维生素A类药物抗恶性黑瘤的研究进展

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中华整形外科杂志 2006 年 9 月第 22 卷第 5 期 Chin J Plast Surg, Spe. 2006 Vol. 22 No. 5
酶溶酶原活化剂) 的活性; & 对 c myc、c fos、c jum 基 因 mRNA 表达出异质性反应; ∋B act in( 肌动蛋白) 表达减少、而波形蛋白增加。提示: 维甲酸抑制 MM 的侵袭性, 是通过抑制 IV 型胶原酶的活性, 使基底 膜重建而发挥作用的。而且可能是通过复杂的癌基 因的影响, 最终影响细胞骨架来显示的。 5 3 Demetrion 等[ 16] 用维生素 A 及维甲酸处理 Balb 3T3 鼠成纤维细胞, 经培养后能诱导成纤维细胞分 化, 减少细胞生长, 增加胶原合成与沉积。 5 4 Baroni 等[ 17] 发现玻璃体结合蛋白受体在调节 瘤细胞的侵袭性及扩散上起重要作用。并发现全反 式维甲酸能抑制 MM 细胞的生长、诱导其凋亡。作 者对 M14MM 细胞, 用 10mmol L 1ATRT 处理。结果: 发现 48 h 后可引发 MM 细胞凋亡, 在此期间, F actin ( F 肌动蛋白) 聚合减少并使 MM 细胞对 Vn 受体的 黏附力减弱。提示维甲酸抑制 MM 的侵袭及转移与 受体的调节有关。 5 5 Sengupta 等[ 18] 认为, 瘤细胞的转移必需先突破 基底膜屏障, 而基底膜与转移的瘤细胞的相互关系 涉及整合素受体在细胞表面的功能。整合素是一组 、 杂二聚体蛋白, 在基底膜它能转导细胞内信号 与细胞外基质蛋白结合。作者研究了全反式维甲酸 对 B16F10MM 细胞的作用后发现, 全反式维甲酸抑 制有高度转移性的 MM 细胞的转移, 是通过以下机 制实现的: ∃ 下调细胞表面整合素受体, 对抗细胞外 基质特别是层粘连蛋白及玻璃体结合蛋白; % 抑制 72 kb 胶原酶的活性。 5 6 N iles 等[ 19] 在研究维生素 A 类药物调节鼠的 MM 细胞生长、分化时, 注意到蛋白激酶 C( PKC) 的 作用。PKC 是通过使激活蛋白( AP 1) 磷酸化而改变 基因的转录。维生素 A 在 B16 细胞中可增强 AP 1 的活性, 而克隆表达阴性 A fos 基 因则可抑制 AP 1 活性, 使之对维生素 A 诱导的生长抑制及分化作用 不敏感。研究提示: 蛋白激酶 C 介导维生素 A 类对 B16MM 细胞的作用, 是通过非酶性蛋白- 蛋白的机 制; 或者是 通过另一 种 PKC 同功酶 的功能 来实现 的。 5 7 新近 Wu Xz 等[ 20] 就 N ( 4 hydrophenyl) 视黄醛 衍生物对肝细胞癌细胞和 MM 细胞的生物效应的研 究中证实, 其可抑制 MM 细胞的迁移、生长和侵袭, 并能诱发 MM 细胞的凋亡, 而且此作用大于全反式 视黄醛酸。
作者单位: 710032 西安, 第四军医大学西京医院全军整形外科 研究所
化( 角质化) 被抑制。对于癌前或癌性状态的细胞、 组织, 可产生不同的作用。在体外, 维生素 A 类药 物可以使 HL - 60 早幼粒细 胞白血病细胞 分化[ 3] , 但对另一些人 பைடு நூலகம்M 的分化则有抑制效应[4] 。 1 2 促细胞增殖 对于哺乳动物, 低浓度的维生素 A 可促进角质形成细胞增殖, 高浓度则可抑制增 殖[ 5] 。
维生素 A 应用于临床, 开 始于 1994 年[2] , 1970 年维甲酸开始局部应用, 20 世纪 80 年代, 口服异维 A 酸和阿维 A 酯开始用于临床。维 生素 A 类药物 有下述作用。 1 1 促进细胞分化 维生素 A 缺乏的动物, 其呼吸 道、泌尿生殖道分泌黏液的正常柱状上皮细胞, 被角 化的鳞状细胞取代; 正常的角化上皮变得过度角化。 而维生素 A 过多者, 正常分层的鳞状上皮的最终分
1 5 抗癌效应 1920 年前后就有关于维生素 A 类 可以使因维生素 A 缺乏的角质过度增 生现象得以 纠正的报道。对人与动物的皮肤、气管、上消化道也 表现有抗癌作用[ 6] 。虽然对其机制尚不很清楚, 但 研究表明, 全反式维甲酸 ( all trans RA) 能使急性早 幼粒细胞白血病者的白细胞分化为成熟的粒细胞。
1 3 对胚胎发生的影响 实验证实胚胎肢体胚芽 的发生与全反式维 A( 甲) 酸的浓度有关, 维甲酸类 的缺乏可引起胚胎和发育畸形。 1 4 免疫调节[ 1] 维生素 A 类总体作用是刺激液 体免疫和细胞免疫。低剂量的维甲酸在体外可刺激 细胞介导的细胞毒而产生抗癌效应, 高剂量则有抑 制效应。某些抗癌作用是通过免疫调节介导的。
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肤癌的作用, 包括慢性光照性损害、遗传性皮肤病如 痣样基底细胞癌综合征, 还有汗孔角化病及恶性黑 瘤等[ 9] 。
具有痣样基底细胞癌综合征者, 由于缺乏对紫 外线损伤 DNA 的修复能力, 发生皮肤癌的几率增高 1 000 倍。Kraemer 等对 5 名这种病者, 给予口服异 维 A 酸 2 mg kg d, 可明显降低皮癌发生率, 用药后 2 个月, 新的皮肤癌发生率下降明显, 在 2 年的治疗 期间仍可保持低的癌发生率。但是在停止用药后 3 个月, 皮肤癌的发生率又恢复到原先水平[ 10] 。 3 维生素 A 类制剂的毒性 3 1 致畸 对动物, 在前 1 3 孕期, 可导致很高的 胎儿先天性畸形的发生率; 在人类也有报道。59 名 孕妇应用异维 A 酸, 12 例在第 1 个 1 3 孕期发生自 然流产, 3 个为畸形死产, 18 例活产畸型[1] 。畸形表 现为: 颅面发育小、缺耳、颅面骨畸形、心、大血管畸 形、胸腺异常等。 3 2 对黏膜、皮肤的毒性 干唇( 口炎) 最为常见, 还有口干渴、鼻黏膜脆弱、皮肤瘙痒、鳞屑、脱皮、局 部脱发等症状。532 例 口服异维 A 酸平 均 109 mg d, 结 果: 90% 发生口 炎、50% 发 生结 膜炎、口干者 20% 、出现鳞屑者 30% 、有 25% 发生鼻出血、10% 脱 发。局部用维 A 酸也会引起皮炎, 2 周为反应高峰 期, 此后可逐渐缓解。 3 3 对肝脏的毒性 用阿 维 A 酯者, 有 20% 患者 引起肝脏的损害, 表现为转氨酶升高、也有碱性磷酸 酶、乳酸脱氢酶和胆红素升高者[ 1] 。可出现急性肝 中毒、也可导致慢性肝炎发生。 3 4 对血脂的影响 用阿维 A 酯或 acitret in 治疗 3 个月后, 20% 的病例出现血脂升高, 为剂量依赖性, 停药后可逆转。20 例囊肿性痤疮患者, 每天用异维 A 酸 2 mg kg 后, 甘油三酸酯上升 67% 、极低密度脂 蛋白上升 56% 、低密度脂蛋白上升 22% 、胆固醇上 升 16% [ 1] 。对比研究, 发现用异维 A 酸者, 有 30% 的病例其低密度脂蛋白 高密度脂蛋白的比值升高, 可因而有引起缺血性心脏病发生的危险。 3 5 对中枢神经 的毒性 偶见颅压增 高, 出现头 痛、恶心、呕吐等症状。也可出现假性脑病, 脑脊液 压力升高虽少见, 但如同时服用四环素、或是儿童病 者则能见到, 可查出有视神经乳头水肿和出现视力 障碍[ 1] 。 3 6 对肌肉、骨骼系统的毒性 长期服用维甲酸, 可发生弥漫性骨肥厚、骨化、骨膜钙化, 儿童可发生
急性早幼粒细胞白血病者在 17 号染色体上的维甲 酸受体 基因、和 15 号染色体的 PML 基因上有特 异的易位, 在维甲酸受体 基因的 17 号染色体上出 现断裂 点[ 1] 。结果产生异常融合的 mRNA、维 甲酸 受体 基因。对此, 口服维甲酸后可以得到明显的 缓解。体外研究证实, 维生素 A 类可以抑制化学诱 导因子、电离辐射、生长因子 和病毒诱发的致 癌作 用[ 7] 。
2 维生素 A 类制剂在临床上的应用 2 1 对癌前病变 光化性角化病是鳞状细胞癌的 前驱病变, 用阿维 A 酯口服可迅速消除病状。另一 组双盲研究证实, 维甲酸和 R014- 9760( 一种芳香 替代维生素 A 类) 局部应用 16 周后, 都可使光化性 角化病变得以改善[8] 。 2 2 对皮肤癌 美国每年新增加的非 MM 皮癌约 600 000 例, 其中 80% 是基底细胞癌, 紫外线损伤是 主要发病诱因。合成的维 A 类药物有预防、治疗皮
骨骺早熟[ 1] 。 4 维生素 A 类抗肿瘤的临床资料 4 1 Feskanich 等[ 11] 对 162 000 名 25~ 77 岁的高加
索妇女中 414 名 MM 患者进行调查。发现摄入大剂 量的维生素 A, C, E 者并不能与发生 MM 的危险性 相联系。但摄入高量维生素 C 的食品, MM 发生率 较高, 特别是通过橘子汁摄入大量维生素 C 者, 与 MM 的发生有一定剂量依赖性。 4 2 Huang 等[ 12] 在治疗 24 例早幼粒细胞白血患者 ( APL) 时, 每天服用全反式维甲酸 45~ 100 mg m2 , 病 情全部缓解, 未出现骨髓再生不良现象。24 例中 15 例进行了骨髓培养, 有 14 人对维甲酸( 1 m mol L ) 的 反应是促进病态细胞的成熟, 表现为维甲酸能诱导 病态粒细胞分化成有正常功能的粒细胞。未见有引 起凝血机制障碍者。其副作用表现为唇干、皮肤干 燥、偶有头痛及消化道症状者。有 8 例在症状缓解 2~ 5 个月后病情复发, 其余病例保持良好已超过 11 个月, 并正在随诊。 4 3 Meysken 等[ 13] 报道 248 例瘤体厚 度大于 0 75 mm、淋巴结阴性、并已切除病灶的 MM 患者, 口服维 生素 A 100 000 U d, 共 18 个月, 并与不给维 A 者对 比观 察。 按 瘤 体 厚 度 0 75 ~ 1 50 mm、1 51 ~ 3 00 mm、> 3 00 mm 3 个组及不同术式( 切除、切除 + 淋巴结切除、切除+ 药物灌注、或切除+ 淋巴结切 除+ 灌注) 分组随诊 8 年以上。结 果: 用维生 素 A 组及对照组两者在总的存活率及无病存活率上没有 差别, 与性别、手术方式、瘤体厚度在存活率上无差 异。提示维生素 A 对 MM 未显示有改善作用。 5 维生素 A 类抗肿瘤的实验资料 5 1 Hendrix 等[ 14] 对取自人体的 4 个 A 375 不同亚 型的 MM、呈现远处转移性质的细胞, 在体外用 全 反式维甲酸处理。结果: ∃ 分泌低水平的胶原溶酶, 表现为 MM 细胞对于3H 脯胺酸标记的 IV 型胶原的 降解 能力下降、及减 少分泌 Mr64 000 胶原酶的 能 力; % 表达低水平的人 IV 型胶原酶 的 mRNA; & 组 织纤维蛋白溶酶原活性下降; ∋对重构基底膜基质 的黏附性下降 10% ~ 40% ; ( gp78 ) 细胞表面活动 因子受体表达减少。结论: 维甲酸抑制 MM 细胞的 侵袭性, 是通过抑制对基底膜基质的降解及改变细 胞表面受体而发挥的效应。 5 2 Wood 等[ 15] 在观察维甲酸对人 MM 细胞侵袭性 的影响时发现: ∃ 经维甲酸处理的 MM 细胞分泌的 胶原溶酶降低; % 通过形成 tPA 降低 PA( 纤维蛋白
视黄醛衍生物 包括天然的 与合成的 维生素 A 类药物, 有促进伤口愈合、抗肿瘤等作用。可在鼠的 乳癌及肺肿瘤周围诱发纤维化及胶原沉积, 限制肿 瘤的生长, 因而有利于后续的手术治疗。Weigzweig 等[ 1] 选 60 只 DBA 2J 雄性鼠, 用 1 106 g 劳得曼黑 瘤 S91 细胞接种于鼠的皮内, 然后分成 3 组进行观 察: !组( 对照组) , 饮食中只给与维生素A 15 000 U kg 饲料, 此量比国际标准量略高; ∀组( 提前给大量 维生素 A 组) , 在接种瘤细胞前 10 d 开始, 食料中含 维 A 150 000 U kg 食料, 并一直维持; #组( 接种当 日起用大量维生素 A) 用量同 ∀组, 并一直维持。60 天杀活。结果: 对照组鼠的成活率为 60% , 而治疗 组( ∀、#组) 成活率均为 100% ; 对照组瘤的生长率 为 100% , 瘤体直径平均 26 1mm, ∀ 组瘤生长率为 零, #组瘤生长率为 40% , 瘤体直径平均为 5 7 mm; 对照组有 1 例 发生肝、肺 转移, 而 治疗组未发生转 移。结论: 大剂量的维生素 A 有预防 MM 生长及转 移的作用。不过本研究样本较小, 要想确认维生素 A 类药物对 MM 的疗效, 还必需获取更多的可信数 据。 1 关于维生素 A 类药物的生物活性
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综述
维生素 A 类药物抗恶性黑瘤的研究进展
李荟元
恶性素瘤 ( malignant melanoma, MM) 的 治疗, 手 术治疗为首选, 然而辅助疗法在某些情况下也非常 重要。抗癌化学药物、生物活性制剂、免疫疗法、放 射治疗甚至基因疗法都显示其不同的效果。近年, 维生素 A 类制剂在抑制 MM 的作用方面引起人们 的关注。