糖尿病及其进展

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胰岛素的起始治疗
1型糖尿病患者
在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代 治疗
2型糖尿病患者
在生活方式和OHA联合治疗的基础上仍未达标者，即 可开始加入胰岛素的联合治疗
一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白 （HbA1c）仍大于7.0%时，就应该开始启动胰岛素治 疗。口服降糖药可以保留
糖尿病及其进展
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一、定义
由多种病因引起的胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍 所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。 病情严重或应激状态时可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮 症酸中毒、高渗性昏迷等。 长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多 器官出现功能异常甚至衰竭。
唐力®单独或与二甲双胍联合治疗 未经治疗的2型糖尿病患者：随机对照研究
0.5
HbA1c( %)
0
-0.5
-1
-1.5
-2
-1.60
-2.5
FPG(mmol/L)
-2.30
PPG(mmol/l)
-2.30
安慰剂 那格列奈 二甲双胍 那格列奈 ＋二甲双胍
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Horton E, et al. Current Medical Research and Opinion 2004; 20: 883-889.
空腹糖调节受损 糖耐量降低(餐后)
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糖代谢的分类
正常血糖（NGR） 空腹血糖受损（IFG）* 糖耐量减低（IGT）* 糖尿病（DM）
WHO 1999
FBG
2hPBG
<6.1
< 7.8
6.1-<7.0
<7.8
<6.1
7.8-<11.1
≥7.0
≥11.1
血糖值为mmol/L,*为单纯性IGT或IFG
24小时尿糖 ≤ 5 g 血压≤130 / 80 mmHg
甘油三脂≤1.7 胆固醇≤4.5
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糖化血红蛋白(HbA1c)
治疗之初至少每三个月检测一次 一旦达到治疗目标可每六个月检查一次 患有血红蛋白异常性疾病的患者，HbA1c的检测
结果是不可靠的 HbAlc 测定应采用可溯源到DCCT曾使用的方法
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糖尿病的药物治疗
１．磺脲类 ２．格列奈类 ３．双胍类 ４．a-糖苷酶抑制剂类 ５．噻唑烷二酮类 ６．胰岛素和胰岛素类似物
7． 中药类
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口服降糖药分类
磺酰脲类—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲(优降糖)，格列齐特(达美康) 格列吡嗪(瑞易宁)，格列喹酮(糖适平) 第三代：格列美脲(亚莫利)
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目前常用的人胰岛素制剂
基础 中效人胰岛素 －例如诺和灵® N
餐时 短效人胰岛素 －例如诺和灵® R
预混制剂 －例如诺和灵®30R、50 R
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胰岛素类似物的分类
速效胰岛素类似物：门冬胰岛素 双相胰岛素类似物：诺和锐30 长效胰岛素类似物：甘精胰岛素
非磺脲类胰岛素促分泌剂—— 瑞格列奈(诺和龙)，那格列奈(唐力)，米格列奈（日本）
双胍类— 苯乙双胍，二甲双胍(格华止)
糖苷酶抑制剂—— 阿卡波糖(拜糖苹)，伏格列波糖(贝欣) ，米格列醇
胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类 罗格列酮(文迪雅 )，吡格列酮(艾可拓)
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综合了13个双肓、对照研究，药物剂量： 120 mg*3, 二甲双胍 0.5 g*3, 格列苯脲 10 mg*3，安慰剂
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Del Prato S et al. Diabetes Care 2003; 26 (7) 2075-2080
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那格列奈的代谢途径
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中国糖尿病患病人数居世界第二位
百万
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IDF Diabetes Atlas 3rd Edition ,2006 2019/5/15
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流行概况
糖尿病已成为全球的流行病 新增DM患者2/3或3/4以上在发展中国家，21世纪将在印度和中国流
内容
基础 + 餐时的治疗模式
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基础-餐时治疗: 空腹, 餐后血糖
血浆葡萄糖 (mg/dL)
24-Hour Glucose
300
餐时治疗 基础治疗
200
餐后高血糖
空腹高血糖 100
正常
0
0600
1200
1800
Time of Day
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Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.
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糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在
IGT
糖尿病
胰岛素敏感性 胰岛素分泌 血糖水平
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微血管并发症
大血管合并症
2019/5/15 Janka HU. Fortschr Med 1992;110:637–41.
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如何认识糖尿病的进展
正常人 糖调节受损 糖尿病
唐力常规剂量降低HbA1c优于双倍剂量 （100mgtid）阿卡波糖
HbA1c的平均变化（％）
- 0.60 - 0.65 - 0.70 - 0.75 - 0.80
120mg tid
唐力 （n=118）
100mg tid
阿卡波 糖
（n=119）
- 0.85 - 0.90 - 0.95
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0.90
0.83 在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日 友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完 成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力 （120mg）与 阿卡波糖(100mg)的疗效比较。
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糖尿病的筛查与监测指标
■症状﹑体征变化 ■血糖(空腹血糖和餐后2h血糖） ■糖化血红蛋白(HbAIc) ■尿糖（四段尿糖和24h尿糖定量） ■尿微量白蛋白 ■血压﹑血脂﹑血粘度 ■其它：电解质、尿酮体
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糖尿病控制目标
空腹血糖 6～7 mmol/L 餐后2小时血糖 7～8 mmol/L 糖化血红蛋白 ≤ 6.5 %
研究结束时达到HbA1c<7.0%的患者比例
%
80
70
60
40
41 34
20
17
0
安慰剂 那格列奈 二甲双胍 那格列奈+二甲双胍
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Horton E, et al. Current Medical Research and Opinion 2004; 20: 883-889.
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那格列奈低血糖发生率低(荟萃分析)
基础-餐时
唐力
增加餐时胰岛素分泌 降低餐后血糖为主
二甲双胍
改善基础胰岛素敏感性 降低空腹血糖为主
作用位点 作用机制
胃肠道 耐受性
胰岛β 细胞
肝脏、肌肉
改善早时相胰岛素分泌 缺陷
胃肠道耐受性与安慰剂 类似
增加肝糖原合成、抑制肝糖 异生，增加肌肉摄取葡萄糖
胃肠道不良反应明显，发生 率约20－30％
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2.无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊
断
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就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情 况下可出现暂时血糖增高，若没有明确的高血糖 病史，就不能以此诊断为糖尿病，须在应激消除 后复查
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葡萄糖调节受损（IGR）
IFG及IGT可单独或合并存在
两者均为正常与糖尿病之间的中间状态， 既有重叠，又可单独存在。但很显然两者 均是糖尿病、CVD的危险因子，当两者合 并时危险更高。
那格列奈
在肝脏中主要通过 CYP 2C9酶系统进行代 谢
无明显临床可见的药物间相互作用
通过肾脏排泄, 16% 以原药排泄, 代谢产物的降糖 效力比母体小3-6 倍.
那格列奈在轻度肾脏和肝脏功能不全的患者中药代动力学无
明显改变
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那格列奈（唐力）
代谢途径：肾脏排泄85%，肠道排泄10%
低血糖发生率/100 病人/月
那格列奈 格列苯脲 安慰剂 二甲双胍
8
7.1
6 4.5
4
2
0
病人数 发生率
0.8 0.2 0.2
0.9 0.2 0
所有病人
病人 >64 years
2,204 293 769 436
737 92 237 104
85 53
8
4
32 29
*低血糖诊断标准 3.3 mmol/l 并伴发症状
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糖尿病诊断标准
1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和 不明原因的体重下降）加
(1)随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一 天中任意时间的血糖）或
(2)空腹血糖（空腹状态指至少8小时没有 进食热量）或
(3)葡萄糖负荷后2小时血糖
静脉血浆葡萄糖水平 mmol/L(mg/dL)
≥11.1(200) ≥7.0(126) ≥11.1(200)
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口服药物的联合应用
胰岛素促分泌剂
（磺酰脲类、非磺酰脲类）
双胍类
-糖苷酶抑制剂
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噻唑烷二酮类
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那格列奈快速恢复胰岛素分泌的第一时相
80
60 胰岛素 的变化 40
(µU/ml)
20
给药
瑞格列奈
那格列奈
0
–20
–60 –30 0
对照
30
60
90 120 150 180 210
胰岛素 AUC (0–12 h)和基线相比的变化 p<0.05 格列苯脲 和那格列奈 vs 安慰剂 p<0.05 格列苯脲 vs 那格列奈
0
基线= –1周
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 时间 (小时)
B355 Hollander PA,et al.Diabetes Care 2001;23:983-988
行 我国流行特点：城市大于农村、富裕农村大于贫困农村、子代发病
低于父母发病年龄、儿童2型糖尿病发病增加。目前有DM患者5000 万，未诊断的占1/3。占世界DM患者1/4, IGT患者6000万 糖尿病并发症成为致残早死的主要原因 美国每年用于糖尿病治疗的费用达1000亿美金，在中国无并发症的 3700元/年，有并发症的达14000元/年是因病致穷的主要原因
2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：
酮症酸中毒 高渗性非酮症性酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者
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口服药物的联合应用
联合治疗提出的基础
单一药物疗效逐年减退，长期效果差
联合治疗的目的
改善糖代谢，长期良好的血糖控制， 保护 细胞功能，延缓其衰退，减轻胰岛素 抵抗，延缓、减少并发症的发生和死亡
半衰期：1.5小时
起效迅速,与受体的结合时间只有两秒，快速解离， 作用短暂
达峰时间：1小时内
模拟生理胰岛素第一时相分泌
主要经P450 CYP2C9代谢
与血浆蛋白的结合大于98% ，组织蓄积少
低血糖反应少
常用剂量120mg
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胰岛素种类
动物胰岛素 人胰பைடு நூலகம்素 胰岛素类似物
各类口服降糖药的作用部位
胰腺
↑瑞格列奈 （Repaglinide) ↑磺脲类
胰岛素分泌受损
葡萄糖
肠道
高血糖
↓葡萄糖苷 酶抑制剂
肝脏
↑HGP
↓二甲双胍 ±胰岛素增敏剂
↓葡萄糖摄取 ↑二甲双胍 ↑胰岛素增敏剂
肌肉
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口服降糖药适应症
用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者
2400
0600
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基础-餐时治疗：那格列奈(唐力®)的作用
U/mL 100 80 60 40 20
那格列奈
B
L
D
二甲双胍或TZD 或中长效胰岛素
正常分泌
0600 0800
1200
30
1800
2400
0600
时间
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B=早餐; L=午餐; D=晚餐
口服降糖药基础-餐时治疗的黄金搭挡 二甲双胍＋唐力
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唐力常规剂量HbA1c达标率优于双倍剂量阿卡波糖
那格列奈组与阿卡波糖组2型糖尿病患者HbA1c＜7％达标情况比较
HbA1c＜7％患者比率
0.7
60%
0.6
0.5
38%
0.4
0.3
0.2
0.1
0 那格列奈组
阿卡波糖组
N=70
27
N=74
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E.standl, D. Raccah, M. quesada, et al, Diabetes 2001,50, A 445
时间(分钟)
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Dunning BE. Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.
那格列奈模拟生理性胰岛素分泌
胰岛素变化 (pmol/l)
安慰剂(n=50) 那格列奈120 mg (n=50)
300 250 200 150 100
50 0
–50
格列苯脲 10 mg (n=50) SE