人体生物等效性研究--常见问题及其相关考虑

科
High Permeability
High Permeability
Low Permeability
迈
医
药
三、其他类型的BE豁免
BE豁免--例外
对于副作用太大，无法用健康受试者做高规格制剂 BE试验的药物，若 Low Solubility High Solubility
制剂为含量属于小浓度（当浓度小于 5%），高效能的药品，可以低规 High Permeability High Permeability 格通过BE，则高规格获得BE豁免（需满足上述BE豁免三要素）。 【例】 盐酸普拉克索片BE（治疗特发性帕金森氏症）
4. BCS Ⅲ类药物受试制剂与参比制剂的辅料性质相同、含量相似
泰
科
High Permeability
迈
医
Low Solubility
药
二、基于BCS分类的BE豁免
溶出度：具有快速溶出能力High Permeability
溶解性：在250 mL或更少的介质中溶解 渗透性：体内吸收程度≥85%
基于BCS分类的 BE 豁免不适用于口服缓释（extended release，ER） Low Permeability
Low Permeability
或控释（control release，CR）制剂， ER和CR制剂不得BE豁免； 只有制剂中的API属于BCS I类或BCS III类药物才可以考虑BE豁免。
Low Solubility 糖醇在胃肠道的吸收较差，可增加肠道渗透压，影响胃肠 Low Permeability
道中水分的输送和肠道运药时间，从而影响药物吸收。表 面活性剂、脂肪酸、壳聚糖等辅料可能改变肠道通透性。
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High Solubility
High Permeability
迈
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Low Permeability
（3）低剂量规格的制剂的药物体外溶出与已通过BE试验的 高剂量规格制剂具有相同的体外溶出特征。
一般情况是：高剂量规格通过BE，则低剂量规格可BE豁免。
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BE豁免--低剂量规格的制剂
High Solubility Low Solubility
Low Permeability 验的高剂量规格制剂具有相似比例。
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药
三、其他类型的BE豁免
BE豁免--溶液制剂
High Permeability Low Solubility High Solubility 要求性成分吸收的辅料。 仿制药采用了不同的辅料，若这些辅料可能影响其生物等 效性，不予批准BE豁免申请。如：山梨醇、甘露醇和木
剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参 比制剂。
若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在 欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
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科
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医
药
二、基于BCS分类的BE豁免
生物药剂分类系统（bio-pharmaceutics class identification system，BCS）是
迈
积的水溶性介质中溶解。
医
Low Permeability
高渗透性药物：在体内的吸
药
定性良好。
收程度 ≥ 85%且在胃肠道稳
BCS系统的三个关键因素
溶解性
肠道渗 透性
制剂溶 出度
在适当的介质中，药物 溶出度检查能有效区分 同一种药物生物利用度 的差异。在规定介质中， 30 分 钟内 API 的 溶 出 均 能达到标示量的 85% 以 上为快速溶出； 15 分钟 内 API 的 溶 出 均 能 达 到 标示量的 85% 以上为非 常快速溶出。
（一）对于口服常释制剂（IR制剂）
1. 若参比制剂说明书中没有规定是餐前或餐后服药者，通常 需进行空腹BE和餐后BE研究。 2. 若参比制剂说明书中规定该药物仅可空腹服用（饭前1小 时或饭后2小时服用）者，可不进行餐后BE研究，仅做空 腹BE研究。 3. 若参比制剂说明书中要求与食物同服者，通常需进行空腹 BE和餐后BE研究。若如有资料充分说明该药物空腹服药 可能有严重安全性风险，则仅需对其进行餐后BE研究。
科
（2） 24例受试者1mg剂量Fed BE: 11例受试者呕吐。
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医
药
四、空腹BE？餐后BE？(空腹+餐后)BE？
食物效应
【例】高变异药物硫酸氢氯吡格雷片的人体生物等效性及饮食影响
结果：饮食使氯吡格雷的Cmax和AUC分别增大5 倍和 7 倍，Tmax延缓1小时。
图1 健康受试者空腹与餐后口服受试制剂与 参比制剂的平均血药浓度 - 时间曲线（空腹 n=70，餐后 n=56， s）
美国FDA有关 盐酸普拉克索片BE的指导原则是：0.25mg规
格过BE，则1mg规格可BE豁免。
泰
规
格：（1）0.25 mg （2）1.0 mg。
副反应：说明书1%-10%恶心、眩晕、幻觉、精神错乱等。 Low Solubility
Low Permeability BE试验：（1）24例受试者0.25mg 剂量 Fed BE: 无受试者呕吐；
究和体外研究。
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科
迈
医
药
常见问题
参比制剂的选择
基于BCS分类的BE豁免 其他类型的BE豁免
空腹BE？餐后BE？（空腹+餐后）BE？ 人体BE试验及其可能的结果
BE试验失败的可能原因 哪些药物容易不等效
如何提高BE试验的成功率
预BE、受试者例数、高变异药物
内源性药物的BE试验设计 非口服药物的BE试验设计
迈
医
Low Permeability
药
二、基于BCS分类的BE豁免
BE豁免
Low Solubility High Permeability
复方制剂
当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS Ⅰ类药 物，可按BCSⅠ类药物要求申请生物豁免，但应证明各组 分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相 互作用，否则不能申请豁免。 当口服固体常释的复方制剂中各组分均为 BCS Ⅲ类药物或 Low Permeability 有BCS Ⅰ类和BCS Ⅲ 类药物，应按BCS Ⅲ类药物要求申 请生物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作 用外，还应证明所有辅料为CFDA已批准的常释制剂常用辅 料。
（二）对于口服缓控释制剂（ER 和 CR制剂）
1. 需要进行空腹BE和餐后BE研究。
泰
科
迈
医
药
五、BE试验的四种可能的结果
1. 证明生物等效
2. 未证明生物不等效
3. 未证明生物等效
4. 证明生物不等效
泰
科 迈 医 药
临床方案设计中如何考虑性别的问题
泰
科
迈 医 药
一、参比制剂的选择原则
CFDA发布的2016年第61号文件中
《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》
参比制剂首选已在国内上市的进口原研药品。作为参比制剂的 进口原研药品应与其原产国上市药品一致。 若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制
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I
Ⅲ
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High Solubility
Low Solubility
高溶解性药物：最高剂量规
High Permeability
格制剂所对应的API能在PH
值1.0~6.8的250 mL或更少体
Low Solubility
Ⅱ
Low Permeability
Ⅳ
Low Solubility
Low Permeability
药
三、其他类型的BE豁免
对于处方相同，但规格不同的同种制剂，高剂量规格已经通 过BE试验的，低剂量规格的制剂可以免做BE试验。 要求：（豁免三要素）
（1）在所采用的剂量范围内，药物在人体内呈线性药动学特征。
High Solubility （2）低剂量规格的制剂活性成分及辅料成分与已通过 BE试 Low Solubility
李文博, 丁黎, 等. 高变异药物硫酸氢氯吡格雷片的人体生物等效性及饮食影响[J]. 中国药学杂志, 2014(16).
泰
科
食物使胃液的pH升高，肠液的pH降低，而 氯吡格雷为弱碱性药物，主要在小肠吸收， 肠液pH的减小，可以提高了氯吡格雷的溶 解性，增大了它的溶出度，提高了氯吡格 雷的吸收量。
迈
餐后肝的血流量增大，提高了氯吡格雷的 肝提取回收率；
食物中的物质竞争了氯吡格雷代谢中的羧 酸酯酶，使氯吡格雷的血药浓度增加。
医
药
四、空腹BE？餐后BE？(空腹+餐后)BE？
食物效应机理
食物与制剂的交互作用
影响制剂的崩解速度、药物的溶出速度 影响制剂中高分子辅料溶胀速度、凝胶 化速度 影响 ER 和 CR 制剂的缓控释特征
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二、基于BCS分类的BE豁免
BE豁免
High Permeability Low Solubility High Solubility 首先，基于BCS 分类的 BE豁免主要针对口服固体制剂（不包含非口
腔吸收型的制剂，如硝酸甘油片）；皮肤给药、肺部吸入给药、阴
道给药、直肠给药、鼻腔给药等均不可以BE豁免； 其次，基于BCS分类的BE豁免主要针对口服固体速释（instant release, IR）制剂；
根据药物的溶解性和渗透性特点对药物进行分类的一种研究工具，将药物
分为4个群组。
High Solubility Low Solubility High Permeability High Permeability
High Solubility
High Permeability
High Solubility Low Permeability
由此可见，大多数口服固体制剂无法获得BE豁免
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High Solubility
High Permeability
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二、基于BCS分类的BE豁免
BE豁免
FDA对BCSⅠ提出BE研究豁免要求，但需要满足以下条件： Low Solubility
1. 在胃肠道内药物必须稳定 2. IR口服固体制剂中辅料对口服制剂的吸收速度和吸收程度无显著影响 3. 药物治疗指数不得过窄（过窄，则需要评价T 和R两种制剂Cmax 和AUC的个
当单次给药的最高剂 量对应的 API 在体积 为 250ml （或更少）、 pH值在1.0—6.8范围 内的水溶性介质中完 全溶解，则可认为该 药物为高溶解性。 250ml 的量来源于标 准 的 BE 研 究 中 受 试 者服药的一杯水的量。
泰
科
渗 透 性与 API 在 人 体 内 的吸收程度（吸收剂量 的分数，不是全身的生 物利用度）间接相关， 与 API 在 人 体 肠 道 膜间 质量转移速率直接相关。 体 内 的 吸 收 程 度 ≥85% 以上且药物在胃肠道稳 定性良好，则可说明该 药物具有高渗透性。
High Solubility 稳定性：药物在胃肠道稳定性良好 Low Solubility
相似性：15分钟溶出均≥标示量的85%或f 2 ≥ 50 辅料同：BCS III类药物必须与参比药物的辅料组成相同
泰
基于BCS分类BE豁免关注的要素：
Low Solubility
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Low Permeability
生理作用

使胃液的pH升高，肠液的pH降低 影响胃排空和肠蠕动 影响胃酸、胆汁及消化酶的分泌 影响肝脏和小肠的血流量 食物中的物质竞争抑制代谢酶
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是否需要进行餐后生物等效性试验？
说明书是否指明服药时的饮食状态 FDA、EMA是否发布相关指导原则 其他因素，如伦理考虑等
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四、空腹BE？餐后BE？(空腹+餐后)BE？
人体生物等效性研究
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常见问题及其相关考虑
丁黎 教授 中国药科大学
科
Tel：13809047083
迈 医 药
2017-04-16
生物等效性（bioequivalence, BE）定义
• 生物等效性（bioequivalence，BE）：在相似的 试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物 后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参 比制剂的差异在可接受范围内。 • 按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法 包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研
体内差异的比值 f 2值）
4. 药物为非口腔吸收药物
EMA基于BCS的生物等效性豁免原则适用于满足以下条件的 IR 制剂：
1. 药物活性成分属于BCS I 或III 类药物 2. 药物溶出迅速（15min内大于85%）
Low Permeability
3. BCSⅠ类药物中辅料对其生物利用度无任何影响