一种在混合溶剂中合成维兰特罗中间体的方法_CN109574817A

背景技术 [0002] 支气管哮喘是一种典型的慢性呼吸道疾病，其发病率高，世界范围分布广，预计到 2025年，全球将增至4亿患者。目前我国哮喘的平均发病率为2 .1％，约有3000万人，且呈逐 年上升趋势。在欧盟区 ，每年治疗哮喘病的花费大约400亿欧元。在美国 ，每年因哮喘病直接 导致的经济花费约295亿美元。哮喘病发病机制复杂，传统的治疗方式治疗周期长、见效慢、 死亡率高 ，不仅使患者劳动力丧失 、生活 质量下降 、失业率增加 ，同时 消耗了大量医疗卫生 资源。以奥达特罗、维兰特罗等为代表的第二代新型长效β2受体激动剂新型哮喘药物由于 见效快、副作 用小、耐受性良 好等优点备受 患者的 青睐。所以 近些年来 ，国 家超大型医药开 发企业越来越重视新型哮 喘类药物的 开发 ，因此 ，新型哮 喘类药物具有非常广阔的市场前 景和研究意义。 [0003] 2-溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙-1-酮是合成抗哮喘药物维兰特罗的重要中 间体，同时也是合成沙美特罗、沙丁胺醇的重要中间体。
3 .根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，加入硼氢化钠的量为0 .6-0 .8当量(以5溴乙酰基-2-羟基苯甲醛计)。
4 .根据权利要求2中的方法，其特征在于，所述的低级酸为甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异 丁酸中的一种。
5 .根据权利要求2中的方法，其特征在于，所述的低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、 叔丁醇、正丁醇、异丁醇中的一种。
发明内容 [0010] 现有技术中，采用乙酸作质子溶剂，大大增加了反应的活性，但是也降低了反应的 选择性。实验过程中发现，在纯乙酸溶剂中还原，大约有10％-15％的过度还原产品，在醇类 溶剂选择性更差 ，大约有20-35％的 过度还原产物。因此 ，本发明采 用一 种 质子 和非 质子的 混合溶剂还原，且在随着非质子溶剂量的增加，反应选择性逐渐提高。 [0011] 本发明针对现有技术上的不足，提供了一种在混合溶剂中合成维兰特罗中间体2溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙-1-酮的方法，其技术方案如下：
(74)专利代理机构 安徽省合肥新安专利代理有 限责任公司 34101
代理人 乔Байду номын сангаас婷
(51)Int .Cl . C07C 45/64(2006 .01) C07C 49/84(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109574817 A (43)申请公布日 2019.04.05
( 54 )发明 名称 一 种在混 合溶 剂中 合成维 兰特 罗中 间 体的
权利要求书1页 说明书3页
CN 109574817 A
CN 109574817 A
权 利 要 求 书
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1 .一种在混合溶剂中合成维兰特罗中间体2-溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙-1-酮 的方法如下：
2 .根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，该方法中所述混合溶剂为低级酸与氯代 烃、低级酸与醚类、低级醇与氯代烃。
方法 ( 57 )摘要
本发明公开了一种在混合溶剂中合成维兰 特 罗中间体的 方法 ，属于药物合成领域。该方法 由5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛经过硼氢化钠还原 得到2-溴-1-[ 4-羟基-3-( 羟甲基 )苯基 ]乙-1酮。本发明 在一 种混合溶剂中 还原 ，提高 了反应 的选择性和收率，后处理简单，适合工业化生产。
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说 明 书
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[0008]
[0009] 分析其中的原因，不难发现，在乙酸溶剂中加入硼氢化钠首先生成三乙酰氧基硼 氢化钠 ，虽然生成的三乙酰氧基硼氢化钠比 硼氢化钠活性降 低 ，但是在 质子溶剂中仍旧具 有很高的反应活性，导致反应的选择性差。在非质子溶剂中，如二氯甲烷、氯仿、1 ,2-二氯乙 烷、四氯化碳中不能发生还原反应。
9 .根据权利要求2中的方法，其特征在于，所述的混合溶剂低级酸与醚类的体积比为1: 2～5。
10 .根据权利要求2中的方法，其特征在于，所述的混合溶剂低级醇与氯代烃的体积比 为1:1～4。
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说 明 书
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一种在混合溶剂中合成维兰特罗中间体的方法
技术领域 [0001] 本发明属于药物合成领域，涉及一种在混合溶剂中合成维兰特罗中间体2-溴-1[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙-1-酮的方法。
[0004]
[0005] 目前主要的合成路线是以水杨醛为原料，与溴乙酰溴发生傅克反应得到5-溴乙酰 基-2-羟基苯甲醛，之后将醛基还原得到2-溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙-1-酮，合成 路线如下：
[0006]
[0007] 该条路线由5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛经过硼氢化钠还原得到2-溴-1-[4-羟基3- (羟甲 基) 苯 基]乙 -1 - 酮 ，在乙 酸溶 剂中 采 用硼氢化 钠 作为 还 原 剂还 原 ，根 据文献 报道 (Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters ,23(5) ,1548-1552；2013，CN104557572，中国 药物化学杂志18(3) ,175-179；2008) ，本步反应收率在53-88％之间，仍旧有很大的提升空 间。实验过程中发现，采用硼氢化钠和乙酸作为还原体系选择性差，还原醛基的同时很容易 将酮羰基还原，还原过程如下：
6 .根据权利要求2中的方法，其特征在于，所述的氯代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1 , 2-二氯乙烷、四氯化碳中的一种。
7 .根据权利要求2中的方法，其特征在于，所述的醚类溶剂四氢呋喃、1 ,4-二氧六环、异 丙醚、乙醚中的一种。
8 .根据权利要求2中的方法，其特征在于，所述的混合溶剂低级酸与氯代烃的体积比为 1:2～4。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910056494 .8
(22)申请日 2019 .01 .22
(71)申请人 安徽德信佳生物医药有限公司 地址 236000 安徽省阜阳市太和县经济开 发区和谐大道9号
(72)发明人 郑庚修 汪崇文 高令峰 张启龙 卢伟阳