沙利度胺的临床应用[优质PPT]

沙利度胺治疗肿瘤的应用内容
抗恶性肿瘤血管生成 治疗癌性恶病质 增敏化疗、放疗 "多用途"辅助用药
抗恶性肿瘤血管生成
抑制新生血管形成
佐证：治疗麻风节结状红斑效果良好
导致新生儿先天畸形机制之一 实验研究证实：抗肿瘤血管生成 机制：
降低人胃癌、食管鳞癌裸鼠模型组织VEGF、降低微血管密度 抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织bFGF表达呈正相关 抑制COX-2活性，下调COX-2催化前列腺索PEG2表达间接抗血管生成 通过合成整合素α 、 β 调控血管生成
沙利度胺七大药理作用
抗TNF-α 诱导凋亡
抗新生血管
thalidomide
免疫调节 抗纤维化
抗增殖
镇静
沙利度胺作用机制
白介素6 α肿瘤坏死因子 白介素-1β
1、抗炎作用
沙利度胺抗炎及免疫调节机制
沙利度胺
浆细胞
抑制B细胞
（效应B细胞）
类胰岛素样生长因子↑ 血管内皮生长因子↑ 碱性成纤维细胞生长因子↑
1991年
发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用
1965年
发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑
1961年
发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件
1957年
沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐
1953年
沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成
1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014
沙利度胺的临床应用
张雁山MD20180918
沙利度胺治疗肿瘤的应用 沙利度胺治疗风湿疾病的应用
沙利度胺的简要回顾 沙利度胺大事记 沙利度胺作用机制 沙利度胺临床用途
沙利度胺治疗狼疮皮疹的临床研究进展
“反应停”事件
沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）是德国制药商格兰泰公 司二十世纪50年代推出的一种镇静剂，为谷氨酸衍生物于 20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂， 主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应 轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里， 全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，调查研 究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的 沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎 禁用沙利度胺。
抗恶性肿瘤血管生成
抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力 更广泛更深入临床研究：
筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期 确定最佳给药剂量 确定最佳治疗疗程 确定联合治疗方案 与化学治疗、生物治疗及放疗等联合 筛选疗效预测分子靶标 VEGF、bFGF、MVD等
癌性恶病质
复杂的能量-营养素代谢障碍
•减少炎性因子分泌/表达 •解除胰岛素抵抗 •强化促合成代谢过程 •促能量/营养素吸收利用
William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来
“反应停”事件
随后的毒理学研究：
沙利度胺对灵长类动物有强致畸性 人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎 反应停副作用发生于妊娠早期 机制：抗血管生成
更多的研究发现：
抗肿瘤血管生成 抑制炎性因子分泌与表达：TNF-α、INF-γ、IL-6、IL-10、IL-12、
恶性肿瘤细胞分化迅速 竞争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸 机体三大营养素异常代谢 热量、氮的需求增大 肌肉萎缩、厌食、贫血 单纯营养支持不能解决问题
•葡萄糖是肿瘤细
胞唯一能量来源 •Warburg 效应： •糖异生作用增强 •胰岛素抵抗
•蛋白质合成和分解↑ •负氮平衡 •蛋白质转变率↑ •骨骼肌、内脏蛋白消耗↑ •血浆氨基酸谱异常
血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成
抗恶性肿瘤血管生成
抗肿瘤血管生成临床研究在进行中
多发性骨髓瘤： 骨髓微血管密度(MVD）降低
急性髓性白血病： MVD、bFGF降低
原发性肝细胞肝癌 VEGF、bFGF同步降低
“反应停”事件
《柳叶刀》澳大利亚产科医生William Michael reed报告：
反应停导致婴儿畸形。接生的产妇中，许多人产下婴儿患有罕见的 畸形症状：四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，命名为“海豹肢症”。 这些产妇有共同的妊娠期间服用“反应停”经历。(1961年，反应停因此
禁用), 这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿。
成和抗炎作用，系致畸之本
作用机制
抗炎
3
2
1
1 2
3
抗血管生成
基质细胞
释放细胞
诱导肿瘤 毒介质
细胞凋亡
5
4
NK细胞
3
IL-2↑ Γ-IFN↑
2
激活
单核细胞 CD8细胞
1
血管
细胞毒作用
Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.
COX-2、NF-κB 针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用
沙利度胺大事记
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程[1]
近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾病
2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
1998年
美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害
1994年
wk.baidu.com
发现沙利度胺有抗血管新生作用——抗肿瘤作用
3
2
1
1
细胞间黏附分子 血管细胞黏附分子
2 2、抗血管新生
基质细胞
释放细胞
诱导肿瘤 毒介质
细胞凋亡
5
4
NK细胞
3
IL-2↑ Γ-IFN↑
2
血管
沙利度胺
激活
单核细胞 CD8细胞
1 3、抗肿瘤作用
抑制B细胞
独特分子结构
谷氨酸衍生物 非巴比妥类镇静药物 分子式是C13H10N2O4 S（–）和R（＋）两种旋光异构体 生理条件下互相转化而成 R（＋）：镇静催眠，靶位：前脑睡眠感受器 S（–）：抑外周血单核细胞释放TNF-α，抑制血管生
子宫内膜癌： 可溶性血管内皮细胞蛋白c受体（sEPcR）降低
前列腺癌：
VEGF、bFGF同步降低
子宫平滑肌瘤： bFGF、sEPcR降低
脑胶质细胞瘤： bFGF降低
血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成