高泌乳素血症诊断及处理

高催乳素血症的诊断与处理白银市第一人民医院孟作龙【作者简介】孟作龙，主任医师，白银市第一人民医院副院长，白银市糖尿病治疗中心主任。

甘肃省内分泌专业委员会副主任委员，甘肃省糖尿病专业委员会副主任委员，白银市内分泌专业委员会主任委员，甘肃省卫生厅领军人才，白银市卫生行业首席专家，白银市中青年学术技术带头人，糖尿病防治西部之星胡杨奖获得者。

出版医学专著3部，发表医学论文40余篇，获地厅级科技进步奖5项。

一、基本概念溢乳症：是指男子或非哺乳妇女出现的真性乳汁分泌，不包括假性溢乳。

其病因十分复杂，在男性和女性，最常见的溢乳原因是垂体分泌催乳素的肿瘤（PRL瘤）。

溢乳-闭经综合症：女性溢乳患者中不少伴有闭经、不孕等，称为溢乳-闭经综合症。

溢乳-闭经综合症与高催乳素血症密切相关，三种表现可具有不一致性。

高催乳素血症：是指血清PRL基础值高于正常的生化特征，PRL正常参考值：女<25ng／ml，男0 ~ 20ng／ml。

高PRL血症见于：垂体催乳素瘤，肢端肥大症，原发性甲状腺功能减低。

恶性肿瘤（如支气管肺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌）可异位分泌催乳素。

某些药物如冬眠灵、利血平、口服避孕药、大剂量雌激素治疗，可致催乳素水平升高。

新生儿期，妊娠期，流产后，吸吮乳头可致催乳素生理性升高。

溢乳的生理分期：分为乳腺发育、乳汁生成、乳汁分泌的维持和乳汁排出4期。

每期都需要多种激素的参与和协调作用。

二、催乳素(Prolactin PRL)简介1.生化特征PRL为含3个二硫键的单肽蛋白质类激素，人PRL由Pro-PRL（大分子PRL）而来，由198 AA残基构成。

其生物活性主要由小分子PRL决定，Pro-PRL占放免测定总活性的8%~20%。

PRL的分泌量为400ng／d，半衰期为50min左右，肝脏和肾脏分别清除75%、25%。

GH与PRL在结构上相似，都是含有二硫键（GH含二个、PRL含三个）的单肽蛋白质类激素。

人类二者的结构之间大约有50%同系现象，功能上分化，但兼有重叠的生理效应。

如肢端肥大患者GH分泌增多，会引起泌乳。

由于GH氮端与PRL 氮端的44AA排列顺序相同，所以GH具有部分PRL的作用。

2.生理功能PRL具有促进乳腺的生长、发育，乳汁的形成及分泌的作用，还可刺激卵巢黄体分泌孕酮，因而与妊娠有关。

乳腺管的发育需GH、E、糖皮质激素的参与，如青春期乳房发育；乳腺泡的发育需PRL、P、E、胎盘催乳素的参与，非妊娠期主要为E，妊娠期主要由PRL起作用。

妊娠期，PRL分泌增多，第8周升高，38周达高峰，可增高10-20倍，促进乳腺增生。

授乳期间，PRL分泌更盛，促进乳汁的生成和射泌。

产后泌乳，需GH、催产素、PRL、INS、甲状腺激素的参与，所以产后无乳的原因较多。

PRL分泌过盛会引起溢乳、闭经和性功能减退，它也能抑制动物的性行为，加强哺育、抚爱幼仔等行为。

3.PRL的调控（1）垂体的双重调节。

催乳素由垂体前叶分泌，受下丘脑产生的促催乳素释放因子（PRF）和催乳素抑制因子（PIF）的双重调节，一般情况下，PIF占优势。

PRL细胞表面有TRH受体，TRH可能为PRF，可刺激PRL分泌。

如原发性甲减时，甲状腺激素水平降低，反馈刺激TRH 升高，导致PRL升高，从而出现溢乳。

产后哺乳妇女、流产妇女、吸吮乳头、应激情况下，PIF受抑制，PRL升高。

L-多巴、溴隐亭等多巴胺药物，使PIF 升高，PRL 下降；灭吐灵、利血平、三环类抗抑郁药物等，导致PIF 下降，PRL 升高。

（2）下丘脑神经递质调节。

可能通过多巴胺(DA)和5-羟色胺（5-TH ）系统进行（3）生理分泌节律。

垂体及下丘脑产生的激素多呈脉冲式释放。

PRL 在熟睡后分泌达高峰，晨醒后则降低。

应激时，血管加压素可使ACTH 、GH 和PRL 分泌增加。

4.催乳素功能试验 （1）兴奋试验TRH 兴奋试验（TRH Stimulation Test ） ：垂体PRL 分泌细胞受TRH 的刺激而分泌增加。

将500ug 人工合成的TRH ，溶于2~4ml 生理盐水中快速静脉注射，分别与注射前、注射后15、30、60、90 min 取血测定血清PRL 浓度，峰值为15~30 min 。

催乳素瘤：催乳素瘤患者的血PRL 基础值即高，注射TRH 后，PRL 反应升高低于2倍基础值，呈相对自主性高分泌状态。

正常人注射TRH 后，PRL 分泌明显升高，男性增高基础值的5倍以上，女性增高8倍以上。

灭吐灵兴奋试验(Metoclopramide Stimulation test)：灭吐灵为多巴胺受体拮抗剂，抑制PIF 释放，促进PRL 合成和释放。

静注、肌注或口服灭吐灵10mg ，于试验前及试验后30、60、120 min 分别取血测定PRL 。

正常人静注、肌注灭吐灵后30 ~ 60 min 、口服60 ~ 120 min ， PRL 分泌达到高峰，较基础值升高5~10倍。

PRL 垂体瘤基础值高，但注射药物后升高不明显，低于2倍。

功能性溢乳者，PRL 可升高2~3倍，以资鉴别PRL 垂体瘤和功能性溢乳。

（2）抑制试验左旋多巴抑制试验（L-dopa Suppre Test ） 左旋多巴为多巴胺前体物质，在脑内经脱羟酶作用生成多巴胺，多巴胺可刺激PIF 的分泌，从而使PRL 水平下降。

正常妇女口服500mg 后2 ~ 3h ，PRL 明显降低；PRL 垂体瘤时不降低。

溴隐亭抑制试验（Bromocriptine Suppre test ）：溴隐亭为多巴胺受体激动剂，能使PIF 分泌增加，强力抑制PRL 合成和释放。

口服溴隐亭2.5mg ，于0、1、2、3、4h 取血分别测定PRL 。

正常人或功能性高PRL 血症者，服药后2h 时PRL 降低≥50%，并继续下降。

PRL 瘤服用溴隐亭后下降不明显，由于PRL 腺瘤自主性分泌PRL 。

三、高PRL 血症、溢乳、闭经发生机制高PRL 血症主要通过影响催乳素抑制因子（PIF ）和催乳素释放因子（PRF ）两条途径发挥作用。

影响PIF 水平降低或PRF 水平升高，均可引起PRL 分泌增加。

主要机制见下图。

（1）PRL瘤自主大量分泌PRL。

（2）下丘脑PIF分泌不足或抵达垂体的通路受阻（损伤），PRL分泌增多。

多巴胺(DA)受体拮抗剂或DA耗竭剂药物；神经、精神因素如胸壁疾病、乳头刺激、应激、非产后功能性高PRL血症、精神刺激；垂体柄损伤等，均可使PIF减少，PRL分泌增多。

（3）下丘脑PRF分泌增多，可刺激PRL分泌增加。

目前已知TRH可能即为PRF，如原发性甲状腺机能减退症时，PRL 分泌增加。

（4）雌激素（E）可刺激PRL细胞增生和分泌PRL，但在高浓度E时，则抑制PRL的分泌和外周作用，从而抑制溢乳，故妊娠期既是PRL水平升高，但并无溢乳；长期应用雌激素或口服避孕药的妇女，一旦突然停药最易引起溢乳。

（5）PRL水平过高，可引起性腺功能低下，导致闭经。

PRL具有抑制GnRH的作用，作用水平可能在性腺（降低GnRH的敏感性）及下丘脑：①PRL可改变下丘脑-垂体对性腺功能的调控，LH与FSH基础值正常或降低，女性LH高峰受到抑制；②抑制性腺(卵巢、睾丸)对促性腺激素的反应。

四、高PRL血症病因学诊断1. 病因许多原因可引起高PRL血症，最常见有三种：①功能性（包括产后和特发性）；②PRL瘤（最常见的病理原因）；③药物性（尤其多巴胺受体拮抗剂和避孕药）。

引起高PRL血症的原因如下表。

2. 诊断思路与鉴别诊断诊断应结合病史、症状、查体中提示的病因，内分泌激素测定，CT或MRI影像学检查。

鉴别诊断的重点是有无PRL瘤，男性溢乳患者，若能排除药物性及原发性甲减等因素，应首先考虑PRL瘤。

（1）主要根据PRL基础值、昼夜波动及动态试验进行鉴别。

须测定血中PRL及其他激素如LH及FSH水平。

血浆PRL大于200ng/dl基本可以确定为PRL瘤，但应与引起高PRL血症的其它原因相鉴别。

灭吐灵兴奋试验方法简便、价廉、无副作用等优点，目前国内已取代TRH兴奋试验。

一般正常人或功能性高PRL血症时，口服灭吐灵后血PRL值升高平均10倍左右，而PRL瘤患者血PRL升高则不明显，易于鉴别。

如表所示。

＜50 药物性的可能性较大＜100 多数功能性者在此水平＞100 有PRL瘤的可能＞200 绝大多数为PRL瘤＞300 全部属于PRL瘤正常人＜20 10（4~19）单纯性溢乳＜20 10功能高PRL血症＜100 10PRL微腺瘤＞100 ＜2PRL大腺瘤＞200 ＜2垂体前叶功能减退＜20 ＜2（2）高分辨CT或MRI扫描可发现微小的催乳素瘤。

如果肿瘤大，应请眼科医师检查病人视野。

（3）PRL瘤为最常见的垂体瘤，溢乳可为PRL瘤的唯一症状。

女性通常为微腺瘤，而在男性多为大腺瘤，这与男性发现时间晚有关。

大腺瘤患者可出现垂体前叶功能减退及肿瘤扩张性压迫症状。

许多PRL瘤妇女患者常诉闭经或月经紊乱。

主要表现为闭经、溢乳、不孕，重者腋毛脱落、皮肤苍白细腻、皮下脂肪增多，还有乏力、易倦、嗜睡、头痛、性欲及性功能减退等。

男性患者则表现为性欲减退、阳痿、乳房增生、胡须稀少、头痛或周边视野丧失，重者生殖器官萎缩、精子数目减少、不育等，约2/3男性患者丧失性欲、阳痿，比女性月经紊乱出现晚15 ~ 20年。

PRL瘤症状发生率如下表。

闭经91 阳痿82.5泌乳91 性欲减退常见不孕65 乳房发育22.5性欲减退65 泌乳15流产27 不育12.5性交痛毛发稀疏10五、高PRL血症治疗1.非肿瘤患者的治疗如考虑为药物性者应停药观察；如为原发性甲减患者给予甲状腺素替代治疗后可获得满意疗效；对于功能性溢乳者，若溢乳量很少，性腺功能基本正常，血清PRL水平正常或轻度升高者，随访观察，否则，可采用药物治疗。

溴隐亭为多巴胺受体激动剂，可刺激下丘脑分泌PIF增多，从而抑制垂体PRL的合成与释放，是目前公认的最有效的药物。

用药后约90%的患者血清PRL水平可迅速降至正常，女性病人溢乳停止、月经恢复，男性阳痿改善、性功能及精子数量可恢复正常。

溴隐亭对血清PRL水平不高的泌乳-闭经患者也常常奏效。

一次服药可持续作用12 ~ 16h。

一般用至2.5mg，每日3次即可发挥满意疗效。

用药量超过10mg/d者，可发生指、趾端血管痉挛或诱发溃疡病。

最大的缺点是停药后易复发。

溴隐亭引起的副作用恶心、呕吐时，切忌同时服用甲氧普胺、多潘立酮等多巴胺受体拮抗剂。

喹高利特（CV 205-502）为一新药，在实验室中疗效比溴隐亭强300倍，半衰期12h。

赛庚啶对本症也有一定疗效。

氯菧酚胺（克罗米芬）系诱发排卵药物，与促绒毛膜性腺激素（hCG）合用效果更佳，可使月经恢复并怀孕，但对溢乳一般无效。