肿瘤血管
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血管生成拟态特点为:肿瘤细胞通过自身变形和基 质重塑产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆,通道外 基底膜PAS染色为阳性。
1、血管生成拟态的特点 ⑴ 在血管生成拟态中, 一层厚薄不一PAS阳性物质将瘤 细胞和血流分开(红细胞在PAS阳性物质形成的管道中流 动,该管道是瘤细胞构建的无细胞血管); ⑵ 血管生成拟态中;肿瘤血管是由高度侵袭性肿瘤细胞 以无内皮细胞衬覆的形式形成的,并非是在血流冲力下 被动形成的,或由内皮细胞增生形成; ⑶ 毛细血管通过出芽的方式进入肿瘤组织内,可以见到 在瘤细胞之间有漏出的红细胞,而血管生成拟态中基质衬 覆的血管内很少看见红细胞漏出;
新生的Cap从肿瘤外围长入肿瘤中
新生的Cap网直接进入肿瘤中央,呈树状向外分支
⑷ 在肿瘤血管形成前期与机体内原先的血管采取了共生 方式,而不是相互抵抗破坏,因而没有引起中央坏死,血 管外周也没有血管生成。
⑸ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区, 各区血供不尽相同,半坏死区与坏死区血流明显减少减 慢,非坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流 速度的均值低于小肿瘤,在大肿瘤内血管内皮细胞的营 养供给少,肿瘤中实际增加的效应血管管径小,血流慢, 营养耗尽。
⑹癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2%,肿瘤细胞增 生指数为7.3%。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代,血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。 用显微分光光度计研究肿瘤血流的质与量,其中红细 胞常出现完全性脱氧,瘤内约10~40%仅为内皮细胞所 构成的血管,无相应的营养血流,氧利用率很低。 癌细胞增生、癌内缺乏淋巴管网,瘤体间流体静脉压 升高、压迫小血管,使瘤内血流量仅为正常的1 ~10%
瘤细胞无氧酵解产生大量H+,使肿瘤中存在着不同 程度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足,肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
⑺ 较大的癌块中间动、静脉分支吻合可形成血管湖, 这些统称为肿瘤相关性血管病变。
⑻ 血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特性, 主要表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分或/与代 谢特点上。在某些器官的肿瘤组织中,其血管内皮细胞 仍保留着该器官的抗原性(如脑、卵巢、肺癌的血管内 皮细胞具有这些肿瘤细胞表达的抗原),说明内皮细胞 表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移时的选择性粘附、 体液因子的区域性释放中发挥作用。或由这些肿瘤细胞 演化为内皮细胞。
⑵ 不成熟性:不规则、窦状壁薄、BM膜厚薄不 一、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微结构中管 样小体明显增多,细胞之间连接松散。部分毛细 血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉 或小静脉,不具收缩功能,不受神经体液调节。 对正常血管有活性的物质对该血管不起作用(乙 酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度)。
⑶血管异常生长
肿瘤血管
肿瘤血管形成(angiogenesis) 是指肿瘤细 胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的 过程。 肿瘤血管形成是肿瘤发生、生长和浸润与转 移的重要条件。随着对肿瘤发生机制研究的不断 深入,肿瘤血管形成在肿瘤发展中的重要地位及 抗血管生成治疗肿瘤的作用成为肿瘤治疗的一个 全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤 的主要药物,并为最终治愈肿瘤提供有效手段。
二、血管形成新方式------拟血管生成
1999年美国Iowa大学的Maniotis等研究人的眼葡 萄膜黑色素瘤微循环而发现了一种与经典的肿瘤血管生 成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管 生成、一种全新的肿瘤内血管生成模式。黑色素瘤细胞 通过自身变形并与细胞外基质相互作用模仿血管壁结构 形成可输送血液的管道系统,从而重建肿瘤的微循环,并 在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液供应,并将 这个过程命名为血管生成拟态(vasculogenic mimicry)。
⑷ 微血管中可以见到微血栓的形成,而血管生成拟态的图 案样血管中很少有微血栓,有人可能据此推测瘤细胞或者 血管外基质有抑制凝血功能; ⑸ 血管生成拟态大约有7 种不同形状的PAS阳性图案: 直 的、平行排列的、十字交叉的、彩虹样的(没有完全封 闭) 、有分支的彩虹样、封闭的环状和网络状的通路(即 最少有3个背靠背的PAS阳性环)。封闭的环形PAS阳性血 管图案往往是那些组织学上具有转移特征的肿瘤。 ⑹ 血管生成拟态中PAS阳性血管对肿瘤血管的标记物Ⅷ 因子相关抗原、Ulex、CD31、CD34和KDR均为阴性。
第一节 肿瘤血管形成过程及特点
血管发生
血管形成 血管生成
Cap基底膜降解,EC迁移、增殖、 形成管状结构,基底膜及血流贯通
胚胎发育形成原始血管结构
出芽方式继续增生分化出新生血管
生理条件下严格受控
病理的血管形成,特别是肿瘤条件下的血管形成呈持 续、失控性的过程。
血管形成
(1)原血管基底膜的酶解;(2)内皮细胞的迁移; (3)内皮细胞的增殖;(4)新生毛细血管的成熟器官化构建。
肿瘤不同区域的血管有不同的形态, 反映了肿瘤生长不同时间内微血管变化状态
与癌细胞生长、增殖不均匀有关。
新生的Cap从肿瘤外围长入肿瘤中,并相互吻合形成 外围血管网,再进一步分支进入肿瘤深部; 新生的Cap网直接进入肿瘤中央,呈树状向外分支, 肿瘤细胞分裂增殖直接形成肿瘤血管,随肿瘤长大血 管不断地向外延伸,并与外围Cap网相连。 一般认为外周血管丰富时,中央血管少,而中央血管 丰富时,外围血管则少。 血管丰富区——热点
肿瘤无血管形成的支持就不能进一步增长
血管前期 肿瘤生长过程 肿瘤生长休眠期, 直径<1~2mm
血管期
瘤体积增大,浸润、转移
有诱导血管形成的能力。
肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌Hale Waihona Puke Baidu素影响, 又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。
一、肿瘤血管形成的特征
⑴ 失控性:肿瘤新生血管出现迅速,生长快, 并呈持续性,10 %~20 %的肿瘤血管内皮 细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血管 生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高 水平释放造成的。