – 酶联受体（enzyme-linked receptors）
类型：细胞内受体（intracellular receptor）：
受胞外亲脂性信号分子激活
细胞表面受体（cell surface receptor）
受胞外亲水性信号分子激活
• 同一细胞具有不同受体，受多信号的调控，如心肌 细胞上有乙酰胆碱受体和肾上腺素受体。
• 不同细胞具有相同受体，但反应各异。 如心肌和分泌细胞上的乙酰胆碱受体相同。
翟中和 王喜忠 丁明孝 主编
细胞生物学（第4版）
第9章 细胞信号转导
本章主要内容
• 细胞信号转导概述 • 细胞内受体介导的信号传递 • 细胞表面受体介导的信号传递
– G蛋白偶联受体介导的信号转导 – 酶联受体介导的信号转导 – 其它细胞表面受体介导的信号通路
• 细胞信号转导的整合与控制
外界环境变化时
细胞分泌化学信号通讯方式
A. 内分泌 B. 旁分泌 C. 化学突触 D. 自分泌
细胞分泌化学信号的作用方式
内分泌（endocrine）：①低浓度；②全身性；③长时效。 旁分泌（paracrine）：细胞分泌的信号分子通过扩散作用
于邻近的细胞。包括各类细胞因子和气体信号分子。 自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同
（细胞）信号转导（signal transduction）：指细胞将外部信号转变为 自身应答反应的过程。 这是实现细胞间通讯的关键过程。
细胞信号传递（cell signaling）：通过信号分子与受体的相互作用， 将外界信号经细胞质膜传递至细胞内部，通常传递至细胞核，并引发 特异生物学效应的过程。
信号通路（signaling pathway）：指细胞接受外界信号，通过一整套 特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达， 引起细胞的应答反应。
第一节 细胞信号转导概述
• 细胞通讯步骤与功能
Figure 15-8 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
一、细胞通讯
• 化学信号通讯 • 接触依赖性通讯（contact-dependent signaling） P157 • 间隙连接（gap junction）胞间连丝（plasmodesma）
信号分子特点：①特异性；②高效性；
③被灭活性。
• 气体性信 号分子：NO、CO • 疏水性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素 • 亲水性信号分子：神经递质、局部介质和多数蛋白类激素
2. 受体
概念：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号
分子）的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少包括两个功 能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域 。