活性氧类与mTOR信号通路1
横扫六大癌种，PI3K抑制剂开启“异病同治”精准治疗时代
横扫六大癌种，PI3K抑制剂开启“异病同治”精准治疗时代肿瘤医疗的进步，发现不同癌种可存在同一靶点，类似PD1、NTRK等跨癌种的治疗模式逐渐成为主流，通过精准找出突变位点，针对性治疗。
近年PI3K成为热议，该通路激活可见于肺、肝胆、淋巴瘤、乳腺、卵巢、头颈鳞等大癌种，也是耐药的机制。
小编今天呕心汇总PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在各个癌种的临床数据，供大家参考。
▼详谈PI3K/AKT/mTOR通路及靶向药研发PI3K/Akt/mTOR通路是细胞内重要的信号转导途径，在细胞的生长、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等发挥着重要的功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病。
PI3K主要通过两种方式激活，一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活;另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化。
PI3K被激活后，可活化Akt，而活化的Akt通过磷酸化作用可激活mTOR（丝/苏氨酸激酶）。
在细胞中mTOR以两种复合物的形式存在：mTORC1和mTORC2。
但只有mTORC1对雷帕霉素敏感（rapamycin）。
而PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。
该信号通路非常复杂，通路紊乱是癌变的重要机制之一，可广泛见于各个癌种，并且也是耐药的机制之一。
PI3K抑制剂的临床开发根据理论依据，各药厂从通路中不同的位点切入，进行阻断，根据靶向PI3K的小分子抑制剂的选择性不同，可以分为3个类型，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。
下图所示不同类型的抑制剂所针对的不同靶点。
▼肺癌：经典案例展示，各PI3K通路抑制剂已初现数据一71岁的日本男性患者，肾癌切除5年后肺部转移，先后使用舒尼替尼（sunitinib）及everolimus（10mg/d）治疗，因治疗相关性间质性肺炎而症状加重。
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展一、综述在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与其周围组织之间的相互作用对于肿瘤的发展和代谢过程具有重要的影响。
越来越多的证据表明，肿瘤代谢重编程是肿瘤恶性表型的一个关键特征，并且与肿瘤生长速度、侵袭、转移和患者生存率密切相关。
本文将对肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响进行综述，探讨肿瘤代谢的改变以及这些改变如何促进肿瘤的发展。
肿瘤微环境的缺氧状态是众所周知的一个特点。
肿瘤缺氧可以导致肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用增加，同时减少乳酸的产生。
这种现象被称为“Warburg效应”，是指肿瘤细胞倾向于使用葡萄糖进行糖酵解以产生能量，即便在氧气供应充足的条件下也是如此。
尽管糖酵解是一种高效的产生能量的途径，但它并不总是高效的，可能会导致肿瘤细胞的代谢压力和生长抑制。
肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）也对肿瘤代谢产生了重要影响。
CAF是一种表型多样的间质细胞，它们可以通过促进肿瘤血管生成、胶原蛋白沉积和肿瘤干细胞维持等机制来促进肿瘤生长和侵袭。
一些研究表明，CAF可以通过代谢支持肿瘤细胞对葡萄糖的需求，从而促进肿瘤的代谢重编程。
肿瘤微环境中的巨噬细胞也对肿瘤代谢产生影响。
巨噬细胞可以根据其表型和微环境中的信号通路被极化为不同的炎性亚型，如M1和M2。
研究者们发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可能与肿瘤的生长、侵袭和代谢有密切关系。
一些研究表明，TAM可以通过促进肿瘤血管生成和代谢重编程来促进肿瘤生长。
肿瘤微环境通过影响肿瘤细胞的代谢重编程来促进肿瘤发展。
为了更深入地理解肿瘤代谢的特点和机制，未来的研究需要继续关注肿瘤微环境的组成和功能，以及肿瘤细胞、CAF、巨噬细胞等不同细胞类型与肿瘤代谢之间的关系。
1. 肿瘤微环境的定义和重要性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，简称TME）是肿瘤发生、发展及治疗过程中与其相互作用的外部环境。
它主要包括肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞等实体以及它们之间的相互作用和分泌的物质。
mTOR抑制剂雷帕霉素的抗肿瘤作用
mTOR抑制剂雷帕霉素的抗肿瘤作用李亮亮【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是参与生命活动的多条信号通路的下游因子,其中就包括PI3K/Akt/mTOR信号通路,在细胞生长、分化、转移和存活中地位显著,已成为癌症治疗的一个重要靶标.第一代mTOR抑制剂雷帕霉素(RAPA)最初作为一种新型的免疫抑制药物在器官移植领域应用广泛.随着对该药物及mTOR信号通路的深入研究,人们慢慢地认识到RAPA 除免疫抑制外还具有诱导肿瘤细胞凋亡、阻断细胞周期、抑制信号传导、影响基因转录水平及其对表观遗传学的调控作用.本文主要综述了近年来雷帕霉素在抗肿瘤方面的研究进展,同时讨论了雷帕霉素抗肿瘤的局限性.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2019(030)002【总页数】4页(P241-244)【关键词】雷帕霉素靶蛋白;雷帕霉素;肿瘤发生;mTOR信号通路;抗肿瘤【作者】李亮亮【作者单位】海南医学院生物学教研室,海南海口 571199【正文语种】中文【中图分类】R979.1雷帕霉素(RAPA)是由智利复活节岛上的土壤链霉菌分泌的产物，属于三烯大环内酯类的化合物。
最初作为低毒强效的抗真菌药物和免疫抑制剂被研发出来，广泛用于抗炎和维持移植器官免疫能力。
随着科学家们对RAPA药理性质及分子机制的深入研究，人们开始认识到RAPA还具有除抗炎、免疫抑制外的多种其他药理作用，如对肿瘤细胞增殖产生抑制、提高机体免疫力、延缓衰老等作用。
近几十年来，研究发现RAPA可以影响多系统肿瘤性疾病，如消化系统、生殖系统、呼吸系统、女性生殖系统等[1-8]。
RAPA的肿瘤抑制作用受到科学家们关注，为此他们做了许多有关的研究并获得了一些成功，2007年FDA批准RAPA治疗肾癌，RAPA衍生物用于治疗肾癌、脑肿瘤、胰腺癌和乳腺癌等。
2015年FDA获批成为淋巴管肌瘤(LAM)和结节性硬化症(TAC)的治疗药物[9]。
mtor氨基酸代谢
mtor氨基酸代谢MTOR（mammalian target of rapamycin）是一种关键的细胞信号通路蛋白，参与调控细胞的生长、增殖、代谢和存活等生命活动。
氨基酸代谢作为细胞代谢过程中的重要组成部分，受到MTOR信号通路的调控。
本文将探讨MTOR在氨基酸代谢中的作用及其相关的生理功能。
MTOR在氨基酸合成中起到重要的调控作用。
MTOR信号通路能够促进蛋白质合成，从而增加细胞内蛋白质含量。
在氨基酸合成过程中，MTOR通过激活S6K1蛋白激酶和4E-BP1蛋白激酶来促进蛋白质合成。
S6K1蛋白激酶能够磷酸化并激活多种蛋白质合成相关的因子，从而促进蛋白质合成的进行。
4E-BP1蛋白激酶则能够抑制eIF4E的活性，从而降低蛋白质合成的速率。
通过调控S6K1和4E-BP1的活性，MTOR能够精确地控制细胞内蛋白质合成的水平，使其适应细胞的生长和代谢需求。
MTOR还能够通过调控氨基酸摄取和运输来影响细胞的氨基酸代谢。
氨基酸是细胞内重要的代谢物质，参与蛋白质合成、能量供应和信号传导等多种生物学过程。
MTOR信号通路能够调控氨基酸转运体的表达和活性，从而影响细胞对氨基酸的摄取和运输。
此外，MTOR还能够通过调控氨基酸转运体的细胞膜定位和内吞等机制，进一步调节细胞内氨基酸的水平。
通过这些调控机制，MTOR能够确保细胞内氨基酸的供应和利用，维持细胞的正常代谢和功能。
除了调控氨基酸合成和代谢，MTOR还参与调控细胞的能量代谢。
MTOR信号通路能够感知细胞内能量状态，并调节细胞的能量代谢。
当细胞内能量供应充足时，MTOR信号通路会被激活，促进蛋白质合成和细胞生长。
相反，当细胞内能量供应不足时，MTOR信号通路会被抑制，减少蛋白质合成和细胞生长，以节约能量。
这种能量状态感知和调控的机制，使得细胞能够根据能量供应的变化，调整代谢通路的活性，从而适应不同的生理和环境条件。
MTOR信号通路还参与调控细胞的自噬过程。
自噬是一种细胞自身降解和回收蛋白质、细胞器和细胞内垃圾的过程，对细胞的生长、代谢和存活具有重要作用。
小分子抑制剂、激动剂、拮抗剂--PI3KAktmTOR信号通路
PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。
PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬过程中发挥着重要的生物学功能。
该通路是由磷脂酰肌醇3- 激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）组成。
PI3K/Akt/mTOR通路过程PI3K激活后产生PIP3, PIP3促使PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)磷酸化含有PH结构域的信号AKT蛋白（Ser308），从而活化AKT。
AKT有很多下游效应，可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。
mTOR，是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，调节肿瘤细胞的自噬的经典通路。
PI3K/Akt/mTOR信号通路图按靶点分类：*PI3KPI3K，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性。
能够通过PI3K诱发PIP3生成的激活因子，则能够激活Akt 信号途径，包括受体酪氨酸激酶、整合素、B 细胞和T 细胞受体、细胞因子受体、G 蛋白偶联受体等等。
*Akt又称PKB或Rac，是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶B，在细胞存活和凋亡中起重要作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。
Akt的Thr308可以被PDK1磷酸化，而被部分激活。
或者473位点上的丝氨酸被mTORC2磷酸化，激发Akt的完全酶活性。
*mTORmTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子。
mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTORC1和mTORC2，参与调节不同的细胞过程。
*GSK-3。
细胞代谢中的自噬途径与外泌体-细胞生物学论文-生物学论文
细胞代谢中的自噬途径与外泌体-细胞生物学论文-生物学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——摘要：在真核生物中，细胞可以通过自噬(autophagy)和外泌体(exosome)的分泌两种方式来对外界刺激做出应答从而维持细胞内稳态。
自噬是溶酶体依赖性细胞组分降解的过程，其能被氧化应激、饥饿或蛋白质聚集等因素导发生。
除了自噬途径，细胞还可以通过分泌外泌体来调节细胞的生命活动，新的研究表明自噬与外泌体发生有同样的分子机理。
本文综述了自噬与外泌体发生的过程以及两者之间的联系。
关键词：自噬; 外泌体; 内涵体; 自噬内涵体; 溶酶体;Abstract：Eukaryote cells can respond to extracellular stimuli via autophagy and exosome secretion to maintain intracellular homeostasis. Autophagy is a process of intracellular components degradation via lysosomal-dependent pathway, which can be induced by oxidative stress, starvation and protein aggregation. In addition toautophagy, cells can regulate cellular metabolism by secreting exosomes. Recent studies show that autophagy share common molecular mechanism with exosome biogenesis. This review summarized the processes of autophagy and exosome biogenesis, and the interaction between them.Keyword：autophagy; exosome; endosome; amphisome; lysosome;内膜系统是指在结构、功能，甚至生物发生方面彼此相关的、由单层膜包被的细胞器或细胞结构，主要包括内质网(endoplasmic reticulum,ER)、高尔基体、溶酶体、内涵体和分泌囊泡。
两篇Science一篇Cell通向mTORC1活化过程的结构基础
两篇Science ⼀篇Cell 通向mTORC1活化过程的结构基础mTORC1蛋⽩复合体能够感知多种环境信息如营养、⽣长因⼦、氧⽓、能量等，整合后调控机体⽣长。
mTORC1信号失调与癌症、神经系统疾病等多种疾病相关。
营养成分如氨基酸、葡萄糖、胆固醇等通过信号转导招募mTORC1从胞质转移到溶酶体膜，位于溶酶体膜上的异⼆聚体Rag GTPase 和mTORC1结合并激活mTORC1信号通路。
mTORC1由核⼼mTOR 、Raptor 和mLST8亚单位组成，Raptor 和Rag GTPase-Ragulator 复合体直接作⽤。
Ragulator 含有5个亚单位，将Rag GTPases 固定在溶酶体膜。
Rag GTPases 通过C 端roadblock 结构域相互作⽤形成异⼆聚体，即RagA 或RagB 与RagC 或RagD 相互结合。
营养成分能够促进失活态”RagA GDP ：RagC GTP 转变为“激活态”RagA GTP ：RagC GDP (RagB::RagD 需要同样GTP/GDP 的转换)。
只有只有RagA/B·GTP–RagC/D·GDP 这⼀种复合物状态能招募mTORC1到溶酶体膜上到溶酶体膜上【【1】。
GAP 蛋⽩复合物能够部分调控Rag GTPases 的活化状态。
当氨基酸浓度较低时，GATOR1促进RagA 或B 的GTP ⽔解；Folliculin （FLCN ）和FNIP1或FNIP2形成复合物介导RagC 或D 的GTP ⽔解【【2】。
Rag 的GTPase 结构域含有⼆级结构⽹络—switches ，当GDP/GTP 相互转换或⽔解时switches 发⽣构象变化【【3】。
尽管Rag ⼆聚体有4种核苷酸组合，但只有RagA/B GTP ：RagC/D GDP 能够和m TORC1相互作⽤，对营养成分发⽣响应。
⽬前，我们对⽬前，我们对FLCN ：FNIP1/2复合物在溶酶体上定位以及该定位如何与Rag 发⽣作⽤；发⽣作⽤；为什么只有为什么只有RagA/B GTP ：RagC/D GDP 是激活态，能够和mTORC1发⽣作⽤都尚未清楚。
细胞信号通路详解之mTOR信号通路
细胞信号通路详解之mTOR信号通路mTOR ( 哺乳动物雷帕霉素靶标) 是一种分子量为289 kDa 的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3- 激酶相关激酶(PIKK)家族。
该蛋白由一个催化激酶结构域、一个FRB(FKBP12-雷帕霉素结合)结构域、C- 末端附近的一个预测的自抑制结构域(抑制子结构域)、氨基末端多达20 个重复的HEAT 基序以及FAT (FRAP-ATM-TRRAP)和FATC (FAT C-末端)结构域组成。
TOR 的C 末端与磷脂酰肌醇3- 激酶(PI3K)的催化结构域高度同源。
TOR 蛋白在进化上从酵母到人类都是保守的，人、小鼠和大鼠的mTOR 蛋白在氨基酸水平上有95% 的同源性。
人mTOR 基因编码2549 个氨基酸的蛋白质，与酵母TOR1 和TOR2 的序列同源性分别为42% 和45% 。
mTOR 在参与控制细胞生长和增殖的信号通路中起中心作用(参考文献1)。
mTOR 通路受多种细胞信号的调控，包括有丝分裂生长因子、胰岛素等激素、营养素(氨基酸、葡萄糖)、细胞能量水平和应激条件。
PI3K/Akt(v-Akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源1)信号转导通路是通过mTOR 传递信号的主要通路，在介导细胞存活和增殖中起重要作用。
通过 PI3K/Akt 通路的信号是由与细胞膜上的受体结合的生长因子的有丝分裂刺激启动的。
这些受体包括IGFR (胰岛素样生长因子受体)、PDGFR (血小板衍生生长因子受体)、EGFR (表皮生长因子受体)和HER 家族。
来自激活的受体的信号直接传递到PI3K/Akt 通路，或者，也可以通过由致癌蛋白RAS 激活的生长因子受体激活。
RAS 是另一个信号转导的中枢开关，而且已证实是MAPK (丝裂原活化蛋白激酶)信号转导通路的关键激活子。
胰岛素也可通过IRS1/2 (胰岛素受体底物-1/2)激活PI3K/Akt 通路。
胰岛素结合激活IR (胰岛素受体)酪氨酸激酶，使IRS1 或IRS2 磷酸化。
NOTCH1信号通路调控PI3KAKTmTOR信号通路的研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.21.022㊃专题综述㊃NOTCH1信号通路调控PI3K /AKT /mTOR 信号通路的研究进展①朱玉娇 马 蕾 薛海波 (滨州医学院附属医院,滨州256603) 中图分类号 R392 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2020)21⁃2667⁃05①本文受国家自然科学基金(81803145)㊁山东省重点研发计划(2016GSF201021)和山东省高等学校科技计划(J16LL01)资助㊂作者简介:朱玉娇,女,在读硕士,主要从事甲状腺疾病分子免疫学研究,E⁃mail:514799643@㊂通讯作者及指导教师:薛海波,男,博士,主任医师,教授,硕士生导师,主要从事甲状腺疾病分子免疫学研究,E⁃mail:doctor_xuehaibo@㊂[摘 要] NOTCH1信号通路可以通过多种途径调节磷脂酰肌醇⁃3激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K /AKT /mTOR)信号通路,两者的交互作用在多种疾病的发生发展中扮演着至关重要的角色,亦成为近年来的研究热点㊂本文着重就NOTCH1信号通路调控PI3K /AKT /mTOR 信号通路的研究进展进行综述㊂[关键词] NOTCH1;PI3K;AKT;mTORRecent progress NOTCH1singaling pathway regulates PI3K /AKT /mTOR signaling pathwayZHU Yu⁃Jiao ,MA Lei ,XUE Hai⁃Bo .Binzhou Medical University Hospital ,Binzhou 256603,China[Abstract ] NOTCH1signaling pathway can regulate phosphatidylinositol⁃3⁃kinase /protein kinase B /rapamycin target protein(PI3K /AKT /mTOR)signaling pathway through a variety of ways.The interaction between them plays a crucial role in the occurrence and development of many diseases and it also has become a research hotspot in recent years.This review is focused on the researchprogress of the regulatory roles of NOTCH1signaling on PI3K /AKT /mTOR signaling pathway.[Key words ] NOTCH1;PI3K;AKT;mTOR NOTCH1信号通路与磷脂酰肌醇⁃3激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K /AKT /mTOR)信号通路通过下游靶基因及细胞因子等多种方式实现交互作用并在多种疾病中发挥重要作用,随着相关研究的逐渐深入,这两条通路可能为多种相关疾病的治疗靶点提供有意义的理论依据㊂本文就NOTCH1信号通路对PI3K /AKT /mTOR 信号通路的调控予以简要综述㊂1 NOTCH 信号通路的组成㊁激活及效应NOTCH 信号是一种进化上高度保守的信号传导途径,它与细胞的分化㊁增殖㊁凋亡和上皮细胞间充质转化等有关[1]㊂在哺乳动物中,NOTCH 信号转导由4类异二聚体形式的NOTCH 受体(NOTCH1⁃4)㊁5类Ⅰ型跨膜蛋白的NOTCH 配体(DLL⁃1㊁3㊁4,Japped⁃1㊁2)和DNA 结合蛋白(C⁃promoter binding factor,CBF⁃1)3部分组成㊂NOTCH 的配体与受体结合后,导致NOTCH 暴露S2㊁S3的切割位点,继而被酶切形成NOTCH 受体活化形式(NOTCH intracellular domain /intracellular domain of NOTCH,NICD /ICN),NICD 与DNA 结合蛋白CBF1和核转录激活蛋白家族MAML (mastermind⁃like,MAML)结合形成CBF⁃NICD⁃MAML 三元复合物后一起启动下游靶基因的转录,如发状分裂增强子1(hairy and enhancer of split⁃1,Hes1)和MYC(其中包括C⁃MYC)[2]㊂NOTCH1突变可以引起配体非依赖性激活,导致NOTCH1信号通路的持续激活㊂这种突变通过激发配体独立激活或延长NOTCH1受体活化形式ICN1半衰期来增强信号强度㊂激活的NOTCH1信号通路通过调节多个下游靶点激活PI3K /AKT /mTOR 信号通路㊂2 PI3K /AKT /mTOR 信号转导通路及功能既往研究证实PI3K /AKT /mTOR 信号通路在糖尿病㊁肿瘤㊁哮喘及系统性红斑狼疮等疾病中发挥重要作用,而PI3K㊁AKT㊁mTOR之间激活的机制是NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的基石㊂2.1 PI3K的组成㊁效应及激活 磷脂酰肌醇⁃3激酶(phosphatidylinositol⁃3⁃kinase,PI3K)属于磷脂酰肌醇家族成员,PI3Ks基础活性低,能够被RAS GTP 酶和不同的细胞表面受体等激活[3]㊂根据结构和调节作用等的不同PI3Ks可分为Ⅰ类㊁Ⅱ类㊁Ⅲ类㊂然而只有Ⅰ类参与该途径,它是由调节亚基p110㊁催化亚基p85构成的异二聚体酶㊂PI3K催化质膜表面的磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol⁃4,5⁃bisphosphate,PIP2)生成磷脂酰肌醇3,4,5⁃三磷酸(phosphatidylinositol⁃3,4,5⁃trisphosphate,PIP3),使下游含PH的结构域的信号蛋白(如AKT㊁mTORC2)能特异性识别结合PIP3[3⁃5]㊂2.2 AKT的组成㊁效应及激活 AKT是一种丝氨酸苏氨酸激酶,又被称为蛋白激酶B(protein kinase B,PKB),它通常存在于细胞浆内㊂在结构上AKT 是由3部分组成:N末端的PH结构域㊁中心激酶催化结构域(CAT)和C延伸端的HM结构域[6]㊂AKT 主要有T308和S473两大磷酸化位点,只有这两大位点全部被磷酸化后AKT才能被完全激活㊂在PI3K在产生PIP3后,细胞质上未活化的AKT被募集到细胞膜上,并通过其PH区域与PIP3结合,这就导致3⁃磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3⁃phosphoinositide⁃dependent protein kinase⁃1,PDK1)和mTORC2分别磷酸化AKT的T308和S473,至此AKT完全激活㊂活化的AKT释放入胞内引起信号级联反应,从而激活下游的靶蛋白mTOR[5]㊂2.3 mTOR的组成㊁效应及激活 雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是丝氨酸/苏氨酸磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶相关激酶家族(PIKK)成员,在感受营养信号㊁调节细胞生长与增殖中起着关键性的作用㊂mTOR主要由2种蛋白复合物: mTORC1㊁mTORC2构成,其中mTORC1主要由mTOR㊁Raptor㊁mLST8等构成,而mTORC2由mTOR㊁Rictor㊁mLST8等构成㊂在PI3K⁃AKT途径传递生长因子信号时,被AKT磷酸化的去泛素酶USP4(Ubiquitin specific protease4,USP4)使小GTP 酶Rheb(Ras homolog enriched in brain,Rheb)去泛素化,导致抑制性的结节性硬化性复合体(Tuberous sclerosis complex,TSC)从Rheb中脱离形成活性的Rheb⁃GTP,而Rheb⁃GTP对于mTORC1至关重要㊂Rheb一般存在于溶酶体等内膜系统,而小GTP结合蛋白Rag GTPase可以使溶酶体移位并将mTORC1带到其激活剂Rheb⁃GTP旁,接着Rheb⁃GTP刺激mTORC1激活[7,8]㊂两种复合物之间也是相互影响的,mTORC1促使Rictor磷酸化抑制mTORC2,而mTORC2可以控制AKT的磷酸化来控制mTORC1的活性[9]㊂3 NOTCH1和PI3K/AKT/mTOR的相互作用 NOTCH1信号通路与PI3K/AKT/mTOR信号通路分别在细胞的生物学活动中发挥重要作用,在异常激活时,两者均是造成各种疾病发生的高危因素,但两条通路不是相互独立进行的,NOTCH1信号通路可以通过多种途径来调节PI3K/AKT/mTOR信号通路,本文将从以下几个方面来讨论NOTCH1信号通路对PI3K信号通路的调节㊂3.1 NOTCH1调控PTEN调节PI3K信号通路 肿瘤调控抑制因子(phosphatase and tensin homolog, PTEN)即张力蛋白和辅助蛋白同源㊁第10号染色体丢失的磷酸酶基因㊂PTEN能将PIP3去磷酸化产生PIP2从而对抗PI3K的磷酸化功能,因此PTEN是PI3K/AKT/mTOR信号通路的重要负调节因子㊂NOTCH1可以通过以下4种途径调控PTEN㊂第一种:NOTCH1下游靶基因MYC是作为转录抑制因子,而Hes1作为转录激活剂,在NOTCH1信号通路激活时,ICN1使Hes1占主导地位,Hes1与PTEN的启动子结合并抑制PTEN的表达,低表达的PTEN使PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活,而在NOTCH1信号通路受抑制时,Hes1对PTEN 的抑制减轻,加之MYC对PTEN的激活,使PTEN 高表达,从而使PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制[1,10]㊂第二种:NOTCH1通过调节ROS调控PTEN㊂活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)是细胞代谢的副产物,能破坏细胞内的大分子㊂Giambra等[11]研究发现,NOTCH1可以通过一系列复杂的途径调控ROS,首先NOTCH1诱导生成runt相关转录因子3(runt⁃related transcription factor3,RUNX3),接着RUNX3抑制runt相关转录因子1(runt⁃related transcription factor1,RUNX1),然后RUNX1进而诱导PKC⁃θ[属于蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)家族],而PKC⁃θ影响ROS的积累㊂也有研究表明NOTCH1下游靶基因Hes1可以直接降低ROS的产生[12]㊂Zhang等[13]研究证实,ROS可以导致PTEN 启动子CPG的低甲基化,这种低甲基化可使PTEN 基因表达增强,从而增强PTEN的转录与翻译㊂这个结果与以前ROS促进PTEN的氧化与失活的结果不同,但不管ROS是促进PTEN的表达还是使其失活,可以确认的是NOTCH1可以通过调控ROS调节PTEN㊂第三种:酪蛋白激酶Ⅱ(casein kinaseⅡ,CK2)是催化肽链中邻近酸性氨基酸残基的丝氨酸/苏氨酸磷酸化的一种酶㊂活化的NOTCH1使脯氨酸顺反异构酶(peptidyl⁃prolyl cis⁃trans isomerase NIMA⁃interacting1,Pin1)转录,Pin1使CK2表达上调[14]㊂在CK2的表达及活性增加时它通过介导PTEN磷酸化导致PTEN蛋白稳定性增加㊁活性降低,使PTEN对PIP3的作用减弱[15]㊂第四种:NOTCH1靶基因C⁃MYC可以调控miR17⁃92簇㊂miR⁃17⁃92簇是miRNA多顺反子的一种,在细胞的存活㊁增殖㊁分化及血管生成方面有重要的作用,NOTCH1下游靶基因C⁃MYC可以与miR⁃17⁃19b三个子簇中的miR⁃19两者协同调节共同控制PTEN的地表达[16]㊂总之NOTCH1可以通过C⁃MYC㊁ROS㊁CK2㊁mir17⁃92来调控PTEN,PTEN进而调控PI3K/AKT/ mTOR信号激活㊂3.2 NOTCH1调控IL⁃7R㊁IGF1R调节PI3K3.2.1 通过IL⁃7R IL⁃7是由骨髓㊁胸腺和其他器官中的基质细胞产生的细胞因子㊂IL⁃7受体(interleukin⁃7receptor,IL⁃7R)主要由淋巴细胞表达,它对于T细胞的发育和周围内环境的稳态起重要作用㊂IL⁃7R由α链和γC链构成㊂NOTCH1和IL⁃7R的增强子结合能并驱动其基因表达[17]㊂Jian 等[18]发现,IL⁃7/IL⁃7R可以通过调节自噬相关因子Beclin1来调节PI3K/AKT/mTOR信号通路㊂这与之前的理论略有不同:IL⁃7和IL⁃7R结合引起IL⁃7R 构象改变并使Jak1㊁Jak3活化与反磷酸化,随后IL⁃7Rα细胞质尾部的酪氨酸残基(含保守的Y449)磷酸化,这就产生了下游效应分子PI3K等信号分子的对接位点,从而激活PI3K/AKT/mTORC1信号通路㊂PI3K/AKT/mTORC1信号通路是IL⁃7R和NOTCH1两条信号通路的交互作用点[17,19]㊂3.2.2 通过IGF1R 胰岛素样生长因子1(insulin⁃like growth factor1,IGF1)及其受体胰岛素生长因子1受体(insulin⁃like growth factor1receptor,IGF1R)可以调节正常细胞的生长发育㊂在IGF1R中存在NOTCH1的反应性增强子,NOTCH1与CSL㊁MAML 形成的三元复合物直接与IGF1R的增强子结合,进而上调IGF1R的转录和翻译,使IGF1R维持在高水平表达[20]㊂也有研究证实血清微小RNA⁃223(microRNA⁃223,miR⁃223)可以降低IGF1R蛋白水平,而NOTCH1可以负性调节miR⁃223而间接提高IGF1R的蛋白水平[21]㊂因此,NOTCH1信号既可以直接促进IGF1R表达也可以间接促进IGF1R表达㊂而IGF1㊁IGF2与IGF1R(一种跨膜受体酪氨酸激酶/RTK)结合引起下游通路如PI3K/AKT/mTOR 信号通路的级联反应,继而调节细胞代谢和蛋白质的合成㊂Zorea等[22]研究证明高表达的IGF1R可以直接激活AKT/mTOR㊂3.3 NOTCH1调控AKT3.3.1 NOTCH1通过穹窿体主蛋白(major vault protein,MVP)调节AKT 穹隆复合体是一种具有中空筒状结构的核糖核蛋白颗粒,MVP是穹隆体的主要组成部分㊂Xiao等[23]研究发现,NOTCH1胞内结构域(ICD)能够与MVP启动子上的CBF⁃1结合并驱动其转录,也就是说MVP作为NOTCH1的直接靶点,而MVP可以独立激活AKT㊂3.3.2 NOTCH1转录激活DEPTOR选择性激活AKT DEPTOR作为mTOR复合物的组成部分,与mTOR有特定的交互作用㊂DEPTOR一般作为mTOR内源性抑制剂,在DEPTOR缺失后可导致mTOR过度活化㊂此外,mTORC1和mTORC2也都可以在转录和翻译后水平上负性调节DEPTOR的表达[24]㊂在以往的报道中AKT可以被PTEN㊁Hes1等多种机制激活㊂而Hu等[24]研究不仅证实NOTCH1可以直接结合并激活DEPTOR启动子,最重要的是发现了AKT激活的替代机制,即过度激活的DEPTOR可以通过减轻mTORC1到PI3K的反馈性抑制使AKT激活㊂3.3.3 NOTCH1通过PP2A使AKT去磷酸化 蛋白磷酸酶2(protein phosphatase2A,PP2A)属于丝氨酸/苏氨酸磷酸酶,它在细胞周期的每个阶段中都发挥关键作用,这主要与它的去磷酸化作用有关㊂AKT的活性由磷酸化与去磷酸化之间的平衡决定, Li等[25]研究发现,NOTCH受体的活化形式NICD 过度表达导致TRY307位点的PP2A过磷酸化,这种过磷酸化使PP2A活性减弱㊂PP2A活性的降低使其对AKT的Ser473的去磷酸化作用降低,这就使AKT的活性增加㊂此外,NOTCH1介导的PP2A过磷酸化也使PI3K(P85)的活性增加,但具体机制尚不清楚㊂3.4 NOTCH1调控mTOR3.4.1 C⁃MYC上调氨基酸转运子调控mTOR Liu 等[26]研究发现,氨基酸是激活mTORC1的关键㊂C⁃MYC可以激活SLC1A5和SLC7A6在内的多个氨基酸转运体,这种氨基酸转运子属于膜转运蛋白,能运输大量底物进入胞内,并在各种生理及病理过程中发挥关键作用㊂这两种氨基酸转运子是驱动C⁃MYC激活mTOR的关键因素,在他们表达上调后,使细胞对氨基酸的摄取增多,进而级联mTOR 激活㊂3.4.2 NOTCH1调控Rheb激活mTOR Rheb如上所述在mTOR的激活中扮演着重要的角色㊂与GTP 结合的Rheb可以与mTOR的激酶结构域相互作用激活mTORC1的活性㊂以往的研究证实Rheb可以激活NOTCH1㊂而Cho等[27]发现,NOTCH1可以与Rheb启动子上的NOTCH反应元件(Notch⁃responsive element,NREs)结合并诱导Rheb的激活㊂然而NRE2和NRE3的突变会影响Rheb启动子的活性,表明在Rheb中NRE2和NRE3对NOTCH1依赖性启动子的活性十分重要㊂被认为是NOTCH1与Rheb之间的调节器㊂NOTCH1可以通过与NRE2和NRE3结合激活Rheb启动子,而Rheb如上所述可以激活mTOR,这也就是说NOTCH1可以调节Rheb激活mTOR㊂而Okuhashi等[28]实验研究曾证实,激活的NOTCH1信号通路可以直接激活mTOR蛋白的表达和磷酸化㊂3.4.3 MYC上调TSC1/2控制mTORC1 TSC1/2作为mTORC1的上游调节分子,调节机制已如上所述㊂Hartleben等[29]研究发现,MYC既可以减少微小RNA⁃15a(microRNA⁃15a,miR⁃15a)来间接靶向调控TSC1的mRNA的表达,也可以直接激活TSC1转录㊂而TSC1属于mTORC1的抑制剂,这也就是说NOTCH1下游靶基因MYC最终使mTORC1信号减弱,这样可以保护细胞中线粒体的稳态,也可以防止毒性ROS的累积,而ROS如上所述可以影响PTEN 的表达而影响AKT的信号传导㊂NOTCH1信号通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路在急性淋巴细胞白血病㊁胶质母细胞瘤及食管癌等肿瘤㊁哮喘及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发生和发展中发挥重要的作用,两者之间的互相影响与调节亦为当今的研究热点㊂NOTCH1信号通路不仅可以通过多种途径调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活,也会受到PI3K/AKT/mTOR信号通路的反调控:有研究报道,活化的AKT可以抑制NOTCH1酪氨酸的磷酸化进而减少NOTCH1被溶酶体途径单泛素化和降解的数量,从而维持高水平的NOTCH1信号[30]㊂在上述研究的基础上,进一步在疾病模型或患者中开展深入的体内外研究,对阐明两个信号通路参与疾病的发生发展的机制及探索相关疾病新的治疗靶点提供有意义的理论依据:如γ分泌酶抑制剂㊁MYC靶基因的靶向治疗等可能会成为部分肿瘤及自身免疫性疾病治疗的新靶点㊂参考文献:[1] Tian T,Fu X,Lu J,et al.MicroRNA⁃760inhibits doxorubicinresistance in hepatocellular carcinoma through regulating Notch1/ Hes1⁃PTEN/Akt signaling pathway[J].J Biochem Mol Toxicol, 2018,32(8):e22167.[2] Leong KG,Karsan A.Recent insights into the role of Notchsignaling in tumorigenesis[J].Blood,2006,107(6):2223⁃2233.[3] Wise HM,Hermida MA,Leslie NR.Prostate cancer,PI3K,PTENand prognosis[J].Clin Sci(Lond),2017,131(3):197⁃210.[4] Li H,Marshall AJ.Phosphatidylinositol(3,4)bisphosphate⁃specific phosphatases and effector proteins:A distinct branch of PI3K signaling[J].Cell Sig,2015,27(9):1789⁃1798. [5] Manning BD,Toker A.AKT/PKB Signaling:Navigating thenetwork[J].Cell,2017,169(3):381⁃405.[6] Singh SS,Yap WN,Arfuso F,et al.Targeting the PI3K/Aktsignaling pathway in gastric carcinoma:A reality for personalized medicine?[J].World J Gastroenterol,2015,21(43): 12261⁃12273.[7] Hoxhaj G,Hughes⁃Hallett J,Timson RC,et al.The mTORC1signaling network senses changes in cellular purine nucleotide levels[J].Cell Rep,2017,21(5):1331⁃1346.[8] Deng L,Chen L,Zhao L,et al.Ubiquitination of Rheb governsgrowth factor⁃induced mTORC1activation[J].Cell Res,2019,29(2):136⁃150.[9] Samidurai A,Kukreja RC,Das A.Emerging role of mTORsignaling⁃related miRNAs in cardiovascular diseases[J].Oxid Med Cell Longev,2018,2018:6141902.[10] Gutierrez A,Look AT.NOTCH and PI3K⁃AKT pathwaysintertwined[J].Cancer Cell,2007,12(5):411⁃413. [11] Giambra V,Jenkins CR,Wang H,et al.NOTCH1promotes T cellleukemia⁃initiating activity by RUNX⁃mediated regulation of PKC⁃theta and reactive oxygen species[J].Nat Med,2012,18(11):1693⁃1698.[12] Zhou XL,Zhao Y,Fang YH,et al.Hes1is upregulated byischemic postconditioning and contributes to cardioprotection[J].Cell Biochem Funct,2014,32(8):730⁃736.[13] Zhang X,Hadley C,Jackson IL,et al.Hypo⁃CpG methylationcontrols PTEN expression and cell apoptosis in irradiated lung[J].Free Radic Res,2016,50(8):875⁃886. [14] Koorella C,Nair JR,Murray ME,et al.Novel regulation of CD80/CD86⁃induced phosphatidylinositol3⁃kinase signaling byNOTCH1protein in interleukin⁃6and indoleamine2,3⁃dioxygenase production by dendritic cells[J].J Biol Chem,2014,289(11):7747⁃7762.[15] Gowda C,Soliman M,Kapadia M,et al.Casein kinase II(CK2),Glycogen Synthase Kinase⁃3(GSK⁃3)and Ikaros mediatedregulation of leukemia[J].Adv Biol Regul,2017,65:16⁃25.[16] Benhamou D,Labi V,Getahun A,et al.The c⁃Myc/miR17⁃92/PTEN axis tunes PI3K activity to control expression ofrecombination activating genes in early B cell development[J].Front Immunol,2018,9:2715.[17] Oliveira ML,Akkapeddi P,Ribeiro D,et al.IL⁃7R⁃mediatedsignaling in T⁃cell acute lymphoblastic leukemia:An update[J].Adv Biol Regul,2019,71:88⁃96.[18] Jian M,Yunjia Z,Zhiying D,et al.Interleukin7receptor activatesPI3K/Akt/mTOR signaling pathway via downregulation of Beclin⁃1in lung cancer[J].Mol Carcinog,2019,58(3):358⁃365. [19] Ribeiro D,Melao A,Barata JT.IL⁃7R⁃mediated signaling in T⁃cellacute lymphoblastic leukemia[J].Adv Biol Regul,2013,53(2):211⁃222.[20] Medyouf H,Gusscott S,Wang H,et al.High⁃level IGF1Rexpression is required for leukemia⁃initiating cell activity in T⁃ALL and is supported by Notch signaling[J].J Exp Med,2011,208(9):1809⁃1822.[21] Gusscott S,Kuchenbauer F,Humphries RK,et al.Notch⁃mediatedrepression of miR⁃223contributes to IGF1R regulation in T⁃ALL[J].Leuk Res,2012,36(7):905⁃911.[22] Zorea J,Prasad M,Cohen L,et al.IGF1R upregulation confersresistance to isoform⁃specific inhibitors of PI3K in PIK3CA⁃drivenovarian cancer[J].Cell Death Dis,2018,9(10):944. [23] Xiao YS,Zeng D,Liang YK,et al.Major vault protein is a directtarget of Notch1signaling and contributes to chemoresistance intriple⁃negative breast cancer cells[J].Cancer Lett,2019,440⁃441:156⁃167.[24] Hu Y,Su H,Liu C,et al.DEPTOR is a direct NOTCH1targetthat promotes cell proliferation and survival in T⁃cell leukemia[J].Oncogene,2017,36(8):1038⁃1047.[25] Li L,Zhang J,Xiong N,et al.Notch⁃1signaling activates NF⁃kappaB in human breast carcinoma MDA⁃MB⁃231cells via PP2A⁃dependent AKT pathway[J].Med Oncol,2016,33(4):33. [26] Liu P,Ge M,Hu J,et al.A functional mammalian target ofrapamycin complex1signaling is indispensable for c⁃Myc⁃drivenhepatocarcinogenesis[J].Hepatology,2017,66(1):167⁃181.[27] Cho JH,Patel B,Bonala S,et al.Notch transactivates Rheb tomaintain the multipotency of TSC⁃null cells[J].Nat Commun,2017,8(1):1848.[28] Okuhashi Y,Itoh M,Nara N,et al.NOTCH knockdown affects theproliferation and mTOR signaling of leukemia cells[J].Anticancer Res,2013,33(10):4293⁃4298.[29] Hartleben G,Muller C,Kramer A,et al.Tuberous sclerosiscomplex is required for tumor maintenance in MYC⁃drivenBurkitt′s lymphoma[J].EMBO J,2018,37(21):e98589. [30] Platonova N,Manzo T,Mirandola L,et al.PI3K/AKT signalinginhibits NOTCH1lysosome⁃mediated degradation[J].GenesChromosomes Cancer,2015,54(8):516⁃526.[收稿2019⁃05⁃21 修回2019⁃06⁃29](编辑 张晓舟 刘格格)(上接第2666页)[2] 曹 鹏,何成诗.基于中医毒邪理论对新冠肺炎辨证分型的探讨[J].中药与临床,2020,11(1):1⁃2,5.Cao P,He CS.Discussion on syndrome differentiation of COVID⁃19 based on the toxin and pathogen theory of traditional Chinese medicine[J].Chin Med Clin,2020,11(1):1⁃2,5. [3] 央视新闻.病毒与免疫系统的战争,我以为看了一场宇宙大战[EB/OL].(2020⁃03⁃05)[2020⁃05⁃02].https://www./video/BV1BE411W7rX.CCTV news.The war between virus and immune system,I thoughtI saw a world war[EB/OL].(2020⁃03⁃05)[2020⁃05⁃02].https:///video/BV1BE411W7rX. [4] 米 娜,吴 瑗,赵汉宁,等.‘医学免疫学“的教学 六要素”[J].中国免疫学杂志,2018,34(12):1891⁃1894.Mi N,Wu Y,Zhao HN,et al.Six essential factors in teaching of medical immunology[J].Chin J Immunol,2018,34(12): 1891⁃1894.[5] 卫生健康委办公厅,中医药局办公室.关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第7版)的通知[EB/OL].(2020⁃03⁃04)[2020⁃05⁃02]./zhengce/zhengceku/2020⁃03/04/content_5486705.htm.General Office of National Health Commission of the People′s Republic of China,Office National Administration of Traditional Chinese Medicine.Notice on printing and distributing the national diagnosis and treatment plan for COVID⁃19(trial version7th) [EB/OL].(2020⁃03⁃04)[2020⁃05⁃02]./ zhengce/zhengceku/2020⁃03/04/content_5486705.htm. [6] 卫生健康委,中国红十字会总会办公室.关于做好新冠肺炎康复者捐献恢复期血浆招募动员服务工作的通知[EB/OL].(2020⁃02⁃18)[2020⁃05⁃02]./zhengce/ zhengceku/2020⁃02/21/content_5481600.htm.National Health Commission of the People′s Republic of China, Office of the Red Cross Society of China.Notice on COVID⁃19 recovery recipients′plasma recruitment and mobilization service [EB/OL].(2020⁃02⁃18)[2020⁃05⁃02]./ zhengce/zhengceku/2020⁃02/21/content_5481600.htm. [7] 张竞文,胡 欣,金鹏飞.新型冠状病毒引起的细胞因子风暴及其药物治疗[J].中国药学杂志,2020,55(5):333⁃336.Zhang JW,Hu X,Jin PF.Cytokine storm induced by SARS⁃CoV⁃2 and the drug therapy[J].Chin Pharm J,2020,55(5):333⁃336.[8] Xu Z,Shi L,Wang Y,et al.Pathological findings of COVID⁃19associated with acute respiratory distress syndrome[J].Lancet Respir Med,2020,8(4):420⁃422.[9] 宋承翰,乔燕薇.对话首例新冠肺炎肺移植主刀医生:和普通肺移植手术完全不一样[N].南方都市报,2020⁃03⁃02.https:///mp/toutiao/BAAFRD000020200302274829.html.Song CH,Qiao YW.Dialogue with the surgeon who performed the first COVID⁃19lung transplant:It′s totally different from a normal lung transplant[N].Nanfang Metropolis Daily,2020⁃03⁃02.https:///mp/toutiao/BAAFRD000020200302274829.html.[收稿2020⁃05⁃13 修回2020⁃07⁃21](编辑 张晓舟)。
经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通 路
经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．src和v．ras等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。
由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。
PI3K活性的增加常与多种癌症相关。
PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。
PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。
但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。
PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。
通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。
PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。
譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。
PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然。
PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
PI3K的活化PI3K可分为3类，其结构与功能各异。
其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。
调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。
该亚基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基，大小50至110kDa不等。
催化亚基有4种，即p110α,β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。
巨噬细胞在器官移植急性排斥反应中的双重作用
一、引言器官移植是治疗各种晚期器官功能衰竭的最有效方法，然而移植排斥反应仍然是限制临床同种异基因器官移植（以下称为“器官移植”）长期疗效的最主要因素。
一般而言，在同种异基因器官植入受体后，天然免疫细胞即开始介导天然免疫反应和炎症，其后启动适应性免疫介导的器官移植排斥反应（以下称为“排斥反应”）。
目前一线免疫抑制药物主要针对适应性免疫细胞，但其在改善移植器官长期存活方面的效果仍十分有限，这促使人们越来越关注天然免疫细胞在排斥反应中的作用。
事实上除了参与炎症反应外，树突状细胞（dendritic cell, DC）、巨噬细胞以及自然杀伤（natural killer, NK）细胞等天然免疫细胞也密切参与排斥反应。
传统观念认为天然免疫细胞主要通过炎症和抗原提呈作用参与排斥反应，然而越来越多的证据表明天然免疫细胞的作用机制远不止这些。
同时，新近的研究也提示，除T细胞以外的免疫细胞在排斥反应中的作用愈发重要，尤其是天然免疫细胞。
巨噬细胞的表型和功能状态受其所处微环境的影响，因此具有很强的异质性和可塑性。
传统上，幼稚巨噬细胞（naïve macrophages, M0）能被不同的条件诱导极化成M1型和M2型巨噬细胞。
M1型巨噬细胞极化的条件包括干扰素（interferon, IFN）-γ或者脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）+IFN-γ，这种极化依赖于信号转导与转录激活子（signal transducer and activator of transcription, STAT）1。
M1型巨噬细胞能够产生白介素（interleukin, IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α和一氧化氮（nitric oxide, NO），并且与Th1型免疫反应相关。
M2型巨噬细胞极化条件包括IL-4和IL-13，M2极化依赖于STAT6；M2型巨噬细胞能够产生IL-10、转化生长因子（transforming growth factor, TGF）-β和精氨酸酶。
新型肠道间质细胞MRISC调控炎症过程中肠道干细胞的损伤修复
得理学学士学位。 1987、1991年在美国耶鲁大学分别获得硕士和博
士学位。 1991 一 1995年 在 美 国 加 州 大 学 圣 地 亚 哥 分 校 从 事 博 士 后 研 究工作。 1995— 2006年 在 美 国 德 克 萨 斯 大 学 /M D 安 德 森 癌 症 中 心 任 助理教授、 副教授、 教 授 。2007— 2014年 在 美 国 耶 鲁 大 学 医 学 院 免 疫生物学/血 管 生 物 学 /移 植 研 究 系 任 副 教 授 。2012年 加 入 上 海 交 通
environment, plays an essential regulatory role in this process.With the advancement o f single cell sequencing
technologies,researchers revealed intestinal mesenchymal stromal cells as a complex and highly heterogeneous cell
关 键 词 肠 道 间 质 细 胞 ; 肠 道 干 细 胞 微 环 境 ；M RISC; R-spondinl
国家自然科学基金(批准兮：320丨]01丨.52、91942311、31930035)、上 海 市 科 技 术 委 M会(批准‘4: 20410714000、20JCI4丨0 丨00>和癌基因与相关基因国家重
population.Currently,the gene signature,spatial distribution,potential function, cellular and molecular regulatory
mechanisms o f these distinctive stromal cell populations are still poorly understood.This paper revisited the course
活性氧对胚胎发育的影响
第34卷第1期2021年1月医学信息Journal of Medical InformationVol.34No.1Jan.2021综述活性氧对胚胎发育的影响李晓娜，张振刚，马学工，李斌业(青海省人民医院生殖中心，青海西宁810007)摘要：活性氧(ROS)是胚胎发育过程中产生的一种氧自由基，包括O2、HQ2、OA、-OH等。
正常含量的ROS会对胚胎发育起保护作用，而过量的ROS则会使得胚胎发育受到阻滞，其通过影响不同的因子(如p53因子、细胞自噬、精子质量等)对胚胎产生作用遥本文就ROS对胚胎的影响机制及减轻ROS对胚胎损伤的方法作一综述，以期为胚胎学等研究提供理论依据。
关键词:活性氧;胚胎；辅助生殖技术中图分类号：S814.6文献标识码：A DOI:10.3969/j.issn.1006—1959.2021.01.016文章编号：1006-1959(2021)01-0057-04The Effect of Reactive Oxygen Species on Embryonic DevelopmentLI Xiao-na,ZHANG Zhen-gang,MA Xue-gong,LI Bin-ye(Reproductive Center,Qinghai Provincial People's Hospital,Xining810007,Qinghai,China)Abstract:Reactive oxygen species(ROS)are oxygen free radicals produced during embryonic development,including(O,H2O2,O2",-OH,etc.The normal content of ROS will protect the embryo development,while excessive ROS will block the embryo development,which affects the embryo by affecting different factors(such as p53factor,autophagy,sperm quality,etc.).This article reviews the mechanism of ROS on embryos and the methods to reduce the damage of ROS on embryos,hoping to provide a theoretical basis for embryology and other research.Key words:Reactive oxygen;Emhryo;Assisted reproductive technology不孕不育症已日渐成为影响健康的普遍性问题，且发达国家及发展中国家不孕不育症患病率均持续上升,其与性传播疾病增加、肥胖、婚育年龄延迟等因素密切相关。
干货揭开mTOR的神秘面纱，信号通路一点就通
干货揭开mTOR的神秘面纱，信号通路一点就通mTOR是一个重要的真核细胞信号，其稳定性影响T细胞中细胞因子的表达，参与免疫抑制，影响转录和蛋白质合成，调节细胞的生长、凋亡、自噬等。
mTOR在肿瘤中也经常被激活，通过关键代谢酶的表达改变和/或活性改变，来进一步控制癌细胞的生长和代谢。
致癌信号传导和代谢改变在癌细胞中往往是相互关联的。
癌细胞通过代谢重编程，来确保在营养稀缺和压力微环境中的存活和增殖。
已有很多研究表明，癌症特异性代谢改变，包括氨基酸，葡萄糖，核苷酸，脂肪酸和脂质的异常代谢。
而代谢重编程往往由致癌信号传导介导。
mTOR信号传导就经常在肿瘤中被激活，并通过关键代谢酶的表达改变和/或活性改变，来进一步控制癌细胞的生长和代谢。
相反，代谢改变，例如通过增加的葡萄糖或氨基酸摄取，也可以影响mTOR 信号传导。
mTOR信号参与可以调节氨基酸，葡萄糖，核苷酸，脂肪酸和脂质的代谢，在研究中极其重要。
所以，今天带大家揭开mTOR 的神秘面纱。
mTOR研究可以追溯到1964年发现的雷帕霉素，因为它的全称叫做哺乳动物雷帕霉素靶点( mammalian target of rapamycin，mTOR ) 。
mTOR是一类丝/苏氨酸激酶，C端与磷脂酰肌醇激酶( PI3K ) 催化域同源，但是其本身又不具备酯酶激酶的活性，而是Ser/Thr蛋白激酶活性。
在细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合体，由于mTORC2组分在小鼠中的缺失以及mTORC2抑制剂缺失而引起的早期致死性使其研究变得复杂。
经过几十年的研究表明，mTOR属于一个重要的真核细胞信号，其稳定性影响T细胞中细胞因子的表达，参与免疫抑制，影响转录和蛋白质合成，调节细胞的生长、凋亡、自噬等。
mTOR则被认定为肿瘤治疗的新靶点，对运动、代谢、神经等疾病具有重要的调节作用。
在疾病研究方面，mTOR在各种细胞过程中被激活，比如肿瘤形成、血管生成、胰岛素抵抗、脂肪形成及淋巴细胞活化，在多种癌症及2型糖尿病中表达失调。
中药调控相关信号通路促进腱骨愈合的研究进展
·综述·中药调控相关信号通路促进腱骨愈合的研究进展Δ杨超强1＊，汪小敏2，王亮3，王宜灿1，康天泰1，杨庆1，舒洪旭1，杨云云1，张虎林2 #（1.甘肃中医药大学中医临床学院，兰州 730030；2.甘肃中医药大学附属医院北院骨科，兰州 730030；3.甘肃省中心医院骨科，兰州 730070）中图分类号 R96；R285；R274.9文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）06-0767-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.23摘要腱骨愈合是一种复杂的生物学过程，多条信号通路参与其中，如转化生长因子β信号通路、骨形态发生蛋白信号通路、Wnt信号通路、成纤维细胞生长因子信号通路、核因子κB信号通路等。
本文总结了中药调控相关信号通路促进腱骨愈合的研究现状，发现多种中药单体或提取物（如黄芩素、淫羊藿苷、骨碎补总黄酮、小白菊内酯、三七总皂苷等）及中药复方（如桃红四物汤、六味地黄丸、续筋接骨液等）能够通过调节以上信号通路促进骨形成、抗炎、抗氧化等，进而有效促进腱骨愈合。
关键词中药；腱骨愈合；信号通路；作用机制Research progress of traditional Chinese medicine regulating related signaling pathways to promote tendon-bone healingYANG Chaoqiang1，WANG Xiaomin2，WANG Liang3，WANG Yican1，KANG Tiantai1，YANG Qing1，SHU Hongxu1，YANG Yunyun1，ZHANG Hulin2（1. Clinical College of Traditional Chinese Medicine，Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730030， China；2. Dept. of Orthopaedics， North Branch of Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730030，China；3. Dept. of Orthopaedics， Gansu Provincial Central Hospital， Lanzhou 730070， China）ABSTRACT Tendon-bone healing is a complex biological process. Multiple signaling pathways are involved in tendon-bone healing，including transforming growth factor-βsignaling pathway，bone morphogenetic protein signaling pathway，Wnt signaling pathway，fibroblast growth factor signaling pathway and nuclear transcription factor-κB signaling pathway. This paper summarizes the research status of traditional Chinese medicine regulating related signaling pathways to promote tendon-bone healing. It is found that a variety of traditional Chinese medicine monomers or herbal extracts （such as baicalein，icariin，total flavonoids of Drynaria fortunei，parthenolide，total saponins of Panax notoginseng，etc.）and traditional Chinese medicine compounds （such as Taohong siwu decoction，Liuwei dihuang pill，Xujin jiegu liquid，etc.）can promote bone formation，anti-inflammatory，anti-oxidation，by regulating the above signaling pathways， thereby effectively promoting tendon-bone healing.KEYWORDS traditional Chinese medicine； tendon-bone healing； signal pathway； mechanism of action近年来，现代生活方式的改变导致肌腱/韧带损伤发病率显著上升，全球每年有超过3000万人发生肌腱/韧带损伤[1]。
V-ATPase对肿瘤细胞糖酵解的影响
2021年1月第11卷第2期·综 述·V-ATPase对肿瘤细胞糖酵解的影响闫 娜 王金花▲内蒙古医科大学附属人民医院病理科，内蒙古呼和浩特 010010[摘要]V-ATPase是一类特殊的膜转运蛋白，通过驱动质子转运以及参与信号转导调节细胞各种生理过程。
V-ATPase在细胞中的主要功能及作用已有大量研究，而关于其激活或抑制对于细胞糖酵解的影响，以及在肿瘤细胞所起作用的相关材料比较零散。
通过整理近年来关于V-ATPase以及肿瘤糖酵解等的相关文献发现，V-ATPase在肿瘤细胞发生、发展、转移等过程中起到了至关重要的作用。
因此，总结V-ATPase的结构功能，以及其对细胞糖酵解的影响甚至在癌细胞中起的作用，有利于提高对于V-ATPase的进一步认识，并便于探索其在肿瘤治疗新方案，尤其靶向治疗研究中的作用。
[关键词] Vacuolar ATPase；糖酵解；肿瘤；代谢[中图分类号] R730.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）02-0047-04 Impacts of V-ATPase on glycolysis of tumor cellsYAN Na WANG JinhuaDepartment of Pathology, the Affiliated People's Hospital of Inner Mongolia Medical University, Inner Mongolia, Hohhot 010010, China[Abstract] V-ATPase is a sort of special membrane transporter, which regulates various physiological processes ofcells by driving proton transport and participating in signal transduction. The key functions and effects of V-ATPase incells have been researched extensively, while the related materials about its activation or inhibition on cell glycolysisand its effects in tumor cells are scattered. By sorting out the related literatures about V-ATPase and tumor glycolysisin recent years, it is discovered that V-ATPase plays a vital effect in the occurrence, development and metastasis of tumor cells. Therefore, summarizing the structure and function of V-ATPase, its impacts on cell glycolysis and evenits effects in cancer cells will help to improve the further understanding of V-ATPase and investigate its effects in new tumor treatment programs, especially in targeted therapy research.[Key words] Vacuolar ATPase; Glycolysis; Tumors; Metabolism运输ATPase存在于真核生物和部分微生物体内，能够水解ATP，释放能量用于跨膜运输蛋白质等，参与人体生命活动。
内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用
内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用庞欣欣１ 邢玉凤２ 彭紫凝２ 张雅歌２ 石秀杰２ 韩佳瑞１，２，△（１河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）肾病科，郑州４５０００２；２河南中医药大学第二临床医学院，郑州４５００４６）摘要 内质网应激和自噬是维持细胞内环境稳态的重要方式。
研究表明，糖尿病肾病中多种刺激因素可以导致内质网应激和自噬的激活，这两者之间存在复杂的交互作用，可能在糖尿病肾病进展中发挥重要作用。
一般情况下，轻微刺激使内质网应激与自噬适度激活协同发挥对肾脏细胞的保护作用。
当刺激因素不能被有效缓解时，内质网应激与自噬之间的交互作用由协调保护性，变为失衡破坏性，进一步推动糖尿病肾病病程进展，这可能是糖尿病肾病未来治疗的新靶点。
本文主要针对近年来内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用机制及研究进展做一综述。
关键词 糖尿病肾病；内质网应激；自噬；交互作用中图分类号 Ｒ５８７ 糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）是糖尿病主要的微血管并发症之一，以蛋白尿、高血糖、肾功能下降为主要临床表现，病理上可见到系膜增生、肾小球硬化、肾小管间质纤维化等改变［１］。
ＤＫＤ发病机制复杂，目前认为主要与糖代谢紊乱、炎症因子、氧化应激、遗传因素等有关［２］。
临床上治疗困难，多数患者不可避免地进展为终末期肾脏病，需要透析治疗［３］。
因此糖尿病肾病的发病机制以及干预靶点仍需进一步探讨。
近年研究发现，内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕ ｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）与自噬被证实参与了ＤＫＤ的发病。
目前ＥＲＳ与自噬在ＤＫＤ中的具体作用和机制仍不完全清楚，存在争议。
此外，两者之间还存在着复杂地相互调控关系［４］，其交互作用在ＤＫＤ发病以及进展中可能发挥重要作用，有望成为ＤＫＤ新的治疗靶点。
本文主要针对近年来ＥＲＳ与自噬交互作用在ＤＫＤ发病中作用机制的研究进展做一综述。
LKB1-AMPK-mTOR信号传导通路在肿瘤中的研究进展
LKB1-AMPK-mTOR信号传导通路在肿瘤中的研究进展张霞;孙琳琳【摘要】@@ 肿瘤可以认为是一种基因疾病,其中癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生、发展过程中最为关键的环节之一[1].近年来,一个新的抑癌基因LKB1,又名STK11(serine threonine protein kinase 11),在肿瘤中的作用引起了越来越多的关注.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路是目前肿瘤信号传导通路研究的热点之一.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2011(014)008【总页数】4页(P685-688)【作者】张霞;孙琳琳【作者单位】300052,天津,天津医科大学总医院呼吸科;天津医科大学总医院,天津市肺癌研究所,天津市肺癌转移与肿瘤微环境实验室【正文语种】中文【中图分类】R734.2肿瘤可以认为是一种基因疾病，其中癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生、发展过程中最为关键的环节之一[1]。
近年来，一个新的抑癌基因LKB1，又名STK11（serine threonine protein kinase 11），在肿瘤中的作用引起了越来越多的关注。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信号通路是目前肿瘤信号传导通路研究的热点之一。
研究[2]显示LKB1通过磷酸化磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK），从而激活AMPK，实现对mTOR活性的负向调控。
本文就LKB1-AMPK-mTOR信号通路及其在肿瘤中的研究进展进行简要的综述。
1 LKB1的结构与功能LKB1基因位于人的第19号染色体短臂13.3区，包含9个编码的外显子和1个非编码外显子，其编码的LKB1蛋白由433个氨基酸组成，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，第44-309位氨基酸为激酶催化区，N端第38-43位氨基酸残基是核定位信号序列（nuclear localization signal,NLS），该序列的缺失将导致LKB1遍布整个细胞，但不影响其抑制细胞生长的功能。
torin1原理
torin1原理Torin1原理是一种抑制体外细胞生长的化合物，它通过选择性抑制mTORC1和mTORC2通路来发挥作用。
本文将从Torin1的作用机制、研究进展和应用前景等方面进行详细介绍。
Torin1是一种新型的mTOR抑制剂，它能够有效地抑制mTORC1和mTORC2通路的活性。
mTOR是一种重要的细胞信号通路蛋白激酶，它在细胞生长、增殖、代谢和存活等方面发挥着关键作用。
mTORC1是mTOR复合物1的简称，它主要参与调控蛋白合成和细胞生长。
mTORC2是mTOR复合物2的简称，它主要参与调控细胞代谢和细胞存活。
Torin1通过抑制mTORC1和mTORC2通路的活性，可以抑制细胞的增殖和生长。
研究人员通过对Torin1的研究发现，它能够选择性地抑制mTORC1和mTORC2通路的活性，而对其他相关信号通路的影响较小。
这使得Torin1成为研究mTOR信号通路的重要工具。
通过使用Torin1，研究人员可以更加深入地了解mTOR信号通路在细胞生长和增殖中的作用机制，并探索其在疾病治疗中的应用价值。
近年来，研究人员对Torin1的作用机制进行了进一步的研究。
他们发现，Torin1通过与mTOR结合，抑制mTOR激酶的活性。
具体来说，Torin1与mTOR结合后，阻断了mTOR激酶的底物结合位点，从而抑制了mTOR激酶的活性。
此外，Torin1还可以通过诱导细胞周期停滞和凋亡来抑制细胞的增殖和生长。
Torin1不仅在细胞生物学研究中有重要的应用价值，还在肿瘤治疗中显示出潜在的临床应用前景。
mTOR信号通路在多种肿瘤中被过度激活，从而促进肿瘤的生长和转移。
通过使用Torin1，可以抑制mTOR信号通路的活性，从而抑制肿瘤的生长和转移。
研究人员通过体内和体外实验证实，Torin1对多种肿瘤细胞具有显著的抑制作用。
此外，Torin1还可与其他抗肿瘤药物联合应用，增强其抗肿瘤效果。
总结起来，Torin1是一种具有潜在临床应用前景的抑制剂，它通过选择性抑制mTORC1和mTORC2通路的活性，抑制细胞的增殖和生长。