李景荣 新法规下的新药研发项目管理及研发质量体系的建立与完善
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《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（2016年第106号） 总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号）
• 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 • 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 • 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则 关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号） • 原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原
Indications and Usage
Target
Annotations
Postmenopausal Osteoporosis Drug name is indicated for the treatment and prevention of osteoporosis in postmenopausal women. Treatment of Osteoporosis: In postmenopausal women with osteoporosis, drug name reduces the incidence of vertebral fractures and increases bone mineral density (BMD). Prevention of Osteoporosis: Drug name may be used in postmenopausal women at risk of developing osteoporosis and for whom the desired clinical outcome is to increase or maintain BMD and to reduce the
CFDA近期法规变化对新药研发影响
《国家药品安全“十二五”规划》（国发〔2012〕5号）
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号） • 2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 • 开展药品上市许可持有人制度试点。
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》 国办发〔2016〕8号 • 2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在 2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。 • 化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他 药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
一、加快临床急需药品医疗器械审评审批 二、支持罕见病治疗药物和医疗器械研发 三、严格注射剂审评审批 四、调整药用原辅料及包装材料管理模式 五、完善药品医疗器械审评制度 六、支持新药临床应用 七、支持中药传承和创新 八、建立基于专利强制许可的优先审评审批制度
• 合理用药核心原则前移：能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注， 能肌注不输液的原则”
新法规下的新药研发项目管理及 研发质量体系建立与完善
内容
一、法规变化对新药研发工作的影响 1. 目前国内新药从实验室研究、中试到上市的流程 2. CFDA近期法规变化对新药研发影响 3. 结合FDA/EMA法规，预测未来法规变化对我国新药 研发的影响
二、研发质量体系的建立及监督 1. 研发质量体系的建立基础 2. 日常运营监督 3. 如何通过研发质量体系保证研发进度
• DMF制度大幅提升药品审评效率：药用原辅料和包装材料备案管理办法 • 明确区分中药与天然药物审评要求
结合FDA/EMA，法规变化对我国新药研发影响
《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿） 意见的公告（2017年第53号）
一、临床试验机构资格认定改为备案管理 二、支持研究者和临床试验机构开展临床试验 三、完善伦理委员会机制 四、提高伦理审查效率 五、优化临床试验审查程序 六、接受境外临床试验数据 七、支持拓展性临床试验
《国家药品安全“十二五”规划》（国发〔2012〕5号）
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号） • 2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 • 开展药品上市许可持有人制度试点。
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》 国办发〔2016〕8号 • 2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品 种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。 • 化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价 后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完 成的，不予再注册。
TPP Version Date
N Y
Y
Y
*TPP TPP Discussed? Y/N
N Y
Y
Y
* The TPP can be submitted to the FDA as part of a Briefing Document or as a stand-alone document.
1. Indications and Usage 2. Dosage and Administration 3. Dosage Forms and Strengths 4. Contraindications 5. Warnings and Precautions 6. Adverse Reactions 7. Drug Interactions 8. Use in Specific Populations
就是仿制药必须和原研药 • 管理一致性 • 中间过程一致性 • 质量标准一致性等全过程一致 目的： 保证和提高现有药品的质量
创新药：
MAH政策的推行 促进新药研发、集中管理、产能开发、研究者利益 国际化 国外早期新药进国内、国内新药进军国际 目的：加快创新药物的研发和上市、加快中国药品国际化的进程
CFDA近期法规变化对新药研发影响
8.1 Pregnancy 8.2 Labor and Delivery 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 8.6 Additional Subsections 9. Drug Abuse and Dependence 9.1 Controlled Substance 9.2 Abuse 9.3 Dependence 10. Overdosage
《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的 决定》2015年11月4日
《药品上市许可持有人制度试点方案》2016年6月6日
总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知（食药监药化管〔2017〕68号 ） • 落实持有人法律责任 • 整合技术资源，促进专业化规模化生产 • 允许持有人多点委托生产 • 允许持有人自行或委托销售药品 • 加快试点企业有个申报注册品种的审评审批 • 持有人应开展药物警戒和年度报告
器械上市审评审批的相关政策》 《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验
管理的相关政策》 《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗
器械全生命周期管理的相关政策》 《药品上市许可持有人制度试点方案》
CFDA近期法规变化对新药研发影响
纵观现在法规变化主要体现在两个方面： 仿制药：
一致性评价 药物一致性评价，即药品一致性研究：
研药品； • 在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的
药品。
CFDA近期法规变化对新药研发影响
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号） • 2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 • 开展药品上市许可持有人制度试点。
目前国内新药从实验室研究、中试到上市的流程
新药研发流程
实验室 目标化合物 小试工艺
中试
临床试验
上市
中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市
人员+++ ++
资金 $
$
++
+++
+++ ++++
$$
$$$ $$$$ $$
$$$$
创新药及仿制药流程对比
创新合成药研发流程
实验室
中试
临床试验
上市
目标化合物 小试工艺 中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市 （目标化合物发现、合成、纯化、制剂、分析方法开发、药效、药代、毒理）
仿制药研发流程合成药物
实验室
中试ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
生物等效
上市
小试工艺 中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市 （合成、纯化、制剂（配方、晶型盐型、辅料、溶出速率）、分析方法开发（杂质 谱研究）
创新生物药及生物类似物流程对比
创新新生物药研发流程
实验室
中试
临床试验
上市
目标化合物 小试工艺 中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市
关键点： 1. 注射剂再评价 2. 临床数据造假 3. 规范学术推广
Quality by Design
基于科学以及风险管理而建立的系统方法 ICH Q8 R2
系统方法包括：
预先制定的目标 产品工艺理解 工艺控制 科学性 质量风险管理
QTTP和CQA CMA和CPP CQA 控制策略包括原因
科学驱动、DOE 风险管理 ICH Q9
11. Description 12. Clinical Pharmacology
12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 13. Nonclinical Toxicology 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology 14. Clinical Studies 15. References 16. How Supplied/Storage and Handling 17. Patient Counseling Information
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见有关事项的公告》（2016年第106号）
《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号） • 原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、 未进口原研药品； • 在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制 剂地位的药品。
Milestone (meeting or Date submission)
Pre-IND IND Submission EOP1 EOP2A EOP2/PrePhase 3 Pre-NDA/BLA
Other (specify)
Target Product Profile: Drug Name
Submitted? Y/N
关键点：质量控制：质量管理、委托产品质量和成本控制能力 风险防控：不良反应检测与评价体系、责任赔偿能力
结合FDA/EMA，法规变化对我国新药研发影响
中国CFDA申请加入ICH 2017年6月2日
《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征 求意见稿）意见的公告（2017年第52号）
关键点： 1. 备案制，解决瓶颈，加快速度 2. 临床审批制度改革，60个工作日 3. 接受境外临床试验数据
海外临床试验和生物等效性试验数据 创新药国内外同步上市和制剂出口转国内申报优先审评
结合FDA/EMA，法规变化对我国新药研发影响
《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》 （征求意见稿）意见的公告（2017年第54号）
一、落实上市许可持有人法律责任 二、完善药品医疗器械不良反应/事件报告制度 三、开展上市注射剂再评价 四、完善医疗器械再评价制度 五、严肃查处临床试验数据造假行为 六、规范学术推广行为 七、加强审评检查能力建设 八、改革药品临床试验样品检验制度 九、落实从研发到使用全过程检查责任 十、建设职业化检查员队伍 十一、加强国际合作
（目标发现、细胞株开发、发酵、纯化、制剂、分析方法开发、药效、药代、 毒理）
生物类似物研发流程
实验室
中试
临床试验
上市
小试工艺 中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市
（DNA序列合成、细胞株开发、发酵、纯化、制剂、分析方法开发、药效、 药代、毒理）
法规变化对新药研发工作的影响
《关于药品注册审评审批若干政策的公告》 《限制类药品审批目录》 《化学药品注册分类改革工作方案》 《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗
• 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 • 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 • 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则 关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号） • 原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原
Indications and Usage
Target
Annotations
Postmenopausal Osteoporosis Drug name is indicated for the treatment and prevention of osteoporosis in postmenopausal women. Treatment of Osteoporosis: In postmenopausal women with osteoporosis, drug name reduces the incidence of vertebral fractures and increases bone mineral density (BMD). Prevention of Osteoporosis: Drug name may be used in postmenopausal women at risk of developing osteoporosis and for whom the desired clinical outcome is to increase or maintain BMD and to reduce the
CFDA近期法规变化对新药研发影响
《国家药品安全“十二五”规划》（国发〔2012〕5号）
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号） • 2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 • 开展药品上市许可持有人制度试点。
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》 国办发〔2016〕8号 • 2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在 2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。 • 化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他 药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
一、加快临床急需药品医疗器械审评审批 二、支持罕见病治疗药物和医疗器械研发 三、严格注射剂审评审批 四、调整药用原辅料及包装材料管理模式 五、完善药品医疗器械审评制度 六、支持新药临床应用 七、支持中药传承和创新 八、建立基于专利强制许可的优先审评审批制度
• 合理用药核心原则前移：能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注， 能肌注不输液的原则”
新法规下的新药研发项目管理及 研发质量体系建立与完善
内容
一、法规变化对新药研发工作的影响 1. 目前国内新药从实验室研究、中试到上市的流程 2. CFDA近期法规变化对新药研发影响 3. 结合FDA/EMA法规，预测未来法规变化对我国新药 研发的影响
二、研发质量体系的建立及监督 1. 研发质量体系的建立基础 2. 日常运营监督 3. 如何通过研发质量体系保证研发进度
• DMF制度大幅提升药品审评效率：药用原辅料和包装材料备案管理办法 • 明确区分中药与天然药物审评要求
结合FDA/EMA，法规变化对我国新药研发影响
《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿） 意见的公告（2017年第53号）
一、临床试验机构资格认定改为备案管理 二、支持研究者和临床试验机构开展临床试验 三、完善伦理委员会机制 四、提高伦理审查效率 五、优化临床试验审查程序 六、接受境外临床试验数据 七、支持拓展性临床试验
《国家药品安全“十二五”规划》（国发〔2012〕5号）
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号） • 2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 • 开展药品上市许可持有人制度试点。
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》 国办发〔2016〕8号 • 2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品 种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。 • 化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价 后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完 成的，不予再注册。
TPP Version Date
N Y
Y
Y
*TPP TPP Discussed? Y/N
N Y
Y
Y
* The TPP can be submitted to the FDA as part of a Briefing Document or as a stand-alone document.
1. Indications and Usage 2. Dosage and Administration 3. Dosage Forms and Strengths 4. Contraindications 5. Warnings and Precautions 6. Adverse Reactions 7. Drug Interactions 8. Use in Specific Populations
就是仿制药必须和原研药 • 管理一致性 • 中间过程一致性 • 质量标准一致性等全过程一致 目的： 保证和提高现有药品的质量
创新药：
MAH政策的推行 促进新药研发、集中管理、产能开发、研究者利益 国际化 国外早期新药进国内、国内新药进军国际 目的：加快创新药物的研发和上市、加快中国药品国际化的进程
CFDA近期法规变化对新药研发影响
8.1 Pregnancy 8.2 Labor and Delivery 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 8.6 Additional Subsections 9. Drug Abuse and Dependence 9.1 Controlled Substance 9.2 Abuse 9.3 Dependence 10. Overdosage
《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的 决定》2015年11月4日
《药品上市许可持有人制度试点方案》2016年6月6日
总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知（食药监药化管〔2017〕68号 ） • 落实持有人法律责任 • 整合技术资源，促进专业化规模化生产 • 允许持有人多点委托生产 • 允许持有人自行或委托销售药品 • 加快试点企业有个申报注册品种的审评审批 • 持有人应开展药物警戒和年度报告
器械上市审评审批的相关政策》 《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验
管理的相关政策》 《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗
器械全生命周期管理的相关政策》 《药品上市许可持有人制度试点方案》
CFDA近期法规变化对新药研发影响
纵观现在法规变化主要体现在两个方面： 仿制药：
一致性评价 药物一致性评价，即药品一致性研究：
研药品； • 在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的
药品。
CFDA近期法规变化对新药研发影响
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号） • 2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 • 开展药品上市许可持有人制度试点。
目前国内新药从实验室研究、中试到上市的流程
新药研发流程
实验室 目标化合物 小试工艺
中试
临床试验
上市
中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市
人员+++ ++
资金 $
$
++
+++
+++ ++++
$$
$$$ $$$$ $$
$$$$
创新药及仿制药流程对比
创新合成药研发流程
实验室
中试
临床试验
上市
目标化合物 小试工艺 中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市 （目标化合物发现、合成、纯化、制剂、分析方法开发、药效、药代、毒理）
仿制药研发流程合成药物
实验室
中试ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
生物等效
上市
小试工艺 中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市 （合成、纯化、制剂（配方、晶型盐型、辅料、溶出速率）、分析方法开发（杂质 谱研究）
创新生物药及生物类似物流程对比
创新新生物药研发流程
实验室
中试
临床试验
上市
目标化合物 小试工艺 中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市
关键点： 1. 注射剂再评价 2. 临床数据造假 3. 规范学术推广
Quality by Design
基于科学以及风险管理而建立的系统方法 ICH Q8 R2
系统方法包括：
预先制定的目标 产品工艺理解 工艺控制 科学性 质量风险管理
QTTP和CQA CMA和CPP CQA 控制策略包括原因
科学驱动、DOE 风险管理 ICH Q9
11. Description 12. Clinical Pharmacology
12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 13. Nonclinical Toxicology 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology 14. Clinical Studies 15. References 16. How Supplied/Storage and Handling 17. Patient Counseling Information
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见有关事项的公告》（2016年第106号）
《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号） • 原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、 未进口原研药品； • 在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制 剂地位的药品。
Milestone (meeting or Date submission)
Pre-IND IND Submission EOP1 EOP2A EOP2/PrePhase 3 Pre-NDA/BLA
Other (specify)
Target Product Profile: Drug Name
Submitted? Y/N
关键点：质量控制：质量管理、委托产品质量和成本控制能力 风险防控：不良反应检测与评价体系、责任赔偿能力
结合FDA/EMA，法规变化对我国新药研发影响
中国CFDA申请加入ICH 2017年6月2日
《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征 求意见稿）意见的公告（2017年第52号）
关键点： 1. 备案制，解决瓶颈，加快速度 2. 临床审批制度改革，60个工作日 3. 接受境外临床试验数据
海外临床试验和生物等效性试验数据 创新药国内外同步上市和制剂出口转国内申报优先审评
结合FDA/EMA，法规变化对我国新药研发影响
《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》 （征求意见稿）意见的公告（2017年第54号）
一、落实上市许可持有人法律责任 二、完善药品医疗器械不良反应/事件报告制度 三、开展上市注射剂再评价 四、完善医疗器械再评价制度 五、严肃查处临床试验数据造假行为 六、规范学术推广行为 七、加强审评检查能力建设 八、改革药品临床试验样品检验制度 九、落实从研发到使用全过程检查责任 十、建设职业化检查员队伍 十一、加强国际合作
（目标发现、细胞株开发、发酵、纯化、制剂、分析方法开发、药效、药代、 毒理）
生物类似物研发流程
实验室
中试
临床试验
上市
小试工艺 中试工艺 工艺放大 工业化生产 上市
（DNA序列合成、细胞株开发、发酵、纯化、制剂、分析方法开发、药效、 药代、毒理）
法规变化对新药研发工作的影响
《关于药品注册审评审批若干政策的公告》 《限制类药品审批目录》 《化学药品注册分类改革工作方案》 《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗