溶出度一致性制剂

限度
首先采用添加 表面活性剂方式， 添 加 浓 度 以 0.01 ％ 为起点、不建议采 用3.0%以上浓度。 如仍未果，则适当 增加转速。
注意事项
不允许添加有 机溶剂、因为这将 严重背离体内外相 关性原则，同时大 大降低区分效应。
试验参数的放宽
参数 5）
溶出检测方法的确定（HPLC）
比较 2
溶出曲线
➢ 确定溶出度的目的
仿制：与被仿制药一致 创制：明确期望的溶出速率 急救、抗生素：快速溶出 降血压、降糖：中低速 慢病：慢速，恒速
➢ 确定溶出条件
仿制：与被仿制药标准一致 创制：研究选择方法：溶出条件、 介质、含量测定方法
➢ 结果分析
仿制：溶出曲线比较 创制：确定取样点数，取样时间 与溶出限度，进行体内外相关研 究
溶出度（%）
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
溶出曲线
水 0.1NHCl pH=4.5缓冲液 pH=6.8缓冲液
10
20
30
40
50
时间（min）
溶出曲线：溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶 出量组成的集合，能反映该制剂在某个时段内的溶出规律。
比较 2
服务社会 营造健康
3
Tablet
崩解 溶出
消化道
溶液
头部
进入血液循环 到达作用部位
服务社会 营造健康
心脏
4
参数 1.2
溶出参数选择
1.原料药影响
5.检测方法
UV or HPLC
2.溶出方法
药物pKa值、放宽参数
4.转速选择
桨法/50转、转篮法/100转
3.溶出体积
900ml≈人体消化道内体液总体积
3
通告 4.3
食药监办药化管函 {2015}663号
参比制剂的比对研究
备案审核
来源数量
对比研究
通过备案或审核确定 的参比制剂，由企业 自行购买，并对参比 制剂开展研究。
参比制剂应有合法或 明确来源，其批次和 数量应满足企业仿制 药质量一致性评价研 究及药品检验机构检 验复核的需求。
企业应对参比制剂和 仿制药开展全面对比 研究。（溶出、稳定 性）
溶出方法
通常应选用中国药典收载的方法，如篮法和桨法，必要时可采用往复筒法 或流通池法进行体外溶出度试验。
溶出介质
尽量不采用水作为溶出介质，因为其pH值和表面张力可能随水的来源不 同而不同，且在试验过程中也可能由于药物、辅料的影响而有所改变。对于 不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他 适当的表面活性剂，但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性。另外，由 于表面活性剂的质量可能存在明显差异，应注意不同质量的表面活性剂对试 验结果带来的显著影响。使用标准化的或高纯度的表面活性剂可避免上述影响。 不建议在溶出介质中使用有机溶剂。
相似性比较方法的界定
参比制剂15分钟溶出量达85%以上
无需采用f1和f2因子比较。仿 制制剂在15分钟内平均溶出率也 达85%以上；或是15分钟时，试 验制剂与参比制剂平均溶出率的 差在±15%范围内。
参比制剂在30分钟后达 85%以上时
采用f1和f2因子比较法。
比较 2.3
溶出曲线及F2因子
n
Rt Tt
f1
t 1 n
Rt
100
t 1
差异因子（f1）
f2 50log
100
n
1
( Rt Tt )2
i1
n
相似因子（f2）
Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻的溶出度值，Tt为试验批 次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。
比较
判定标准
<f1因子和f2因子的判定标准>
f1因子应介于0~15；f2因子应至少大于50。
通告 4.4
国发〔2015〕44号文件
溶出曲线测定时间点的选择
➢ 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每 隔1小时进行测定。
➢ 溶出曲线考察截止时间点的选择：连续两点溶出量均达85%以上，且差值在 5%以内；在酸性溶出介质(pH1.0～3.0)中考察时间不超过2小时，在其他各pH 值溶出介质中考察时间不超过6小时。
溶出条件的优化
在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化 溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适 量的表面活性剂、酶等添加物。表面活性剂浓度推荐在0.01％～1.0%(W/V)范围 内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃 液和人工肠液。
溶出曲线
测定目的
有参比制 剂？
参考参比 制剂
测定固有溶出速率、 渗透性，设计预期
的溶出曲线
确定方法与条件
确定取样点数，时 间与溶出限度
比较溶出 曲线
体内外相 关性
比较 2.1
溶出曲线相似性比较
必要性
参比制剂
溶出点选择
日本、世界卫生
组织、美国与欧盟仿 制药申报要求至少四 条溶出曲线与原研制 剂一致。我国《关于 CTD资料申报资料提交 要求征求意见的通知》
杯中的位置（下沉或漂浮） 影响药物溶出 ➢ 桨底易形成“锥形堆积” ➢ 漂浮制剂不适用 ➢ 对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精 度要求较高，搅拌轴方向的微小 改变会引起溶出结果的明显偏离
桨法
参数 3）
溶出体积选择
01 900ml or 1000ml 溶出杯大小为1000ml,，加
900ml溶出介质，与人体消 化道内体液总体积较为接近。 1000ml为方便计算。
参数 2）
溶出方法的选择
药典
收录的测定方法
中 国 转篮法、桨法、小杯法（100～250ml）
美 国 转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、 桨碟法、往复架法
英国 欧洲
日本
转篮法、桨法、桨碟法、流池法 转篮法、桨法、流池法
各国药典中均有收载这2 种装置，其原理是基于搅拌或旋转强制介 质产生对流，使得药物在介质中溶出。
<f2因子数值与溶出量差值的关系>
若直观估计，各时间点差异在10%或5%以内，则可基 本断定ƒ2因子大于50。
验证 3
溶出验证
不同介质溶液稳定性
A
F 确定溶出条件 E 溶出转速的选择
溶出方法 学验证
D
多介质回收率
B 滤膜吸附验证 C 多介质工作曲线的
测定
验证 3.1
滤膜吸附验证
产生原因
滤膜与药物间有一 个吸附饱和过程，即滤 膜只有吸附到一定量之 后，方能达到饱和、不 再吸附。原料药经微粉 化处理后粒径变小，比 表面能变大，静电吸附 能力增强，故与滤膜的 吸附作用明显。
溶出行为研究
溶出行为学研究
➢ 1.溶出均一性：取某一批号的样品6片，比较各片在同一取样点的 累积溶出度的差异。
➢ 2.溶出曲线比较：比较同规格自制片与参比片在不同介质中的溶出 情况比较。
➢ 3.自制制剂溶出曲线比较：比较同规格不同批号样品的溶出情况差 异。
疑问
关于溶出介质选择的思考？
在某些特殊情况下，溶出介质可以含有 限度低于5%的有机相，请问优先选择什 么样的有机相合适？
参数
• 优点
➢ 应用广泛 ➢ 装置简单、成熟
• 缺点
➢ 制剂在篮中的位置对测定 有影响
➢ 篮下流体力学死区 ➢ 逸出气体对测定有影响 ➢ 粘性物质易堵塞网孔 ➢ 自动化比较困难
转篮法
参数Fra Baidu bibliotek
• 优点
➢ 应用广泛，适用性强 ➢ 易于自动化
• 缺点
➢ 制剂在杯中的位置对测定有影响 ➢ 流体动力学复杂，制剂在
溶出度研究及标准制定
服务社会 营造健康
1
基本概念及溶出参数选择
溶出度
2
溶出曲线及f2因子
3
验证及标准制定
4
新医药政策
服务社会 营造健康
2
概念 1.1
基本概念
溶出度（Dissolution rate）平衡解度
也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物 从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和 程度。检释测放方度法系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶溶出介质 制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。 该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨， 且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价 而不失严谨的实验室检测方法。同时，在评估不同来 源的同一制剂内在品质差异性方面发挥出重要作用。
服务社会 营造健康
5
参数 1）
对于原料药和辅料相关性质的研究
1
pKa值或其他常数测定，以及药物成盐形式
2
原料药在各pH值溶出介质中的溶解度
3
粒径分布及比表面积对溶出度的影响 （应注意的是“粒径并非越小越好”！）
4
多晶型药物（有效晶型及形状）、各晶型溶解性
5
原料药直接做溶出度试验（考察以上各参数）
参数
中明确规定“需进行 多溶出介质中的比对 研究”。
由于我国绝大多数
药物皆为仿制药，故在 进行其内在质量评价时， 一定要明确是与原研制 剂相比较，且溶出曲线 的比对应是以原研制剂 为“蓝本”进行的。所 以，试验前一定要获得 原研制剂，以其作为参 比制剂进行测定。
溶出曲线取样点取
样时间点除 0 时外， 至少有 3 个 。每个处 方样品至少采用 12 个
TEXT
TEXT
不能随意采用高于50转速，因为
这将极大地弱化对不同制剂/处方
溶出行为的区分力。机械参数的
选择一定要具有区分力。如设定
得宽松（如桨板法/100转、加高
浓度表面活性剂、甚至有机溶
剂），则于体内的评价可能就会
失去意义，建立不起体内外相关
性，也无法评价生物等效性了！
准则
在介质中结束 时间点溶出量仍达 不 到 普 通 制 剂 90% 、 缓 控 释 制 剂 85% 时 ， 则可酌情放宽溶出 度试验参数。
通告 4.2
2015年第3号通告
一致性
一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。如
果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明
体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂
的溶出度标准
2
1
数据依据
应根据可接受的生物等效 性试验用样品的溶出数据， 确定溶出度标准。
仿制药的溶出标准 的建立
效期
建立了药品的溶出度标准后，药品在有效 期内均应符合该标准。
胶囊或者含有明胶包衣的片剂，在体内 会产生交联形成交联角质层，使药物不 易溶出，请问对溶出介质采取何种措施 可消除或降低此影响？
通告 4
2015年第3号通告
低溶解性–高渗透性药物
溶出是药物吸收的限速步骤， 有可能建立较好的体内外相关 性。
高溶解性–高渗透性药物
在适当的溶出度试验条件下，15 分钟的溶出度大于85%时，可认 为药物制剂的生物利用度不受溶 出行为的限制，即制剂的行为与 溶液相似。在这种情况下，胃排 空速度是药物吸收的限速步骤。
剂量单位计算时药物 溶出达到 85%以上的 时间点只能选取一个
从第 2 个时间点至最 后 1 个时间点溶出结
果的变异系数应小于 10%第一点应小于20 %。
比较 2.2
参比制剂在15~30分钟内溶 出量达85%以上时
采用f2因子比较时，比较5 或10、15、30分钟三个时间点； 对应于参比制剂平均溶出率分 别为60％和85％两个时间点， 两者平均溶出量差均在±15%范 围内。
02 500ml
可能考虑小规格制剂或方便 计算，加入介质体积往往决定 制剂溶出样品的供试浓度。
参数 4）
溶出转速选择
蠕动强度
区分力
TEXT
对于片剂，建议采用桨板法/50 转；对于胶囊剂、建议采用转 篮法/100转（如采用桨板法、 建议采用沉降蓝），系因人们 通常认为这两者的机械强度相 当，并与中老年人体内蠕动强 度基本一致。除非特指或特殊 制剂，不建议采用更慢转速。
验证方法
选用不同材料的滤 膜；舍去不同体积的初 滤液后测定，观察响应 值的变化；不过滤，直 接采用高速离心，取上 清液测定，常以此结果 为100%溶出。
处理方式
对滤膜进行预处理： 可将滤膜在沸水中煮沸 1h，或加大初滤液体 积等。
直接采用离心方式。
验证 3.2
溶出检测方法验证
34
2
5
1
6
验证 3.3
预示作用
其他情况
➢ 当出现主成分在某pH值介质中极不稳定、溶解后 即迅速分解，无法测定的情况，则该介质溶解度 可不测定，其溶出曲线亦可免做。
参数
漏槽条件
参数
溶出介质选择
pH值选择依据
➢ 根据体内吸收部位的pH值环境 ➢ 药物溶解度对pH值的敏感性 ➢ 药物的稳定性来选择介质的
pH值
选择目的
在该介质中最终溶出量应达85% 以上，且最能反映工艺变化、偏差 的那个介质（用于处方变更、生产 场地的变更、工艺中关键参数的 控）。
2
3
BCS
1
4
高溶解性–低渗透性药物
药物吸收的限速步骤，可能不 具有好的体内外相关性，吸收 程度取决于溶出速率与肠转运 速率之比 .
低溶解性–低渗透性药物
制备口服制剂比较困难
该分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也 可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
通告 4.1
溶出方法与介质
平衡溶解度
概念
➢ 原料 pH 1～8，37℃恒温过夜，使溶液达到过饱 和状态；
➢ HPLC含量方法检测，对照品采用合适溶剂使之溶 解完全，性质稳定。
➢ pH值溶解度几近一致，由此可预测多条溶出曲线 应重合；
➢ 如曲线上有陡峭变化、甚至是有数量级差异，则 可预测揭示多条溶出曲线必会有所差异，最低的 那条曲线一定是溶解度最低的pH值介质。