GIOP的诊治进展

GIOP导致骨折风险与BMD的荟萃分析
GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关
1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.
2.8 2.7 2.6 2.5 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 1.9 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1
英国全科医师研究数据库（GPRD）选取 244235名口服糖皮质激素人群和244235名 对照组人群
非椎体骨折校正相对发生率
van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.
调整生活方式 补钙 补维生素D 双膦酸盐
根据GC量和疗程定 期监测骨密度(推荐 6~12个月1次),调整 方案
根据GC量和疗程定期监 测骨密度(推荐6~12个月 1次),调整方案
防治骨质疏松药物
抑制骨吸收 的药物 促进骨形成 的药物 氟制剂 钙、维生素D 其它药物
双膦酸盐
选择性雌激素 受体调节剂 (SERMS) 降钙素 雌激素
非靶向药
糖皮质激素是生命不 可或缺的重要物质， 其最大问题就是它 的作用太多、太广 泛，而我们往往只 需要其中1-2个作用， 其他作用则成了副 作用
GCS
• • • • • •
皮质激素受体
细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶－2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1
• • • • •
Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation
骨折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量GC也增加骨折危险
• 口服糖皮质激素剂量 低于5mg/d时，骨折 相对发生率高20％左 右；当剂量达20mg/d 时，则比对照组高出 约60％ • 应用>7.5mg/d6个月 升高达6倍以上， 2.5-7.5mg/d组也明 显升高
脂皮素 -1 IL1受体拮抗剂 IL-10、12 b 受体 内核酶 中性肽链内切酶
mRNA 热休克蛋白90
X
GRE 糖皮质激素 反应分子 nGRE +GRE
激素反应靶基因
核膜
用药前评价
计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨 质情况进行评价
骨密度测定
骨折风险评价 骨质疏松防治标准
测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松
BP
BP
BP
BP
BP
表层细胞 源于成骨细胞
活性破骨细胞
无活性破骨细胞
凋亡的破骨细胞
• BP定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取 • 被摄取后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细 胞活性，来减少骨转换和骨丢失。
密固达(唑来膦酸) 独特的双氮结构与骨组织结合更强
1.
Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627
北京协和医院
北京大学第三医院临床药物研究中心 江苏省人民医院 上海市第一人民医院 北大人民医院 北京协和医院 南京鼓楼医院 上海华山医院 中日友好医院 北大人民医院 广州中山大学附属第三医院 西安第四军医大学西京医院 北京协和医院 北京大学第三医院 上海交通大学附属仁济医院 第二军医大学附属长海医院 北京协和医院 四川大学华西医院 中日友好医院
糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率
van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.
更与使用时间和累积量相关
• 前3个月快速下降 6个月达高峰，以 后缓慢、平稳下 降 • 1年后流失率达到 5-15%，1年以上 骨质疏松症发生 率高达30-50% • 糖皮质激素治疗 前椎骨骨折发生 率低于0.2%
GIOP的诊治进展
主要内容
• GIOP基本概念
• GIOP评价方法 • GIOP防治策略
• 密固达在GIOP防治中的作用
骨科医生 是风湿科医生加把手术刀
骨内科:是一组以内科治疗为主
的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫 性结缔组织病及各种病因引起的关 节和关节周围软组织（肌、肌腱、 韧带等）的疾病。
风湿性疾病治疗药物
③ 对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括 戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒
④ 对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普 通或活性维生素D ⑤ 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任一项骨折风险因素（见注释）[或用骨折风险预测 简易工具(FRAX)评估为低骨折风险]，使用GC量≥7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、 补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗 ⑥ 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在两项或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中 或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生 素D，并加用双膦酸盐治疗 ⑦ 对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原 发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗
糖皮质激素导致骨质疏松分类
•内源性：
库欣综合征Cushing 综合征，1932 年Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素 与骨质疏松的关系 外源性： 长期应用糖皮质激素
•
寂静的杀手
松质大于皮质，腰更多 见 • 椎骨骨折中仅有30％有 症状 • X线报告的椎骨骨质只有 1/3,2/3病人没有被放射 科医生报告 • 无论临床还是放射学椎 骨骨折，其相关并发症 及死亡率升高
2012年………………国际骨质疏松基金会
UCSF-SICCA
绝经后女性和50岁以上男性治疗建议
商议评估那些开始或正在 接受激素治疗的危险因素 确定患者危险种类
低危险度 激素＜7.5mg/d 无药物治疗推荐 激素≥ 7.5mg/d 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸
中等危险度 激素＜7.5mg/d 阿仑膦酸盐或利塞膦 酸盐 激素≥ 7.5mg/d 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸
无症状性椎骨骨折发生率(%)
40 35 30 25 20 15 10 5 0 ¡ Ý 1´ ¦ ¡ Ý 2´ ¦ 14.52 37.02
551例服用糖皮质激素至少6个月，累积 剂量≥1350mg，无后背痛症状的绝经后 妇女
Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.
骨质疏松的影响
非甾体抗炎药
控制炎症
糖皮质激素
免疫抑制剂
抑制免疫
一个医生感觉他用激素 还可以的时候，他就成 了真正的风湿科医生或 肾科医生或*专科医生
当同行也认为他用糖皮质激素 还可以的时候，他就成了专家 当你觉得你很会用激素的时候， 你已伤人无数，用过的病人总是 多于不足的病人，避免过犹不及 好医生不会轻易更改别人的方案 好医生的方案不会轻易被人更改
FRAX：WHO推荐的危险度评估工具
FRAX评估的危险因子，还有？
肤色，室内工作，合用抗凝药 、化疗药、抗癫痫药、甲状腺 素抗甲状腺药、抗乙肝药、含 铝抗酸药、利尿药、抗结核药
GIOP如何预防
• 改善生活方式 （禁烟、减少饮酒量） • 合理的营养和足够的钙摄入 • 尽可能减少糖皮质激素用量 – 隔日疗法？ – 局部或吸入使用 • 适当进行负重和增加肌力的功能锻炼 • 当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始
PTH
及其衍生物
二膦酸盐

羟乙膦酸钠
Etidronate


氯甲双膦酸盐
帕米膦酸钠 阿伦膦酸钠 伊班膦酸钠 利噻膦酸钠 唑来磷酸盐
Clodronate
Pamidronate Alendronate Ibandronate Residronate Zoledronate
双磷酸盐(BP)的药理作用方式
高危险度 激素＜5mg/d小于1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 激素≥ 5mg/d小于1个月 或任意剂量使用大于1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐； 唑来膦酸或特立帕肽
监护接受普遍激素治疗的患者
绝经期前女性和50岁以下男性治疗建议
无支持 推荐的数据 无脆性骨折 对开始或 正在使用 激素的患 者的危险 度评价及 建议 有脆性骨折 有怀孕可能的 女性
0
5
10
15
20
25
日平均使用剂量（mg）
糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失
骨 内 主 要 途 径 成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡 破骨细胞：聚集 、分化 内环境，骨骼局部因子合成
糖 皮 质 激 素
骨形成 骨吸收
骨量 丢失
ห้องสมุดไป่ตู้
外 环 境
肠钙吸收 尿钙排泄 PTH
性激素合成
Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.
用药如用刑
没有明确指证，不盲目应用糖 皮质激素，医生开药之前应明 白为什么要用，用后如何观察 疗效，何时减药和停药，
3个W，Why what when，如 果不明白，只有一个选择“不用”
国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南
2001年………………美国（风湿病学会） 2001年………………澳大利亚（骨质疏松协会） 2002年………………英国（皇家内科医师学会） 2004年………………美国（美国医学会） 2006年………………比利时（骨科学会） 2006年………………中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会） 2007年………………欧洲风湿病学会 2010年………………美国风湿病学会
⑧ 在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应 25 处理
欲给患者GC治疗
中国版GIOP 诊疗路线图
GC<7.5m g/d,使用 《3个月 调整生活方式 补钙 补维生素D
骨密度检查无骨量减少或 骨质疏松且无脆性骨折史
骨密度检查有骨量减少 或骨质疏松或有脆性骨 折史
了解骨质疏松骨折的风险因素
排除继发因素 有1项以上风险 因素或FRAX评 估为低骨折风险 有2项以上风险 因素或FRAX评 估为中骨折风险 有3项以上风险 因素或FRAX评 估为高骨折风险
GC≥7.5mg/ d,使用≥3个 月
按照原发骨质疏松 治疗,尽量减少GC 量和疗程
任何剂量GC, 使用任何时间
激素使用1-3月 •如泼尼松≥ 5mg/日 阿伦磷酸钠或利塞磷酸钠 •如泼尼松≥ 7.5mg/日 唑来膦酸
激素使用>3月 •阿仑膦酸钠或 •利塞磷酸钠；唑来膦酸 或特立帕肽 激素使用1-3月 •未达成共识 激素使用>3月 •如果泼尼松≥7.5mg/日 阿仑膦酸钠 利塞磷酸钠 唑来膦酸 •泼尼松<7.5mg/日 未达成共识
内分泌科
药剂科 肾内科 肾内科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科 风湿科
5人
9人 15人 6人
24
刘湘源 胡大伟 赵东宝 蒋 颖 黄向阳 周惠琼
专家们形成的8条共识
① 对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨 折的风险评估 ② GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能 减少GC使用剂量和时间
• • • • • • • 活动能力下降 活动减少引起更多的骨量丢失 腹部压迫、食欲减退 肺功能减退 睡眠失调 自尊受损 寿命缩短
Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23. Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5. Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.
无怀孕可能的女性 及小于50岁的男性
在患者使 用激素期 间进行监 测
给40岁以下没有脆性骨折的病人应用双磷酸 盐是犯罪，不用钙和维生素D是更大的犯罪
2013年最新中国GIOP治疗指南
CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人)
徐苓 北京协和医院 妇 科
夏维波
翟所迪 邢昌赢 袁伟杰 栗占国 张奉春 孙凌云 邹和建 王国春 張學武 古洁若 朱 赵 平 岩