第三章 抗生素的概述

（四）抑菌圈的形成
在平板底部四边，分 别对角注明“SH”、 “SL” 和“TH”、 “TL”标记
当抗生素分子扩散到一定时 间，在小钢管周围形成一 个能有效的抑制试验菌生 长的范围，也就是通常所 说的抑菌圈。
抗生素溶液的浓度不同，抑
菌圈的大小亦不同(图)
计算检品的效价
求出W和V W=（SH+TH）-（SL+TL） V=（TH+TL）-（SH+SL） TH供试品高剂量的抑菌圈 TL供试品低剂量的抑菌圈 SH标准品高剂量的抑菌圈 SL标准品低剂量的抑菌圈
番茄汁
果汁酒
罐装食 品
五、根据抗生素的作用机制分类


(一)抑制细胞壁合成的抗生素 如青霉素、瑞斯托菌素(Ristocetin)等；
(二)影响细胞膜功能的抗生素 如多烯类抗生素-制霉菌素； (三)抑制核酸合成的抗生素 如影响DNA结构相功能的博来霉素、丝
裂霉素C及柔毛霉素等；
(四)抑制蛋白质合成的抗生素 如四环素及氯霉素等； (五)作用于能量代谢系统。 如抑制电子转移的抗霉素(Antimycin)、抑 制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S(Gramicidin S)和寡霉素(Oligomycin) 等。
将抗生素标准品和供试品各稀释成一定浓 度比例（2:1或4:1）的两种溶液，在同一平 板上比较其抗药活性。 取含菌层的双层平板培养基，每个平板表 面放置4个小钢管，管内分别放入检品高、 低剂量和标准品高、低剂量溶液。先测量 出四点的抑菌圈直径，按公式计算出检品 的效价 。
管碟法测定抗生素效价原理和方法
差异毒力
最小抑菌浓度（MIC） 防突变浓度（MPC） 低
抗菌谱antibacterial spectrum 胞内浓度 高 组织浓度 高 药物后效作用 久
广
抗生素的发现
1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类 进入抗生素时代
抗菌药物 “大爆发”
1944年链霉素问世，用于结核病治疗。 目前氨基糖苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯 类有新发展； 60～70年代以来， β-内酰胺及喹诺酮类 开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目 前投入市场超过200种。
四、含量测定
1、生物检定法至今仍一直被视为测定抗生素效价的经典方 法并被各国药典所采用。它利用抗生素对微生物体所引起 的药理作用进行检测。 2、理化测定法

五、抗生素质量的综合分析 抗生素的综合分析是促进抗生素质量提高的
一个重要手段。
第五节 抗生素生物效价测定方法
按设计原理不同分为
使微生物大量 分泌抗生素
发酵液的预处理 菌丝 ，金 属离子， 蛋白质 等
产品检验
遵循药典
成品包装
第四节 抗生素质量控制
一、性状 是抗生素表观质量的一个重要指征。但往往与药品内在 质量很有关系。 二、鉴别试验 鉴别与性状一起, 用以确定药物的真伪。 ( 1 ) 功能团反应。 ( 2 ) 加酸碱或其它试剂的显色反应 一般选 ( 3 ) 与对照品同时进行薄层层析 择2 ~ 5 个试验, 有时根 ( 4 ) 根据不同环境下溶解度的差异 据具体情况也可 ( 5 ) 利用紫外吸收光谱 选用紫外吸收峰或红 ( 6 )红外光谱图 外谱及有关酸根或金 ( 7 ) 利用特异性酶的灭活反应 属盐一般反应作为鉴 ( 8 )利用(抗生素盐类反应 别试验。
实验试剂专用抗生素 食品保藏用抗生素
乳酸链球菌素又称 尼生素（Nisin）， 是一种多肽抗生素。 食品保藏用抗生素。
食品 瑞士型 奶酪 牛奶
功能与用途 防止梭状芽孢 杆菌的生长 延长产品的货 架期 满足低热加工 的要求 控制由嗜热腐 败菌引起的平 盖酸败
食品
功能与用途
酸(泡)菜 提供有利于发 酵的竞争物 啤 酒 抑制由乳酸菌 引起的腐败 控制由乳酸菌 引起的腐败
(一)抗感染抗生素 (二)抗肿瘤的抗生素
(三)抗降血脂抗生素
丝裂霉素
由链霉菌提取，化学结构具有苯醌、乙酰亚 胺基及氨甲酰三个活性基团，作用与烷化剂 相似，与DNA链形成交联，抑制DNA复制， 对RNA也有抑制作用。属细胞周期非特异性 药物。静注后迅速进入细胞内，肌肉、心、 肺、肾中浓度较高。主要在肝代谢，由尿排 出，24小时尿排出约35%。主要用于各种实 体肿瘤如胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、非 小细胞肺癌、乳腺癌和癌性胸、腹水等。
（二）管碟法的材料 1材料 2培养基 3菌种 4标准品
（三）实验过程
•
取内径90mm、高16—17mm的平底双碟； • 注入加热融化的培养基20ml，使在碟底内均匀 摊布，放置水平台上使凝固，作为底层。
• 另取培养基适量加热融化后，放冷至48－50℃ （芽孢可至60℃），加入规定的试验菌悬液适量（能 得清晰的抑菌圈为度。） •二剂量法标准品溶液的高浓度所致的抑菌圈直径在 18－24 mm。
第三节 抗生素工业生产及工艺
一、 抗生素工业的性质
1、理论产量很难从物料衡算中计算出来
2、抗生素的产量存在生物学变量 3、后期提取精制工艺复杂
二、 抗生素的生产工艺过程
菌种 萃取法、离子 交换法和沉淀 法。 树脂脱色 ，结 品和重结晶 ， 共沸蒸馏，盐 析法 ，层析法 孢子 制备 种子 制备 提取和精制 发酵
三 根据抗生素作用性质分类
I类繁殖期杀菌药，如青霉素，头孢菌素类；


II类静止期杀菌药，如链霉素，多黏菌素；
III类速效抑菌药如大环内酯类，氯霉素，林可霉素； IV类慢效抑菌药如磺胺类。
四、根据应用范围分类
医用抗生素: 农用抗生素 兽用抗生素


工农业产品防霉防腐用抗生素
六、根据抗生素的获得途径分类
天然抗生素，四环素类、大环内酯类。 半合成抗生素 生物转化和酶工程抗生素
基因工程抗生素
七、根据抗生素的生物合成途径分类


根据生物合成途径．可将临床上使用的一些抗生素分为下列几个类群。 (一)氨基酸、肽类衍生物 1．简单的氨基酸衍生物：如环丝氮酸、重氮丝氨酸； 2．寡肽抗生素：如青霉素、头抱菌素等； 3．多肽类抗生素：如多粘菌素、杆菌肽等；个多肽大环内酷抗生素： 如放线菌素等； 4．含嘌呤和嘧啶基团的抗生素；如曲古霉素,嘌呤霉素等; (二)糖类衍生物 1．糖苷类抗生素：如链霉素、新雷素、卡那霉索和巴龙霉素等； 2．与大环内酯连接的糖苷抗生素：如红霉亲、碳霉素等。． (三)以乙酸、丙酸为单位的衍生物 1．乙酸衍生物：如四环类抗生索、灰黄霉素等； 2．丙酸衍生物：如红霉素等； 3．多烯和多炔类抗生索；如制霉菌素、曲古霉索等。
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回顾
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讨论： 人体来源药物的前景和问题，如何解决？
• 人体组织器管制药的法律问题和伦理问题 • 其它原料的进一步开发 • 现代生物技术的进一步应用 • 时间：下次课，20-30分钟进行讨论，同学们回 去自行查找与上述问题相关的资料，观点突出， 内容出新，关注前沿。
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美国报道
尽管强有效的抗菌药物使用于临床， 1980~1992年
感染性疾病总的死亡率增加39%
呼吸道感染的死亡率增加20% 败血症的死亡率增加83%
信号和警示
△“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ △多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！
（Post-antibiotic era）
（一）滥用抗生素的原因
1、医生自身因素
2、医药知识因素
3、患者自身因素
4、食品因素
（二）优化抗生素治疗策略
尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验 结果选用抗菌药物 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用 药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、抗菌药物特点
制订
强调综合治疗，提高机体抵抗力
案例2
某社区卫生服务站接待一患咽炎患者，患者 仅有咽痛，不发烧，肺部也无阳性体征。既 往有慢性咽炎史。 医生开出头孢曲松2克，2/日静脉点滴，连续 使用7天。 一位女性患者因颈椎病来社区站就诊，医生 给予头孢拉啶3克，2/日静脉点滴，连续使用 10天。医生告知疼痛就是发炎，给予头孢拉 啶的目的是为了消炎。
Байду номын сангаас
第二节 抗生素的分类
一、根据抗生素的生物来源分类
微生物是产生抗生素的主要来源，其中以放 线菌产生的为最多，真菌次之，细菌又次之。来 源于高等植物和动物的不多。
(一)放线菌产生的抗生素 (二)真菌产生的抗生素
(三)细菌产生的抗生素
(四)植物及动物产生的抗生素
二、根据抗生素的作用对象分类
一 原理 在一定的抗生素 浓度范围内 ， 对 数 剂量 ( 浓度 ) 与抑菌 圈的表面积或直径 成正比 ，可 以 得 出 一条曲线。
抗生素浓度换算 成对数 ，则 抑 菌 圈 直径与抗生素浓度 对数成直线关系
（一）管碟法测定
管碟法：是利用抗生素在 含敏感试验菌的琼脂 培养基中的球面扩散 渗透作用，从而形成 一定的抑菌圈。 通过琼脂培养基，可观察 并测量出抑菌圈的大 小。

三、一般项目的检查


1、酸碱度
一方面要适合临床使用的要求，一方面要使该抗生素处于最稳 定状态。

2、熔点（书中51,74,86） 3、比旋度：检查抗生素纯度的一个重要指标 4、溶液的澄清度与颜色：是产品质量优劣的综合性指标 5、干燥失水或水分：此项检查对控制药品质量及其稳定性有 很大关系,
八、根据抗生素的化学结构分类
现在根据习惯的分类方法，将抗生素分为
下列四类。


(一) β —内酰胺类抗生素
(二)氨基糖苷类抗生素
(三)大环内酯类抗生素
(四)四环类抗生素

一、根据抗生素的生物来源分类 二、根据抗生素的作用对象分类 三 根据抗生素作用性质分类 四、根据应用范围分类 五、根据抗生素的作用机制分类 六、根据抗生素的获得途径分类 七、根据抗生素的生物合成途径分类 八、根据抗生素的化学结构分类
二、抗生素的合理使用
案例1:
2006年3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者， 尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年 轻的生命。 细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。 患者每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净， 医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果 — 可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都 —因为他有一个特别的生活习惯。 要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就 出了问题。
第三章 抗生素（antibiotics）
第一节 抗生素概述及其合理使用
一、抗生素概述
抗生素定义
抗生素是生物在其生命活动过程中产生的、在低微浓 度下能选择性的 抑制他种生物机能的化学物质。 低微浓度 相对分子质量低 次级代谢产物 生物合成
医疗用抗主素药效评估的条件
耐药性 难使病原菌产生耐药性 具有较大的差异毒力 低
管 碟 法
一剂量法（标准曲线法：常用于原料生产的过 程监控、中间体或半成品检验 三剂量法（3· 3法）：主要用于标准品的标定
二剂量法（2· 2法）：抗生素质量检验的常规方法
•中国药典（2005年版）收载了二剂量法和三剂量法。 多采用二剂量法，对于有争议结果，必须使 用三剂量法测定的结果仲裁。
二剂量法
强调个体化给药
抗菌药物的合理应用
适应症明确 合适的抗菌药物 抗菌药物的使用得当：早期、适当剂量、 适当疗程、给药方法正确等 用药期间严密监测疗效及副作用等反应 根据疗效、副作用及病情等作适当调整 综合治疗

1抗生素定义 2医用抗生素药效评估的条件 3抗生素的合理使用 滥用原因 优化抗生素治疗策略




6、炽灼残渣：系检查无机杂质含量 7、重金属:系指弱酸性( p H 约为3 ) 溶液中, 能与硫化氢试液 作用显色的金属杂质。 7、异常毒性 抗生素的异常毒性是用指定的容积配成规定剂量的药液经口 服、静脉注射或者腹腔注射于实验动物，通常在48h内测定 非药物本身引起的异常毒性反应，以死亡或者存活作为观察 终点。 8、热原 将一定量的药液静脉注射入家兔体内，依据体温升高的程度 来判断该药品种所含热原是否符合规定。 9、降压物质 10、无菌试验 11、杂质：非毒性杂质和毒性杂质 12、其他检查