靶向药物治疗肝细胞癌的最新进展 樊永强

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｒｅｖｉｅｗ
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． 靶 樊 永 强 ， 等 向 药 物 治 疗 肝 细 胞 癌 的 最 新 进 展
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Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ＋ Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ 联 Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ 单 出 用 的 效 果 优 于 药 ， 但 是 ＨＣＣ 患 包 括 消 化 道 出 血 在 内 的 不 良 反 应 以 及 不 适 用 于 晚 期 者 ［］可 ＨＣＣ 与 的 消 极 结 果 不 能 忽 视 。另 外 从 病 因 分 析 中 以 得 知 ＨＢＶ 的 ＨＢＶ 大 感 染 密 切 相 关 ， 而 我 国 是 一 个 国 ， 因 此 未 来 的 染 情 况 、 患 者 自 身 经 重 点 应 放 在 根 据 临 床 分 级 、 ＨＢＶ ／ ＨＣＶ 感 济 情 况 以 及 分 子 预 后 标 志 物 去 选 择 真 正 的 适 用 人 群 。 １． ２㊀ 西 ＥＧＦＲ 结 过 针 对 与 合 的 酪 妥 昔 单 抗 （Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）㊀ 通 氨 酸 激 酶 的 抑 制 作 用 ， 阻 断 胞 内 信 号 转 导 途 径 ， 达 到 杀 死 肿 瘤 的 目 的 。 由 设 计 的 Ａｓｎａｃｉｏｓ 等 Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ＋ Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ＋ Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ［］以 联 合 治 疗 试 验 客 观 缓 解 率 （ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ＨＣＣ 的 Ⅱ期 ＯＲＲ） ＯＲＲ 可 ＞ ２５％ 。遗 ｒａｔｅ， 为 主 要 观 察 终 点 ， 并 期 望 以 憾 的 ９例 ＰＲ， ＣＲ 例 ０， ＯＲＲ 只 ２０％ 。中 是 只 有 数 则 为 其 有 位 无 进 ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖｅ， ＰＦＳ ）与 ＯＳ 分 ４． ７ 个 中 位 别 为 展 生 存 期 （ ８． ３ 个 １年 ４０％ 。另 １６％ 的 月 与 月 ， 生 存 率 为 外 有 患 者 出 现 了 Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ 相 ３级 关 的 以 上 不 良 反 应 ， 主 要 为 皮 肤 过 敏 。由 与 ［ ］进 Ｈａｎｎａ 等 Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ＋ Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ＋ Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ 联 行 的 合 ＨＣＣ 的 ＩＩ 期 ２９ 例 ＡＦＰ 升 治 疗 试 验 共 招 募 受 试 人 员 ， 其 中 伴 １４ 例 ３ 例 高 患 者 （ＡＦＰ ＞ ２００ ｎｇ ／ ｍｌ 为 标 准 ） 。试 验 结 束 后 ＰＲ， １７ 例 ＳＤ（ ２４ 例 共 患 者 完 成 试 验 ） ， 其 疾 病 控 制 率 （ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒａｔｅ，ＤＣＲ）达 ８３％ 。此 ＡＦＰ 升 ＨＣＣ 患 到 了 外 ， 伴 高 的 ８例 ＡＦＰ 水 ５０％ 。中 者 在 试 验 结 束 后 有 平 较 前 降 低 超 过 位 ＯＳ 与 ＴＴＰ 分 ４． ４ 个 ４． ５ 个 １ 年 中 位 别 为 月 与 月 ， 生 存 率 为 ２７％ ， １４％ 的 Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ 相 ３级 有 患 者 发 生 了 与 关 的 以 上 不 良 Ｃｅｔｕｘ 反 应 ， 主 要 为 过 敏 。上 述 试 验 虽 然 从 不 同 组 合 论 证 了 ＨＣＣ 的 ｉｍａｂ 与 铂 类 以 及 嘧 啶 类 抗 代 谢 药 物 联 合 治 疗 可 行 性 ， ＯＳ 以 ＴＴＰ 上 Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ＋ 铂 ＋嘧 但 是 从 及 来 看 ， 类 啶 类 抗 代 谢 药 物 联 合 应 用 相 较 于 铂 类 啶 类 抗 代 谢 药 物 并 未 表 现 出 较 ＋嘧 Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ 可 能 带 来 与 之 相 关 的 不 良 反 应 。上 大 差 异 ， 且 加 用 述 试 验 其 ＤＣＲ 虽 Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ 与 然 较 高 ， 但 并 未 阐 述 或 者 论 证 高 ＤＣＲ 之 间 是 否 相 关 。从 现 阶 段 看 ， 在 铂 类 与 抗 代 谢 药 物 中 追 Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ 并 加 非 必 要 。 ２㊀ 血 管 内 皮 生 长 因 子 受 体 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ， ＶＥＧＦＲ）拮 抗 药 ２． １㊀ 阿 西 替 尼 （Ａｘｉｔｉｎｉｂ ）㊀ 为 一 种 多 激 酶 抑 制 剂 ， 可 作 用 于 ＶＥＧＦＲ（ １ ３型 ） 、 血 小 板 衍 生 生 长 因 子 受 体 （ｐｌａｔｅｌｅｔ － ｄｅｒｉｖｅｄ 及 可 阻 断 ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＰＤＧＦＲ） ｃ － Ｋｉｔ， ＶＥＧＦ 介 β以 导 的 内 皮 细 胞 增 殖 ， 达 到 控 制 肿 瘤 生 长 的 作 用 。 ［］ 为 药 物 治 疗 试 验 一 项 关 于 Ａｘｉｔｉｎｉｂ 作 ２线 ＨＣＣ 的 Ⅱ期 以 主 要 观 察 终 点 ， 结 果 显 示 （ 持 治 ＯＳ 为 Ａｘｉｔｉｎｉｂ 组 Ａｘｉｔｉｎｉｂ ＋ 支 疗 ） 与 对 照 组 （ 仅 给 予 支 持 治 疗 ）相 比 ， 其 中 位 别 为 ＯＳ 分 １２． ７ 个 月 与 月 ， 无 统 计 学 差 异 。但 是 在 亚 组 分 析 中 则 发 现 当 ９． ７ 个 排 除 前 期 进 行 过 制 剂 治 疗 以 及 患 ＶＥＧＦ 抑 ＡＦＰ ≥４００ μｇ ／ ｍｌ 的 者 后 ， 与 对 照 组 的 中 位 分 别 变 成 了 月 与 Ａｘｉｔｉｎｉｂ 组 ＯＳ 则 １２． ３ 个 月 ， 出 现 了 统 计 学 意 义 （ 。从 该 试 验 可 以 得 知 ９． ２ 个 Ｐ ＝ ０． ０１３ ） Ａｘｉｔｉｎｉｂ 对 ＨＣＣ 患 于 进 展 期 者 具 有 潜 在 有 效 性 ， 另 外 在 相 应 的 ＡＦＰ 水 ＯＳ 的 亚 组 分 析 中 表 现 出 了 先 期 治 疗 以 及 平 对 于 影 响 ， 为 今 后 的 试 验 以 及 临 床 治 疗 的 适 用 对 象 提 供 了 依 据 。 Ⅲ期
， ； ； ； ； ㊀ ㊀ 肝 ２０１７ 版 ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ， ＣＲ ）或 ＰＲ ） 癌 是 我 国 常 见 的 恶 性 肿 瘤 ， 国 家 癌 症 中 心 发 表 解 部 分 缓 解 （ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ， 。 （ ２０１３ 年 ３６． ２ 万 的 资 料 显 示 我 国 肝 癌 新 发 人 ， 发 病 率 位 居 全 国 ＥＧＦＲ 的 Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ 的 此 外 在 该 试 验 中 发 现 表 达 对 于 疗 效 并 无 ［］。肝 ３１． ６ 万 第 三 ； 因 肝 癌 死 亡 的 人 数 达 到 了 人 ， 位 居 第 二 细 影 ＥＧＦＲ 高 响 ， 水 平 者 与 低 水 平 者 间 的 生 存 曲 线 并 无 统 计 学 意 ＨＣＣ） 胞 癌 （ 起 病 隐 匿 ， 早 起 症 状 不 明 显 ， 多 数 人 就 诊 时 已 失 去 义 Ｐ ＝ ０． ６６ ） Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ 对 ＨＣＣ 治 。该 试 验 初 步 证 明 了 于 疗 的 （ ＨＣＣ 应 运 而 潜 手 术 时 机 。随 着 科 学 技 术 的 发 展 ， 靶 向 药 物 治 疗 在 效 果 并 为 以 后 的 试 验 提 供 了 设 计 基 础 。 生 。靶 向 药 物 是 针 对 已 经 明 确 的 致 癌 位 点 来 设 计 相 应 的 药 物 ， ２０１２ 年 Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ＋ 贝 的 一 项 伐 单 抗 （Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）联 合 治 ［］欲 通 过 特 异 性 选 择 并 结 合 致 癌 位 点 产 生 作 用 ， 达 到 抑 制 或 杀 死 肿 疗 ＨＣＣ 的 １６ 周 试 验 评 估 两 者 联 用 的 安 全 性 ， 并 以 内 Ⅱ期 ＨＣＣ 治 瘤 细 胞 的 目 的 。近 年 来 与 疗 相 关 的 靶 向 药 物 频 出 捷 保 持 疾 病 无 进 展 的 受 试 者 所 占 比 例 为 主 要 观 察 终 点 。１６ 周 后 报 ， 本 文 将 对 其 作 用 机 制 及 相 关 临 床 试 验 结 果 作 一 综 述 。 患 者 达 到 观 察 终 点 ， 其 中 （ ， 疾 病 稳 定 ６４％ 的 ＰＲ １４ 例 ２４％ ） １㊀ 表 皮 生 长 因 子 受 体 （ＥＧＦＲ）抑 制 药 物 ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ， ＳＤ）３３ 例 ５６％ ） ＯＳ 为 １３． ７ 个 （ （ ， 中 位 月 。Ｈｓｕ ［］进 １． １㊀ 厄 ＡＴＰ 结 过 与 细 胞 内 合 位 点 上 等 罗 替 尼 （Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）㊀ 通 行 的 试 验 仍 以 内 疾 Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ＋ Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ 的 １６ 周 Ⅰ期 的 三 磷 酸 腺 苷 竞 争 性 结 合 ， 阻 断 其 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性 而 达 到 治 病 无 进 展 所 占 比 例 为 主 要 观 察 终 点 ， １６ 周 １８ 名 后 有 患 者 疗 目 的 。 （ 达 到 观 察 终 点 ， 其 中 （ ， （ 。 ３５ ３％ ） ＰＲ ３ 例 ６％ ） ＳＤ ２４ 例 ４７％ ） ［］主 Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ 对 ＨＣＣ 一 项 试 验 要 用 于 评 估 于 中 晚 期 Ⅱ期 其 达 到 观 察 终 点 的 人 群 所 占 比 例 以 及 占 比 例 均 低 于 ＰＲ 所 ［］的 患 者 的 有 效 性 ， 以 内 保 持 疾 病 无 进 展 的 受 试 者 所 占 比 例 Ｋａｓｅｂ 等 １６ 周 试 验 ， 这 可 能 与 受 试 者 有 关 。该 试 验 招 募 的 Ⅱ期 为 主 要 观 察 终 点 。试 验 结 束 后 有 患 者 通 过 观 察 主 要 观 受 ４３％ 的 试 人 员 主 要 为 亚 洲 人 群 且 有 患 者 存 在 染 。 ８２％ 的 ＨＢＶ 感 察 终 点 ， 超 过 了 预 期 目 标 ， 中 位 进 展 时 间 （ｔｉｍｅ ｔｏ ｐｒｏ Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ＋ Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ 联 ３０％ 的 合 治 疗 有 效 性 已 经 在 上 述 试 ＨＣＣ 的 ［］与 ［］的 为 ， 中 位 生 存 期 （ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ， ｇｒｅｓｓｉｏｎ， ＴＴＰ） ２３ 周 ＯＳ ）为 ４３ 验 以 及 早 期 的 试 验 得 到 了 体 现 。 Ｔｈｏｍａｓ 等 Ｐｈｉｌｉｐ 等 周 。遗 憾 的 是 在 试 验 剂 量 下 并 未 有 人 达 到 完 全 缓 但 １５０ ｍｇ ／ ｄ 的 是 两 药 联 合 后 有 部 分 患 者 出 现 了 消 化 道 大 出 血 ， 这 可 能 与 身 的 药 物 毒 性 以 及 肝 硬 化 后 期 食 管 胃 底 静 脉 曲 Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ 自 ｄｏｉ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１８． ０２． ０４６ ＨＣＣ 张 的 并 发 症 有 关 。此 外 两 者 联 用 并 不 适 合 于 所 有 患 者 ， 收 稿 日 期 ： 修 回 日 期 ： ２０１７ － ０８ － ２１ ； ２０１７ － ０９ － １１ 。 ［ ］ １９９２ － ）， 作 者 简 介 ： 樊 永 强 （ 男 ， 主 要 从 事 肝 胆 外 科 的 临 床 研 究 。 在 Ｔｈｏｍａｓ 等 的 ＣＲ、 ＰＲ 或 ＳＤ 的 试 验 中 并 无 患 者 达 到 是 标 通 信 作 者 ： 董 胜 利 ， 电 子 信 箱 ： ９４４１８９４６４＠ ｑｑ． ｃｏｍ。 准 ， 其 中 位 远 小 于 上 述 其 他 试 验 。从 上 述 试 验 可 以 看 ＴＴＰ 也