胆色素代谢与黄疸

第3节胆色素代谢与黄疸胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素(bilirubin)、胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。

这些化合物主要随胆汁排出体外。

胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。

胆红素的毒性作用可引起大脑不可逆的损伤。

但近年发现胆红素具有较强的抗氧化剂功能，可抑制体内的一些过氧化损伤发生。

一、胆红素的生成与转运胆红素是铁卟啉化合物转变而来，体内铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶和过氧化氢酶等。

正常人每天可生成250~350mg胆红素，其中70％以上来自衰老红细胞破坏释放的血红蛋白，其他主要来自含铁卟啉酶类。

肌红蛋白由于更新率低，所占比例很小。

正常红细胞的寿命为120天。

衰老的红细胞在肝、睥、骨髓的单核-吞噬细胞系统破坏释放出血红蛋白。

正常人每小时有l~2×108个红细胞破坏，约释放6g 血红蛋白。

血红蛋白随后分解为珠蛋白和血红素。

珠蛋白可降解为氨基酸，供体内再利用。

单核-吞噬细胞系统细胞(主要是脾和肝的星形细胞)微粒体含有非常活泼的血红素加氧酶(heme oxygenase )，在氧分子和NADPH的存在下，血红素加氧酶将血红素铁卟啉环上的甲炔基(-CH=)氧化断裂，释放CO，并将两端的吡咯环羟化，形成胆绿素。

释放的铁可以被机体再利用，一局部CO从呼吸道排出。

胆绿素在胞液胆绿素复原酶的催化下，从NADPH获得2个氢原子，生成胆红素。

〔见图12-5〕胆红素由3个次甲基桥连接的4个吡咯环组成，分子量为585。

虽然胆红素分子中含有2个羟基或酮基、4个亚氨基和2个丙酸基，这些基团均为亲水基团，理应溶于水，但由于这些基团在分子内部形成6个氢键，使胆红素分子形成脊瓦状的刚性折叠，极性基团隐藏于分子内部，胆红素便成为非极性的脂溶性物质。

脂溶性胆红素分子量小，且可以自由通过细胞膜，对组织细胞造成毒性作用。

单核-吞噬细胞系统产生的胆红素释放入血后，胆红素与清蛋白结合在血液中运输〔这种结合是可逆的〕。

胆红素与清蛋白结合后，限制其自由通过生物膜，同时也增加了转运的能力。

二、胆红素在肝中的转变以胆红素-清蛋白复合体进行运输的胆红素〔游离胆红素〕进入肝脏，与血窦外表肝细胞膜上的特异性受体结合后，清蛋白与胆红素别离，胆红素被阴离子载体转运入细胞内。

胆红素进入肝细胞后，与胞浆中两种载体蛋白——Y蛋白〔protein Y〕和Z 蛋白〔protein Z〕相结合形成复合物，并以此形式进入内质网。

Y蛋白比Z蛋白对胆红素的亲和力强，且含量丰富，约占人肝细胞胞液蛋白总量的2%，是肝细胞内主要的胆红素载体蛋白。

Y蛋白具有谷胱甘肽巯基转移酶的活性，除对胆红素有高亲和力以外，对固醇类物质、四溴酚酞磺酸钠〔BSP〕、某些染料以及一些有机阴离子均有很强的亲和力，他们可竞争性影响胆红素的转运。

胆红素—Y蛋白复合物被转运到滑面内质网，在UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素接受葡萄糖醛酸基，生成葡糖醛酸胆红素。

由于胆红素分子中含有2个羧基，每分子胆红素可结合2分子葡萄糖醛酸。

双葡萄糖醛酸胆红素是主要的结合产物，仅有少量单葡萄糖醛酸胆红素生成〔此外，尚有少量胆红素与硫酸结合，生成硫酸酯〕。

这些与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素。

结合胆红素自肝细胞释放到毛细胆管，进而随胆汁排入肠道。

三、胆素原的肠肝循环结合胆红素在肝脏经胆道排入肠腔后，在小肠下段受肠菌酶的催化，大局部水解脱下葡萄糖醛酸基，并被逐步复原生成中胆素原、粪胆素原和d-尿胆素原。

这些物质统称为胆素原。

在肠道下段，这些无色胆素原接触空气分别被氧化为相应的L 尿胆素、粪胆素和d-尿胆素，后三者合称胆素。

胆素呈黄褐色，是粪便的主要色素。

胆道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道形成胆素原和胆素，所以便NNNNCHCH 2CH 3CHCH 3CH 2CH 2CH 2CH 2COOHH 3CH 3CFe 2+血红素加氧酶系N NNCHC HCHCH 2MMMCH 2PPN CH CH 2MC HOHHON HH CHCH 2MNCH CH 2MOHHO血红素胆绿素胆红素（醇式）胆红素（酮式）图12-5 胆红素的生成M:-CH 3, P:-CH 2CH 2CH 3N H N H N H C HH 2CCHCH 2MMMPPN HCH CH 2MC HOO呈现灰白色。

新生儿的肠道细菌稀少，粪便中未被细菌作用的胆红素使粪便呈现桔黄色。

肠道中约10%~20%的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝。

其中大局部再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环，少量经血液循环入肾并随尿排出。

正常人每日随尿排出约0.5~4mg的胆素原，胆素原接触空气后被氧化成尿胆素，后者是尿的主要色素。

胆红素系胆石的形成机制肝分泌的胆红素是结合型的葡萄糖醛酸胆红素。

胆汁中由组织产生的葡萄糖苷酸酶活性低(该酶最适pH5左右，胆汁pH为6.1～8.6)，而且受该酶的抑制物葡萄糖二酸-1,4-内酯的抑制，所以正常胆汁中的葡萄糖醛酸胆红素不易被水解而处于良好的溶解状态。

胆红素钙结石病人的胆汁中可出现下述异常：1．由于蛔虫钻进胆道，带入大肠杆菌，造成胆道感染胆汁中出现细菌性β-葡萄糖苷酸酶(最适pH 6.8～7.2，与胆汁pH一致)的活性高，超过了胆汁中该酶的抑制物β-葡萄糖二酸-l,4-内酯的抑制能力，因而可使葡葡糖醛酸胆红素大量被水解，生成游离胆红素而易于沉淀。

2．胆红素系结石病人胆汁中葡萄糖二酸-l,4-内酯的含量降低在正常对照胆汁中该物质的含量为200μg/ml，而胆红素钙结石病人胆汁中那么仅含40μg/ml，这也是其胆红素易于沉淀的原因，因为β-葡萄糖苷酸酶抑制物的降低更有利于细菌性β-葡萄糖苷酸酶发挥作用。

在胆红素结石形成过程中蛔虫残体、蛔虫卵及其他异物均可构成结石的核心，细菌性β葡萄糖苷酸酶催化葡萄糖醛酸胆红素的水解，游离胆红素与Ca2+形成胆红素钙，胆红素钙又在前述无机离子的作用下，再加上结石基质(主要是硫酸化糖蛋白)的网架作用，而集结成胆红素钙结石。

四、血清胆红素与黄疸血清胆红素的存在形式1．未结合胆红素：又称游离胆红素，或间接胆红素。

是未经肝细胞转化的、与清蛋白结合的胆红素。

游离胆红素呈脂溶性，对脂类有高度的亲和性，极易通过细胞膜对细胞造成危害，尤其是含脂类较高的神经细胞。

该类胆红素占血浆总胆红素的80%。

2．结合胆红素：又称直接胆红素。

是在肝细胞滑面内质网转变成的葡萄糖醛酸胆红素。

结合胆红素呈水溶性，不易透过细胞膜，而且有利于排泄。

结合胆红素在正常血浆中浓度极低。

3．δ-胆红素：是近年来在血浆中鉴定出来的第三种胆红素。

其反响性与结合胆红素相似，但它是游离胆红素。

通常血浆中该胆红素含量很低，但游离胆红素水平增高后δ—胆红素也增加，结果导致结合胆红素的表观值增高。

μm ol/L，其中游离胆红素占80%。

当血浆胆红素大于17.2 μm ol/L，但小于34μm ol/L时，称为隐性黄疸〔jaundice occult〕；当血胆红素＞34μm ol/L即为显性黄疸。

根据胆红素的来源，可将黄疸分三类：（一）溶血性黄疸〔hemolytic jaundice〕也称肝前性黄疸，是由于红细胞在单核—吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高。

此时，血中结合胆红素的浓度改变不大，尿胆红素阳性。

由于肝对胆红素的摄取、转化和排泄增多，从肠道吸收的胆素原增多，造成尿胆素原增多。

某些疾病(如恶性疟疾、过敏等)、药物和输血不当均可引起溶血性黄疸。

〔二〕肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)也称肝原性黄疸，由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低造成血清胆红素浓度升高。

肝细胞性黄疸时，不仅由于肝细胞摄取胆红素障碍会造成血清游离胆红素升高，还由于肝细胞的肿胀，毛细血管阻塞或毛细胆管与肝血窦直接相通，使局部结合胆红素反流到血循环，造成血清结合胆红素浓度增高。

通过肠肝循环到达肝的胆素原也可经损伤的肝组织进入体循环，并从尿中排出。

所以，临床检验可以发现血清未结合胆红素和结合胆红素都增高，尿胆红素阳性，尿胆素原增高。

肝细胞性黄疸常见于肝实质性疾病，如各种肝炎、肝肿瘤等。

(三)阻塞性黄疸(obstructive jaundice)也称肝后性黄疸，由于各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大，通透性增加，致使结合胆红素逆流入血，造成血清结合胆红素浓度升高。

血清未结合胆红素无明显改变。

由于结合胆红素可以从肾排出体外，所以尿胆红素检查阳性；胆管阻塞使肠道生成胆素原减少，尿胆素原降低。

阻塞性黄疸常见于胆管炎症、肿瘤、结石或先天性胆管闭锁等疾病。

三种黄疸的鉴别结果见表12 -1表12-1 溶血性黄疸、肝细胞性黄疸及阻塞性黄疸的鉴别。