尼莫地平注射剂的制备和质量控制方法研究

二、口服定位释药系统
• 口 服 定 位 释 药 系 统 (oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性 是指口服后能将药物选择性 地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、 地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、 控释释放药物的剂型。 控释释放药物的剂型。 • 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 定位释药系统 ， 和结肠定位释药系统(OCDDS)。 和结肠定位释药系统 。
（二）前体药物和药物大分子复合物
2. 药物大分子复合物 • 是指药物与聚合物 、 抗体 、 配体以共价键形成的 是指药物与聚合物、抗体、 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。 • 药物的大分子复合物借助EPR效应（肿瘤血管对 效应（ 大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄 积于肿瘤的增加） 积于肿瘤的增加 ） 一旦药物大分子复合物内吞进 入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶 入细胞，有可能在核内低的 的的环境或蛋白酶 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
三、主动靶向制剂
(active targeting preparation )
• 是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向 是用特殊和周密的生物识别设计， 地运送到靶区浓集发挥药效。 地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物 载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。 载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。 • 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体， 修饰方法： 表面修饰； 连接特定的配体， 连接单克隆抗体。 ③连接单克隆抗体。
二、被动靶向制剂
(passive targeting preparation )
• 乳剂、 脂质体、 微球和纳米粒都可以作为被动 乳剂 、 脂质体 、 靶向制剂的载体。 靶向制剂的载体。 • 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似， 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性， 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。 内吞、融合等。
（二）栓塞靶向制剂
• 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段， 一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂， 一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂， 通过动脉插管，将其注入到靶区， 通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成 栓塞的一类靶向制剂。 栓塞的一类靶向制剂。 • 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养， 的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物， 的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物， 则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。 则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。
一、概 述
靶向制剂的三要素： 靶向制剂的三要素：
• 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以 定位浓集 及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅 无毒可生物降解三个要素， 三个要素 要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、 要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶 器官、靶细胞甚至细胞内的结构， 器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有 一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效， 一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效， 而载体应无遗留的毒副作用。 而载体应无遗留的毒副作用。
（三）热敏靶向制剂
• 热敏靶向制剂 ， 是指利用外部热源对靶区进行 热敏靶向制剂， 加热， 使靶组织局部温度稍高于周围未加热区， 加热 ， 使靶组织局部温度稍高于周围未加热区 ， 实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。 实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂 。 由 于制剂中药物的释放是受热控的， 于制剂中药物的释放是受热控的 ， 故而该类制 剂从理论上讲可以达到随时进行， 剂从理论上讲可以达到随时进行 ， 也可以达到 根据肿瘤生长状况， 进行控制治疗的理想状态。 根据肿瘤生长状况 ， 进行控制治疗的理想状态 。
（一）修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球
（二）前体药物和药物大分子复合物
四、物理化学靶向制剂
（一）磁性靶向制剂
• 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性 靶向制剂。 靶向制剂。 • 1.磁性微球 磁性微球 • 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是 磁性微球可用一步法或两步法制备， 在成球前加入磁性物质， 在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包 裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。 裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。 • 2.磁性纳米囊 磁性纳米囊
（一）靶向制剂的分类
• 被动靶向制剂：粒径 被动靶向制剂： 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理 素成分及吸附的程度， 素成分及吸附的程度，进而粘附在巨噬细胞表 被巨噬细胞摄取，达到靶向。 面，被巨噬细胞摄取，达到靶向。 • 主动靶向制剂：修饰 主动靶向制剂： • 物理化学靶向制剂：物理、化学方法修饰 物理化学靶向制剂：物理、
1.热敏脂质体 热敏脂质体 • 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂 。 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。 在相变温度时， 在相变温度时 ， 脂质体中的磷脂双分子层从胶 晶态过渡到液晶态， 晶态过渡到液晶态 ， 从而大大增加脂质体膜的 通透性，加速药物的释放。 通透性，加速药物的释放。 2.热敏免疫脂质体 热敏免疫脂质体 • 在热敏脂质体膜上将抗体交联 ， 可得热敏免疫 在热敏脂质体膜上将抗体交联， 脂质体， 在交联抗体的同时， 脂质体 ， 在交联抗体的同时 ， 可完成对水溶性 药物的包封。 药物的包封 。 这种脂质体同时具有物理化学靶 向与主动靶向的双重作用。 向与主动靶向的双重作用。
• 1.前体药物（prodrug） 前体药物（ 前体药物 ） • 是活性药物衍生而成的药理惰性物质 ， 能在体内 是活性药物衍生而成的药理惰性物质， 经化学反应或酶反应， 经化学反应或酶反应 ， 使活性的母体药物再生而 发挥其治疗作用。 发挥其治疗作用。 • 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本 条件： 条件 ： ① 使前体药物转化的反应物或酶均应仅在 靶部位才存在或表现出活性； 靶部位才存在或表现出活性 ； ② 前体药物能同药 物的受体充分接近； 物的受体充分接近 ； ③ 酶须有足够的量以产生足 够量的活性药物； ④ 产生的活性药物应能在靶部 够量的活性药物 ； 位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。 位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。
靶向制剂
一、概 述
• 靶向制剂又称靶向给药系统 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)， 是指载体将药物通过局部给药或全身血药 ， 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。 胞或细胞内结构的给药系统。 • 利用人体生物学特性，如pH梯度 口服制剂的结肠 利用人体生物学特性， 梯度(口服制剂的结肠 梯度 靶向) 毛细血管直径差异、免疫防卫系统、 靶向 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊 酶降解、受体反应、 病变部位的特殊化学环境(如 酶降解 、 受体反应 、 病变部位的特殊化学环境 如 ： pH值) 和一些物理手段 如：磁场 ，将药物传送到 值 和一些物理手段(如 磁场)， 病变器官、组织或细胞。 病变器官、组织或细胞。
一、口服定时释药系统
（一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊
（一）渗透泵定时释药系统
• 渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备 的定时释药制剂。 的定时释药制剂。 • 如美国上市产品Covera-HS， 其主药为盐 ， 如美国上市产品 酸维拉帕米。 该药在晚上临睡前服用， 酸维拉帕米 。 该药在晚上临睡前服用 ， 次 日清晨3∶ 左右患者体内儿茶酚胺水平增 日清晨 ∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增 高时释放一个脉冲剂量的药物， 高时释放一个脉冲剂量的药物 ， 十分符合 该病节律变化的需要。 该病节律变化的需要。
（二）包衣脉冲系统
2. 压制包衣技术 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为 半渗 透型、 溶蚀型和 膨胀型三类 三类。 透型 、 溶蚀型 和 膨胀型 三类 。 半渗透型脉 冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂； 冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂 ； 溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙 甲纤维素； 甲纤维素 ； 膨胀型脉冲制剂选用的材料主 要 有 高 粘 度 的 HPMC ， 羟 乙 基 纤 维 素 （HEC）等。 ）
（二）包衣脉冲系统
1. 膜包衣技术 （1） 膜包衣定时爆释系统 （ time-controlled ） 膜包衣定时爆释系统（ explosion system）是用外层膜和膜内崩解 ） 物质控制水进入膜， 物质控制水进入膜 ， 使崩解物质崩解而胀 破膜的时间来控制药物的释放时间。 破膜的时间来控制药物的释放时间。 （2）薄膜包衣片 ） 可采用普通片薄膜包衣技术制成。 可采用普通片薄膜包衣技术制成。
口服定时、 口服定时、定位 释药系统一、Fra bibliotek服定时释药系统
口服定时释药系统或称择时释药系统（ 口服定时释药系统或称择时释药系统 （ oral chronopharmacologic drug delivery system) 是 根据人体生物节律变化特点， 根据人体生物节律变化特点，按照生理和治疗 的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile 该系统的其他名称有脉冲释药 release)、 定时钟 （ time clock)、 闹钟 、 、 闹钟(alarm clock) 和 时 控 - 突 释 系 统 (time controlled explosive system)。 。